Menu

ABOVE: © ISTOCK.COM, bodym

Hieman yli 10 vuotta sitten, kun neurobiologi Richard Smeyne työskenteli St. Jude Children’s Research Hospital -sairaalassa Memphisissä, hän näki videon, jossa ankka käyttäytyi oudosti. Valkosäärinen, oranssinokkainen lintu seisoi hieman erillään laumastaan maatilalla Laosissa. Se käveli ympyrää ja käänsi siiven ylös, sitten se menetti tasapainonsa ja kaatui. Se nousi ylös, yritti räpyttää molempia siipiä ja kaatui uudelleen.

Smeyne näki videon osallistuessaan seminaariin, jonka pitivät silloinen post doc David Boltz ja Boltzin neuvonantaja, ”influenssanmetsästäjä” Robert Webster, joka johti influenssan tutkimusohjelmaa sairaalassa. Boltz ja Webster selittivät, että ankka oli saanut tartunnan H5N1-lintuinfluenssaviruksesta, joka oli sairastuttanut tuhansia lintuja ja tappanut satoja ihmisiä vuosina 2006 ja 2007. Smeyne, joka oli tutkinut Parkinsonin taudin neurobiologiaa hiirillä, tunnisti eläimen motoriset ongelmat. Tuolla ankalla on Parkinsonin tauti, hän ajatteli.

Hän kertoi tästä Websterille seminaarin jälkeen, ja Webster nauroi, Smeyne muistelee. ”Hän sanoi: ’No, se on sairas lintu’.” Smeyne oli kuitenkin utelias ankan epänormaalin käyttäytymisen taustalla olevista hermomekanismeista. Hän pohti, olisiko laboratoriossa H5N1-tartunnan saaneilla terveillä ankoilla havaittavissa Parkinsonin taudin kaltaista hermoston rappeutumista. St. Juden bioturvallisuustaso 3 -laboratoriossa hän ja hänen kollegansa tartuttivat ankkoja viruksella, sitten linnut uhrattiin ja niiden aivot poistettiin, ja niitä säilytettiin formaldehydissä kolme viikkoa aktiivisen viruksen tappamiseksi.

Kun Smeyne alkoi leikellä kerran tartunnan saaneiden ankkojen aivoja, hän keskittyi alueeseen, jota kutsutaan nimellä substantia nigra, joka on usein vaurioitunut Parkinson-potilailla. ”Kun avasin sen, kun leikkasin aivot, substantia nigra oli tuhoutunut. Kaikki neuronit olivat täysin poissa”, Smeyne sanoo. Hän palasi Websterin luo, hän muistelee, ja sanoi: ”En ollut väärässä. Ankanne sairastaa Parkinsonin tautia.”

Se aiheutti tulehdusta ja kuolemaa niissä aivojen osissa, joiden näemme rappeutuvan Parkinsonin taudissa.

-Richard Smeyne,
Thomas Jeffersonin yliopisto

Koska lintu oli sairastanut flunssan, Smeyne mietti, oliko virusinfektion ja havaitsemansa laajamittaisen hermoston rappeutumishäiriön välillä yhteys. Hän kysyi Websteriltä H5N1-tartunnan saaneiden ihmisten kokemista oireista. Websterin vastaus – aivojen tulehdus, joka johtaa vapinaan ja muihin motorisiin toimintahäiriöihin – ei kuulostanut ”täysimittaiselta Parkinsonin taudilta”, Smeyne sanoo, ”mutta se oli parkinsonismia”, joka on taudin oireiden alaryhmä.

Silmäilemällä kirjallisuuteen Smeyne löysi lisää vihjeitä influenssan kyvystä vahingoittaa aivoja. Yksi varhaisimmista yhteyksistä influenssan ja hermoston toimintahäiriöiden välillä oli vuoden 1918 espanjantaudin, jonka aiheutti H1N1-niminen alatyyppi, ja Parkinsonin tautiepidemian välinen korrelaatio muutamaa vuosikymmentä myöhemmin. Smeyne kertoo, että 1940-luvulla ja 1950-luvun alussa hermoston rappeutumissairauden diagnoosit kasvoivat äkillisesti 1-2 prosentista Yhdysvaltain väestöstä 2,5-3 prosenttiin, minkä jälkeen ne laskivat takaisin 1-2 prosenttiin. ”Periaatteessa 50 prosenttia enemmän ihmisiä sairastui Parkinsonin tautiin noina vuosina.”

Todisteet siitä, että influenssainfektio olisi aiheuttanut hermoston rappeutumissairauden, olivat lievästi sanottuna hatarat, mutta korrelaatio riitti Smeynelle lisätutkimuksiin. Kollegoidensa kanssa hän ampui kuuden tai kahdeksan viikon ikäisten hiirten nenään ei-tappavia annoksia H5N1- tai H1N1-virusta ja seurasi sitten, miten virukset levisivät eläinten hermostossa. Tulokset olivat hänen mukaansa hätkähdyttäviä: veri-aivoeste – puoliläpäisevä solukerros, joka erottaa keskushermoston kehon verenkierrosta – ei estänyt joidenkin virusten pääsyä aivoihin. Esimerkiksi H5N1-virus pystyi helposti tunkeutumaan aivojen hermosoluihin ja tappamaan ne, ja se näytti kohdistuvan erityisesti substantia nigrassa sijaitseviin dopamiinia tuottaviin neuroneihin.1 Vaikka H1N1-influenssakanta ei pystynyt ylittämään veri-aivoestettä, se sai silti aikaan sen, että mikroglioiksi kutsuttuja keskushermoston immuunisoluja virtasi substantia nigraan ja hippokampukseen aiheuttaen tulehduksen ja solukuoleman kyseisellä alueella.2

”Kyseessä oli siis kaksi erilaista influenssaa, kaksi erilaista mekanismia, mutta tavallaan sama vaikutus”, sanoo Smeyne, joka siirtyi Thomas Jeffersonin yliopistoon Philadelphiaan vuonna 2016. ”Ne aiheuttivat tulehdusta ja kuolemaa niissä aivojen osissa, joiden näemme rappeutuvan Parkinsonin taudissa.”

Smeynen kokeet eivät ole ainoita, jotka viittaavat siihen, että virusinfektiot voivat vaikuttaa hermoston rappeutumishäiriöihin, eikä yhteys rajoitu influenssaan. Useat eri virukset, kuten tuhkarokko ja herpes, voivat aiheuttaa esimerkiksi jyrsijöillä multippeliskleroosin (MS-taudin) oireita.3 Ja herpesviruksen pitoisuudet ovat korkeammat Alzheimerin tautiin kuolleiden ihmisten aivoissa kuin niiden, joilla ei ole tautia,4 kun taas joillekin hiv-potilaille kehittyy dementia, joka näyttää liittyvän infektioon.

”Virukset jätetään usein huomiotta suhteessa hermoston rappeutumissairauksiin”

”Virukset jätetään usein huomiotta hermoston rappeutumissairauksien yhteydessä”, kertoo Yalen yliopiston neurobiologi Anthony van den Pol The Scientistille. ”Tämä johtuu osittain siitä, että ei ole selvää merkkiä siitä, että virus aiheuttaa neurodegeneratiivisen sairauden. Mutta se saattaisi.”

Aivoihin tunkeutuminen

Jopa vuonna 1385 eurooppalaiset lääkärit kirjasivat yhteyksiä influenssatartunnan ja psykoosin välillä. Tämä yhteys influenssan ja aivojen välillä tuli paljon selvemmin esiin vuoden 1918 espanjantai-influenssaepidemian aikana ja sen jälkeen. Suorempaa näyttöä viruksen ja aivojen välisestä yhteydestä saatiin 1970-luvulla, kun Eugenia Gamboan, tuolloin Columbian yliopistossa työskentelevän neurologin, ja hänen kollegoidensa johtamat tutkijat löysivät virusantigeenejä sellaisten ihmisten aivoista, jotka olivat kuolleet ja jotka olivat sairastuneet enkefaliitti lethargica -nimiseen sairauteen.5 Enkefaliitti lethargica -nimiseen sairauteen, jonka oireina oli kuumetta, päänsärkyä ja kaksoiskuvia, liittyi vuoden 1918 espanjantautia – ja jotkut arvelivat, että se oli tämän vuoden espanjantaudin aiheuttama – ja tutkijat arvuuttelivat, että sairaus saattoi olla Parkinsonin oireiden edeltäjää. Sitten vuonna 1997 tutkijaryhmä raportoi, että japanilaiselle enkefaliittivirukselle altistuneille rotille kehittyi sairaus, jonka oireet muistuttivat ihmisten Parkinsonin tautia.6

Virusinfektion ja aivosairauden välisestä yhteydestä on kuitenkin kiistelty kiivaasti. Ja kun Washingtonissa sijaitsevan Armed Forces Institute of Pathologyn tutkijat etsivät 2000-luvun alussa PCR:n avulla H1N1-genomin fragmentteja enkefaliitti lethargica -oireisen aivotulehduksen uhrien säilötyistä aivokudoksista, he eivät löytäneet merkkejä viruksesta.7

Sellainen oli tutkimustilanne, kun Smeyne paljasti vakavat Parkinsonin tautia muistuttavat aivojen vauriot hormonitautia sairastavilla H5N1-ankoilla. Kukaan ei ollut suoraan testannut viruksen kykyä aiheuttaa Parkinsonin tautia, ennen kuin hän tartutti hiiret H5N1:llä ja dokumentoi vakavia vaurioita substantia nigrassa. Hänen tuloksensa paljastivat myös viruksen mahdollisen leviämisreitin kehosta aivoihin. Smeynen mukaan substantia nigra ei ollut viruksen alkuperäinen kohde, vaan se tartutti ensin hermosolut suolistossa. ”Sitten virus siirtyi vagushermoon ja käytti vagushermoa periaatteessa takaovena aivoihin.”

Kulkeutumisreitit

Jotkut virukset voivat kulkeutua elimistöön nenän ja suun kautta ja siirtyä aivoihin monistumalla ja leviämällä hajuhermojen kautta; kielihermon kautta, joka kulkee leukaviivaa pitkin alaspäin ja kieleen; tai vagushermon kautta, joka kulkee kaulan ja rintakehän läpi vatsaan.

Katso koko infografiikka: WEB | PDF

© Catherine Delphia

Kuvio muistuttaa hämmästyttävän paljon sitä, miten Parkinsonin tauti näyttää kulkevan ihmiskehossa, Smeyne sanoo. Yleisesti hyväksytyn hypoteesin mukaan, jonka saksalainen neuropatologi Heiko Braak esitti ensimmäisen kerran vuonna 2003, Parkinsonin tauti alkaa suolistosta, ilmenee ruoansulatusongelmina ja siirtyy sitten aivoihin. ”Taudin eteneminen suolistosta etuaivoihin tapahtuu ihmisellä ehkä 25 tai 30 vuoden aikana”, Smeyne sanoo. Hiiret elävät kuitenkin paljon lyhyempiä aikoja. Jyrsijöissä flunssavirus voi kulkea saman reitin ja aiheuttaa Parkinsonin taudin oireita muutamassa viikossa, hän toteaa. Ja kuten Smeyne kollegoineen havaitsi H1N1-tartunnan saaneilla hiirillä, virukset, jotka eivät pääse aivoihin, voivat silti vaikuttaa hermoston rappeutumiseen laukaisemalla vakavan tulehduksen.

Joidenkin tutkimusten mukaan virusinfektion ja aivojen vaurioitumisen välillä ei kuitenkaan ole löytynyt yhteyttä. Kun esimerkiksi Yhdysvaltain Atlantassa, Georgiassa, sijaitsevan Yhdysvaltain tautien valvonta- ja ehkäisykeskuksen tutkijat tutkivat vuoden 1918 espanjantautiepidemian aiheuttaneen influenssakannan vaikutuksia, he eivät havainneet merkkejä tulehduksesta tartunnan saaneiden hiirten aivoissa.8 ”Tarvitaan lisää työtä, jotta voidaan etsiä yhteyttä virusinfektion ja hermoston rappeutumissairauksien välillä”, sanoo mikrobiologi Terrence Tumpey, joka oli mukana kirjoittamassa kyseistä tutkimusta.

Smeyne epäilee, että yhteys virusten ja aivokeskeisten sairauksien välillä voi olla hienovaraisempi. Tutkiakseen tarkemmin H1N1:n ja Parkinsonin taudin välistä yhteyttä hän ja hänen kollegansa antoivat MPTP-nimistä toksiinia hiirille, jotka olivat toipuneet virustartunnasta. Kemikaali oli 1970-luvulla valmistetun synteettisen heroiinin huonon erän sivutuote, joka sai käyttäjät sairastumaan Parkinsonin tautiin. MPTP:llä käsitellyille hiirille, jotka olivat saaneet H1N1-tartunnan, kehittyi taudin merkkejä, ja ne menettivät 25 prosenttia enemmän hermosoluja substantia nigrassa kuin toksiinilla käsitellyt tartunnattomat hiiret tai hiiret, jotka olivat saaneet virustartunnan, mutta eivät olleet altistuneet MPTP:lle9 .

”Tämä viittasi meille”, Smeyne sanoo, ”että vaikka H1N1-infektio ei yksinään aiheuttanut Parkinsonin tautia, se pohjusti hermostoa olemaan herkkä muille asioille, jotka aiheuttaisivat sitä.”

Virusten ja hermoston rappeutumisen laajempi yhteys

Influenssan ja Parkinsonin taudin välinen yhteys ei ole ainoa yhteys, jonka tutkijat ovat havainneet virusten ja neurologisten ongelmien välillä. 1980-luvun lopulla ja 1990-luvun alussa tutkijat havaitsivat, että tuhkarokon ja herpeksen kaltaisilla viruksilla tartunnan saaneet hiiret kärsivät samanlaisista vaurioista oligodendrosyytteihin – keskushermoston soluihin, jotka tuottavat myeliiniä, hermosolujen aksonien ympärille kietoutunutta eristävää rasvakerrosta – kuin MS-potilaat. Ei ole selvää, tunkeutuivatko virukset suoraan oligodendrosyytteihin vai provosoivatko ne vain hiirten immuunijärjestelmää hyökkäämään solujen kimppuun, mutta van den Polin mukaan lopputuloksena oli hermosolujen demyelinaatio, aivan kuten MS-potilailla.

HERMOSOLUT: Dendriittisiksi selkärangoiksi kutsutut pikkuruiset kohoumat ovat tärkeitä rakenteita hermosolujen viestinvälitykselle, ja ne ottavat vastaan viestejä toisilta hermosoluilta. H3N2- ja H7N7-tartunnan saaneilla hiirillä näiden kuoppien määrä väheni, tutkijat osoittivat äskettäin. Kuoppien määrä ei vähentynyt H1N1-infektion jälkeen.

Korte/Hosseini, tiedot julkaistu Hosseini et al., JNS, 2018

Yksi hiirille MS-oireita aiheuttaneista viruskannoista oli herpesvirus 6, joka on yhdistetty myös Alzheimerin taudin kehittymiseen. Virusinfektioiden ja Alzheimerin taudin välisiä alustavia yhteyksiä on dokumentoitu viime vuosikymmeninä, mutta mahdollisuus nousi uudelleen esiin viime vuonna, kun Joel Dudley Icahn School of Medicine at Mount Sinai -yliopistosta ja kollegat aivopankkien ja julkaistujen tutkimusten tietoja tarkastelemalla havaitsivat, että Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla oli neljällä keskeisellä aivoalueella kohonnut virusten, kuten ihmisen herpesvirus 6:n ja ihmisen herpesvirus 7:n, määrä. Geneettisten ja proteomisten tietojen perusteella tutkijat havaitsivat myös, että ihmisen herpesvirus 6 saattaa indusoida geeniekspressiota, joka vauhdittaa Alzheimerin taudin tunnusmerkkeihin kuuluvia plakkeja muodostavan amyloidi β -proteiinin kehittymistä.4

Katso ”Aiheuttavatko mikrobit Alzheimerin tautia?”.

Tällainen korrelaatio ei todista, että virukset aiheuttavat taudin, mutta se viittaa siihen, että taudinaiheuttajilla saattaa sittenkin olla osansa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, Dudley sanoo. ”Yksi asia, joka on nykyään erilainen verrattuna aiempiin pohdintoihin patogeenihypoteesista, on se, että meillä on paljon tehokkaampia sekvensointimenetelmiä, joilla voidaan tarkastella puolueettomammin aivokudoksen mikrobien DNA/RNA-maisemaa”, hän sanoo. ”Saamme todennäköisesti vieläkin paremman käsityksen tästä kysymyksestä, kun sovellamme pitkien lukukertojen sekvensointitekniikkaa ja yhden solun sekvensointitekniikkaa aivokudosnäytteisiin.”

HIV on toinen virus, jonka tutkijat epäilevät voivan aiheuttaa Alzheimerin tai Parkinsonin taudin kaltaisia aivovaurioita. 1990-luvulla tutkijat osoittivat, että HIV voi läpäistä veri-aivoesteen, ja myöhemmät tutkimukset osoittivat, että kun virus tunkeutuu aivoihin, se kiihdyttää hermosolujen kuolemaa ja synaptisten yhteyksien katoamista.10 Viime aikoina lääkärit ovat alkaneet raportoida HIV-potilaista, joille kehittyy dementiaa ja aivojen aineksen katoamista, joka peilaa sitä, mitä on nähty Alzheimer-potilailla, selittävät patologi ja virologi Sara Salinas Montpellier’ssä Ranskassa sijaitsevasta Montpellier’n yliopistosta työtovereidensa kanssa vuoden 2018 katsausartikkelissa vuonna 2018 ilmestyneessä julkaisussaan Frontiers in Cellular Neuroscience.11 Uudemmat tutkimukset osoittavat, että HIV-potilaille kehittyy amyloidi β:n plakkeja. Ja Smeynen mukaan HIV-potilaille voi myös kehittyä liikkeiden hitautta ja vapinaa.

Veriaivoesteen ylittäminen

Vuorovaikutuksessa hermoston kanssa viruspartikkelit voivat ylittää veriaivoesteen suoraan tai infektoimalla endoteelisoluja (alhaalla vasemmalla), tai ne voivat käyttää troijalaisen hevosen lähestymistapaa (keskellä) infektoimalla monosyyttejä, jotka ylittävät esteen, ennen kuin ne replikoituvat ja puhkeavat ulos valkosoluista, kun ne ovat päässeet aivoihin. Vaihtoehtoisesti jotkin virukset eivät ylitä veri-aivoestettä, mutta herättävät immuunivasteen, joka voi kannustaa sytokiineja tai kemokiineja rikkomaan jaon (oikealla).

Katso koko infografiikka: WEB | PDF

© Catherine Delphia

Hermosolujen viestintämuotojen tarkempi tarkastelu voi antaa vihjeitä hermoston rappeutumissairauksien kehittymisestä. Aiemmin tänä vuonna kaksi tutkijaryhmää raportoi, että sen lisäksi, että neuronit käyttävät sähköisiä ja kemiallisia signaaleja keskustellakseen keskenään, ne käyttävät solunulkoisia vesikkeleitä, jotka kuljettavat sanansaattajien RNA:ta.12,13 Näiden vesikkelien rakenne muistuttaa tapaa, jolla HIV ja muut retrovirukset rakentavat kapsideiksi kutsuttuja suojakuoria, jotka kuljettavat viruksen geneettistä materiaalia solusta toiseen, sanoo Jason Shepherd, Utahin yliopistossa työskentelevä neurotieteilijä, joka on mukana yhdessä tutkimuksessa. Hänen mukaansa vesikkeleitä koodaavat geenit saattavat olla jäänteitä aiemmista infektioista, ja nämä virusta jäljittelevät kapsidit saattavat sisältää myrkyllisiä proteiineja, kuten amyloidi β:tä, ja levittää niitä kaikkialle aivoihin.

”On selvää, että virukset vaikuttavat aivoihin”, Shepherd sanoo, mutta tämän suhteen luonne on edelleen epäselvä.”

Aivovauriot

Aivojen sisällä virukset voivat infektoida soluja tai niiden myeliinituppeja ja tappaa ne (alla vasemmalla). Virusten ei kuitenkaan välttämättä tarvitse päästä aivoihin aiheuttaakseen vahinkoa. Ne voivat myös laukaista immuunivasteen, joka aktivoi mikroglian, joka sitten kuluttaa muuten terveitä hermosoluja (oikealla).

Katso koko infograafi: WEB | PDF

© Catherine Delphia

Muistamattomuus viipyy

Yksi haasteeksi sen ymmärtämisessä, miten aivot reagoivat virusinfektioon, muodostuu se, että vaikutukset voivat viipyä vielä pitkään sen jälkeen, kun immuunijärjestelmämme on poistanut infektion kehostamme. Aiemmin tänä vuonna esimerkiksi saksalaisen Technische Universität Braunschweigin Martin Korte ja kollegat raportoivat, että tietyillä influenssaviruskannoilla tartunnan saaneiden hiirten aivot kärsivät muistihäiriöistä senkin jälkeen, kun ne olivat näennäisesti toipuneet. Kävi ilmi, että niiden aivot olivat täynnä mikrogliaa vielä 30-60 päivää sen jälkeen, kun infektio oli ensimmäisen kerran tarttunut.14 Mikroglian määrä voi alkaa palautua normaalille tasolle noin 60 päivää infektion jälkeen, jolloin nuorten hiirten neuronit toipuvat täysin ja eläinten muistisuorituskyky paranee. Silti mikrogliamäärät voivat pysyä koholla jopa 120 päivää, Korte kertoo The Scientist -lehdelle; se vastaa yli 10 vuotta ihmisen ajassa.

Van den Pol sanoo, että juuri tällainen viive on syy siihen, miksi tutkijoiden on vaikea hyväksyä, että virukset voisivat aiheuttaa hermoston rappeutumissairauksia. ”Tieteessä ajattelemme usein, että jokin syy ja seuraus ovat usein millisekunteja”, hän sanoo. ”Tässä puhutaan vuosikymmenistä. Virus menee sisään ja sitten ehkä vuosikymmeniä myöhemmin se voi aiheuttaa mahdollisesti vakavaa hermoston rappeutumista.” Tällaista pitkäaikaista yhteyttä on vaikea osoittaa.”

Tieteessä ajattelemme usein, että jokin syy ja seuraus on usein millisekuntia. Tässä puhutaan vuosikymmenistä.

-Anthony van den Pol,
Yalen yliopisto

Jos virusinfektioiden ja neurologisten ongelmien välinen yhteys voidaan osoittaa konkreettisemmin, tutkijat voivat ehkä kehittää keinoja neurologisten vaikutusten lieventämiseksi, van den Pol sanoo. Esimerkiksi sen ymmärtäminen, miten infektiot laukaisevat immuunijärjestelmän, voisi johtaa keinoihin, joilla glian aiheuttamaa tulehdusta voitaisiin hillitä pitkäaikaisten vaurioiden ehkäisemiseksi, hän ehdottaa.

Smeyne huomauttaa, että rokottaminen influenssaa vastaan tai ainakin Tamiflun ottaminen, jos henkilö saa tartunnan, voisi auttaa ehkäisemään influenssatulehduksen neurologisia komplikaatioita. Hän ja hänen kollegansa testasivat tätä lähestymistapaa hiirillä sen jälkeen, kun heidän tuloksensa paljastivat yhteyden influenssan, MPTP-toksiinin ja Parkinsonin taudin välillä. Ryhmä antoi hiiriryhmälle H1N1-rokotteen 30 päivää ennen viruksen tartuttamista eläimiin. Toista hiiriryhmää hoidettiin Tamiflulla viikon ajan tartunnan saamisen jälkeen. Molempien hiiriryhmien annettiin toipua ennen kuin niille annettiin pieni annos MPTP:tä. Kontrollihiirille, jotka eivät saaneet rokotetta eivätkä influenssahoitoa, kehittyi Parkinsonin taudin kaltaisia oireita, kun taas hoidetuille hiirille ei kehittynyt neurodegeneratiivisia vaikutuksia. ”Olimme suojautuneet vain varhaisella hoidolla tai rokotteen ennaltaehkäisevällä hoidolla”, Smeyne sanoo.

Smeyne sanoo, että tämä on lisänäyttöä sille ajatukselle, että virusinfektiot voivat vahingoittaa aivoja, mutta vielä ei ole olemassa mitään yksiselitteistä tutkimusta, joka osoittaisi, että virus voi aiheuttaa Parkinsonin tautia tai Alzheimerin tautia tai mitä tahansa muita neurologisia sairauksia. ”Pidän hypoteesina ajatuksesta, että virukset voivat aiheuttaa monia erilaisia aivosairauksia”, van den Pol sanoo. ”Mutta kunnioitan myös sitä, että se on todella hypoteesi.”

1. H. Jang ym, ”Highly pathogenic H5N1 influenza virus can enter the central nervous system and induce neuroinflammation and neurodegeneration,” PNAS, 106:14063-68, 2009.
2. S. Sadasivan ym, ”Induction of microglia activation after infection with the non-neurotropic A/CA/04/2009 H1N1 influenza virus,” PLOS ONE, 10:e0124047, 2015.
3. U.G. Liebert, V. ter Meulen. ”Virological aspects of measles virusinduced encephalomyelitis in Lewis and BN rotat,” J Gen Virol, 68:1715-22, 1987.
4. B. Readhead et al., ”Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus,” Neuron, 99:64-82.e7, 2018.
5. E.T. Gamboa et al., ”Influenssaviruksen antigeeni postenkefaliittisen parkinsonismin aivoissa. Detection by immunofluorescence,” Arch Neurol, 31:228-32, 1974.
6. A. Ogata et al., ”A rot model of Parkinson’s disease induced by Japanese encephalitis virus,” J Neurovirol, 3:141-47, 1997.
7. S. McCall et al., ”Influenza RNA not detected in archival brain tissues from acute encephalitis lethargica cases or in postencephalitic Parkinson cases,” J Neuropathol Exp Neurol, 60:696-704, 2001.
8. J.C. Kash et al., ”Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenssaviruksen aiheuttaman lisääntyneen isännän immuunivasteen ja solukuoleman vasteiden analyysi,” Nature, 443:578-81, 2006.
9. S. Sadasivan et al., ”Influenssan ja 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin (MPTP) synergistiset vaikutukset voidaan poistaa käyttämällä influenssaterapiaa: Experimental evidence for the multi-hit hypothesis,” NPJ Parkinsons Dis, 3:18, 2017.
10. S. Peudenier ym, ”HIV-reseptorit aivoissa: CD4- ja MHC-II-tutkimus ihmisen neuroneissa, astrosyyteissä ja mikrogliasoluissa,” Res Virol, 142:145-49, 1991.
12. G. Canet ym, ”HIV neuroinfektio ja Alzheimerin tauti: Similarities and potential links?” Front Cell Neurosci, 12:307, 2018.
13. E.D. Pastuzyn ym, ”The neuronal gene Arc encodes a repurposed retrotransposon gag protein that mediates intercellular RNA transfer,” Cell, 172:P275-88.E18, 2018.
14. J. Ashley et al., ”Retroviruksen kaltainen gag-proteiini Arc1 binds RNA and traffics across synaptic boutons,” Cell, 172:P262-74.E11, 2018.
15. S. Hosseini et al., ”Influenssa A -virusinfektion aiheuttama pitkäaikainen neuroinflammaatio ja sen vaikutus hippokampuksen neuronien morfologiaan ja toimintaan,” J Neurosci, 38:3060-80, 2018.