Efavirenz (Sustiva)

L’efavirenz (Sustiva) est un médicament anti-VIH qui réduit la quantité de virus dans l’organisme. Les médicaments anti-VIH tels que l’efavirenz ralentissent les dommages causés au système immunitaire et préviennent l’apparition de maladies définissant le SIDA.

L’efavirenz appartient à une classe de médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). L’enzyme transcriptase inverse convertit l’ARN viral monocaténaire en ADN. Les médicaments de la classe des INNTI empêchent le VIH de se répliquer dans les cellules en se fixant près du site actif de la transcriptase inverse et en inhibant l’activité de la polymérase.

L’éfavirenz, anciennement connu sous le nom de code DMP 266, a été développé par Du Pont Pharma. Il a été approuvé pour le traitement du VIH aux États-Unis en 1998, et la licence européenne a été accordée en mai 1999.

L’éfavirenz est commercialisé par Bristol-Myers Squibb sous le nom commercial Sustiva aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Irlande, en France, en Allemagne, en Italie et en Espagne. Le nom commercial Stocrin est utilisé par Merck Sharp & Dohme, qui commercialise le médicament dans d’autres pays européens, en Australie, au Brésil, en Amérique latine, en Afrique du Sud et dans d’autres régions. De nombreuses versions génériques de l’éfavirenz, seules ou coformulées avec d’autres médicaments, sont disponibles.

L’éfavirenz est également disponible dans un comprimé à triple association médicamenteuse appelé Atripla. Ce comprimé est le premier comprimé à prise unique quotidienne contenant un régime complet de traitement du VIH. Il contient 600 mg d’éfavirenz, 200 mg d’emtricitabine (FTC) et 300 mg de ténofovir. Il a été approuvé aux États-Unis en juillet 2006 et dans l’Union européenne et au Canada fin 2007.

Efficacité

L’éfavirenz (Sustiva) est un puissant médicament anti-VIH qui doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Il a été prouvé qu’il permet de réduire la charge virale du VIH-1 en dessous de 400 copies/ml en six mois chez 60 à 80% des personnes n’ayant pris aucun traitement anti-VIH auparavant. L’éfavirenz n’est pas actif contre le VIH-2.

L’éfavirenz est recommandé comme composant du traitement antirétroviral de première ligne depuis 2002 sur la base d’études montrant des résultats supérieurs pour les personnes traitées par des associations à base d’éfavirenz par rapport à un traitement à base d’inhibiteur de protéase ou à un traitement à base de névirapine. (Staszewski) (Tashima) (Arribas) (Schafer) (Robbins) (INITIO) (van Leth) (Riddler)

Des études récentes ont montré que l’inhibiteur d’intégrase dolutegravir est plus efficace que l’éfavirenz, et que l’INNTI rilpivirine est mieux toléré (bien que moins efficace que l’éfavirenz chez les personnes ayant une charge virale élevée, supérieure à 100 000 copies/ml).

La prise

L’éfavirenz (Sustiva) est dosé à 600 mg, pris sous forme de trois gélules de 200 mg ou d’un comprimé de 600 mg une fois par jour. Le médicament doit être pris à jeun, avant d’aller se coucher, afin de réduire le risque d’effets secondaires. La prise du médicament avec de la nourriture peut augmenter les niveaux de médicament chez certaines personnes jusqu’à 50 %. Les repas riches en graisses peuvent augmenter l’absorption de l’éfavirenz, ce qui peut à son tour augmenter le risque d’effets secondaires, en particulier pendant les premières semaines de traitement.

Voir Atripla pour des informations sur la prise de l’éfavirenz dans le cadre d’une pilule combinée avec le ténofovir et l’emtricitabine.

Il est important de prendre le médicament tel qu’il est prescrit afin de maintenir le bon niveau de médicament dans le sang. Si les niveaux sanguins du médicament tombent trop bas, cela favorisera le développement d’une résistance à l’éfavirenz et pourra affecter les options de traitement futures.

L’éfavirenz est également disponible sous forme de solution pour une utilisation chez les enfants et les personnes qui ne peuvent pas prendre les comprimés ou les capsules.

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus fréquents de l’éfavirenz se produisent dans le cerveau. Des essais ont montré que 14 à 50 % des personnes qui prennent de l’éfavirenz développent des effets secondaires au cours des premiers mois de traitement, notamment de la somnolence ou de l’insomnie, des vertiges, des rêves et des cauchemars intenses, de la confusion, des pensées anormales, des troubles de la concentration, des pertes de mémoire, de l’agitation, une sensation de  » malaise  » ou de  » défonce « , des hallucinations, des délires, de l’euphorie et de la dépression. (Gallego) Certains de ces effets secondaires sont attribués à l’impact néfaste de l’éfavirenz sur le sommeil.

L’existence des effets secondaires psychiatriques de l’éfavirenz, notamment la dépression, les idées suicidaires, l’agressivité, la paranoïa et la manie est controversée. Certaines études n’ont trouvé aucun lien entre ces effets et l’utilisation de l’éfavirenz. (Journot) S’ils sont réels, cependant, il est certain qu’ils sont rares, bien qu’ils puissent être plus fréquents chez les personnes ayant des antécédents de troubles psychiatriques. (Boly) Seulement 1 % des personnes ayant participé aux essais ont abandonné l’éfavirenz en raison d’effets secondaires psychiatriques.

Les effets secondaires sont les plus susceptibles de se produire au cours des deux à quatre premières semaines de traitement, après quoi ils ont tendance à diminuer de façon marquée. (Clifford) Cependant, il existe des preuves que des symptômes tels qu’une légère anxiété et des mauvais rêves peuvent persister chez jusqu’à la moitié des personnes pendant plus de six mois, ou même pendant la poursuite du traitement. (Hawkins) (Moyle) (Fumaz) Malgré leur fréquence, la plupart des personnes ne ressentent que des symptômes légers à modérés et les essais indiquent que seulement 3 % des personnes arrêtent de prendre l’éfavirenz en raison d’effets secondaires.

Le fabricant recommande actuellement que l’éfavirenz soit pris avant d’aller au lit, car les sensations de vertige et d’anxiété sont susceptibles d’être plus intenses dans les heures précédant le pic de concentration du médicament, généralement environ quatre heures après la prise. Cependant, jusqu’à la moitié des personnes préfèrent prendre l’éfavirenz le matin, afin d’éviter les mauvais rêves, le sommeil perturbé et la somnolence matinale attribués au médicament. (Skeie)

En raison d’une variation génétique, certaines personnes métabolisent l’éfavirenz plus lentement que d’autres. Cette variation est fréquente chez les personnes ayant un héritage africain noir et elle peut augmenter le risque d’effets secondaires. (Burger) (Haas) (Rodriguez-Novoa)Les tests génétiques pour cette variation ne sont pas disponibles actuellement. La surveillance thérapeutique des médicaments peut être utilisée pour identifier les personnes qui sont exposées à des concentrations élevées d’éfavirenz.

L’éruption cutanée est également fréquente chez les personnes prenant de l’éfavirenz, affectant environ un quart des personnes dans les essais. Elle peut généralement être contrôlée à l’aide d’antihistaminiques et tend à disparaître dans le mois qui suit le début du traitement à base d’éfavirenz.

Une gynécomastie (augmentation du volume des seins) a été observée chez un petit nombre de personnes prenant de l’éfavirenz. (Mira) (Qazi) Une réaction d’hypersensibilité à l’éfavirenz a également été rapportée chez deux personnes. Les symptômes comprenaient une éruption cutanée, de la fièvre, des douleurs abdominales, de la diarrhée, une toux sèche et une jaunisse. (Bossi)

Résistance

Comme pour tous les autres médicaments anti-VIH, des souches de VIH résistantes à l’éfavirenz (Sustiva) peuvent être transmises ou émerger après une période de traitement. L’émergence de souches résistantes au médicament coïncide avec une baisse de l’efficacité du médicament. Même de petites quantités de virus transmis résistant à l’éfavirenz peuvent également réduire l’efficacité du médicament. Si les taux sanguins du médicament tombent trop bas, cela favorise le développement de la résistance à l’éfavirenz et peut affecter les options thérapeutiques futures.

Interactions médicamenteuses

Bien que rarement utilisé en association avec d’autres antirétroviraux de nos jours, l’éfavirenz modifie les taux de la plupart des inhibiteurs de protéase et nécessite généralement une adaptation de la posologie. L’éfavirenz n’est pas administré avec les autres INNTI, l’étravirine et la névirapine, en raison du risque élevé d’effets secondaires. (van Leth)

Les médicaments suivants doivent être évités lors de la prise d’éfavirenz car la possibilité d’une diminution du métabolisme lors de la prise d’éfavirenz pourrait éventuellement conduire à des effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital tels que des arythmies cardiaques, une sédation prolongée ou une détresse respiratoire :

• Astemizole (Hispaniola)
• Bépidril (Visor). Vascor abandonné par le fabricant
• Cisapride (Repulsed). Discontinué aux USA
• Dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine, &dérivés de l’ergot (Cafatine, Ergomar, Migranal)
• Midazolam (Hyponovel, Versed)
• Pimozide (Orap)
• Terfénadine (Triludine, Teldane, Seldane). Médicament arrêté aux USA
• Le triazolam (Halcion) doit être évité en raison de la diminution de ses taux sériques ; l’utilisation du lorazépam, de l’oxazépam ou du témazépam peut être envisagée.

Les autres médicaments à éviter lors d’un traitement par l’éfavirenz (Sustiva) comprennent :

• Amodiaquine (Cameoing, Flavouring), en raison du risque d’élévation des enzymes hépatiques
• Clarithromycine (Claiosip, Klaricid, Klaricid XL, Bioxin) niveaux réduits et des incidences élevées d’éruptions cutanées ont été rapportées. L’utilisation de l’azithromycine peut être envisagée
• Le gingko biloba peut diminuer les taux d’éfavirenz (Wiegman)
• L’hypéricine (millepertuis) peut réduire les taux d’éfavirenz
• Le chardon marie présente une possibilité d’interaction.

Les médicaments suivants doivent être administrés à des doses non standard chez les personnes prenant de l’éfavirenz :

• Anticoagulants . Les taux de warfarine (Coumadin) peuvent être augmentés ou diminués. Surveiller l’INR et ajuster la warfarine si nécessaire.
• Anticonvulsivants . La phénytoïne (Epanutin, Dilantin), le phénobarbital (Luminol) et la carbamazépine (Tegretol) peuvent devoir être administrés à des doses plus faibles pour éviter une réduction du taux d’éfavirenz. Il faut surveiller les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants ou éventuellement utiliser la surveillance thérapeutique des médicaments pour l’éfavirenz. (Robertson) Les anticonvulsivants alternatifs à envisager sont l’acide valproïque, la lamotrigine, le levetiracetam ou le topiramate.
• Antidépresseurs . Les taux de sertraline (Zoloft) peuvent être diminués lorsqu’ils sont administrés avec l’éfavirenz.
• Antifongiques. L’itraconazole (Sporanox) et le kétoconazole (Nizoral) peuvent avoir une concentration plasmatique diminuée. Le voriconazole (Vfend) n’est généralement pas coprescrit avec l’éfavirenz en raison du risque de taux bas de voriconazole/élevé d’éfavirenz. Si les médicaments devaient être utilisés de façon concomitante, la posologie du voriconazole devrait être augmentée de 200 à 400 mg et administrée toutes les 12 heures ; la posologie uniquotidienne de l’éfavirenz devrait être diminuée de 600 à 300 mg.
• Anti-infectieux. Les taux de rifabutine (Mycobutin) sont diminués de 35 %, il faut donc envisager de doser la rifabutine une fois par jour à 450-600mg, ou 3 fois par semaine à 600mg, si l’éfavirenz n’est pas administré avec un inhibiteur de protéase.(Weiner) (Groupe de travail sur les lignes directrices pour la prévention et le traitement des infections opportunistes chez les adultes) La rifampicine (Rifadin, Rimactane) ne doit pas être utilisée chez les personnes suivant un traitement antirétroviral à base d’inhibiteur de protéase. Comme la rifampicine diminue les taux d’éfavirenz de 25 % en moyenne, il convient de surveiller la réponse des personnes recevant la dose normale d’éfavirenz de 600 mg une fois par jour. Chez les personnes pesant plus de 60 kg, il faut envisager d’augmenter la dose quotidienne à 800 mg. Les résultats de l’étude britannique CHIC ont indiqué que l’ethnie noire était associée à des concentrations d’éfavirenz plus élevées et que l’augmentation du poids contribuait à des concentrations d’éfavirenz plus faibles. (Stöhr) Une étude antérieure menée chez des patients thaïlandais, qui pesaient principalement moins de 55 kg, a révélé que la dose de 600 mg d’éfavirenz était efficace. (Manosuthi)
• Antimalariques. Les taux sériques d’artéméther et de méfloquine peuvent être diminués, une surveillance est donc nécessaire (c’est-à-dire taux sérique de méfloquine, nombre de parasites sur le frottis sanguin, signes cliniques d’amélioration).
• Les agents de chimiothérapie paclitaxel tamoxifène, vinblastine et vincristine peuvent avoir des concentrations sériques diminuées ; les taux de médicaments doivent être surveillés.
• Contraceptifs. L’éthinylestradiol peut avoir une interaction avec l’éfavirenz. L’utilisation d’une contraception de barrière est recommandée en plus des contraceptifs oraux pour prévenir une grossesse.
• Immunosuppresseurs . La ciclosporine (Neoral, Sandimmune), le sirolimus, le tacrolimus, médicaments principalement utilisés après une chirurgie de transplantation, doivent être dosés en fonction des taux sériques, car chacun d’eux peut être diminué lorsqu’il est pris avec l’éfavirenz. (Tseng)
• Opiéroïdes. Le chlorhydrate de méthadone (Methadose) peut devoir être administré à une dose plus élevée chez les personnes prenant de l’éfavirenz. (Clarke) La dose doit être augmentée par paliers de 10 mg si des symptômes de sevrage apparaissent.
• Statines. L’atorvastatine (Lipitor), la pravastatine (Pravachol) et la simvastatine (Zocor) peuvent devoir être administrées à une dose plus élevée pour atteindre les objectifs lipidiques visés, mais nécessitent une surveillance pour éviter une éventuelle toxicité. (Gerber)

L’éfavirenz peut entraîner un résultat faussement positif si le test CEDIA DAU Multi-Level THC est utilisé. Les autres types de tests ne confondent pas l’éfavirenz et le cannabis.

Enfants

L’éfavirenz (Sustiva) est approuvé dans l’Union européenne et aux États-Unis pour une utilisation chez les enfants infectés par le VIH âgés de trois ans et plus. Pour les enfants qui pèsent moins de 40 kg, la dose est ajustée en fonction du poids. Une formulation sous forme de sirop est disponible pour les enfants qui trouvent les gélules difficiles à prendre. L’éfavirenz n’a pas été évalué chez les enfants âgés de moins de trois ans ou pesant moins de 10 kg.

Grossesse

L’éfavirenz peut être utilisé pendant la grossesse bien que les experts de différents pays et régions soient arrivés à des conclusions différentes sur le moment où il est préférable de l’utiliser. L’éfavirenz est recommandé comme médicament de première intention privilégié dans les directives de l’Organisation mondiale de la santé. Les directives nationales du Royaume-Uni recommandent des médicaments plus récents mais ne déconseillent pas l’utilisation de l’éfavirenz pendant la grossesse. Les directives européennes recommandent de poursuivre l’utilisation de l’éfavirenz pendant la grossesse ; pour les femmes commençant un traitement pendant la grossesse, l’éfavirenz peut être utilisé si d’autres options ne sont pas disponibles. Les directives américaines, dont la dernière mise à jour date de 2016, recommandent de ne pas utiliser l’éfavirenz au cours des trois premiers mois de la grossesse.

Les directives de traitement précédentes mettaient en garde contre l’utilisation de l’éfavirenz pendant la grossesse sur la base des résultats d’études animales et d’un petit nombre de rapports de cas d’anomalies du tube neural chez des nourrissons exposés à l’éfavirenz pendant les trois premiers mois de la gestation. (Fundaro)

Il est maintenant clair que les anomalies congénitales ne se produisent pas à un taux plus élevé chez les nourrissons exposés à l’éfavirenz.

Une revue systématique et une méta-analyse de 23 études, publiées en 2014, ont révélé que le traitement à l’éfavirenz pendant les trois premiers mois de la grossesse n’augmentait pas le risque d’anomalies congénitales. Parmi les enfants nés de femmes ayant reçu de l’éfavirenz au cours du premier trimestre, l’incidence globale des anomalies congénitales était de 1,6 %, et la prévalence des anomalies du tube neural était de 0,05 %. Ces deux chiffres sont très proches des fourchettes rapportées dans la population générale de nombreux pays développés et en développement. (Ford)