Granzima

Las granzimas son proteasas de serina liberadas por los gránulos citoplasmáticos dentro de las células T citotóxicas y las células asesinas naturales (NK). Inducen la muerte celular programada (apoptosis) en la célula objetivo, eliminando así las células que se han vuelto cancerosas o que están infectadas con virus o bacterias. Las granzimas también eliminan las bacterias e inhiben la replicación viral. En las células NK y T, las granzimas se empaquetan en gránulos citotóxicos junto con la perforina. Las granzimas también pueden detectarse en el retículo endoplásmico rugoso, el complejo de golgi y el retículo transgolgi. El contenido de los gránulos citotóxicos permite la entrada de las granzimas en el citosol de la célula objetivo. Los gránulos se liberan en una sinapsis inmunitaria formada con una célula diana, donde la perforina media la entrega de las granzimas en los endosomas de la célula diana, y finalmente en el citosol de la célula diana. Las granzimas forman parte de la familia de las serina esterasa. Están estrechamente relacionadas con otras serinproteasas inmunitarias expresadas por las células inmunitarias innatas, como la elastasa de neutrófilos y la catepsina G.

La granzima B activa la apoptosis mediante la activación de las caspasas (especialmente la caspasa-3), que escinde muchos sustratos, incluida la DNasa activada por la caspasa para ejecutar la muerte celular. La granzima B también escinde la proteína Bid, que recluta a las proteínas Bax y Bak para cambiar la permeabilidad de la membrana de las mitocondrias, provocando la liberación de citocromo c (que es una de las partes necesarias para activar la caspasa-9 a través del apoptosoma), Smac/Diablo y Omi/HtrA2 (que suprimen las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)), entre otras proteínas. La granzima B también escinde muchas de las proteínas responsables de la apoptosis en ausencia de la actividad de las caspasas. Las otras granzimas activan la muerte celular mediante mecanismos dependientes e independientes de las caspasas.

Además de matar a sus células objetivo, las granzimas pueden dirigirse a patógenos intracelulares y matarlos. Las granzimas A y B inducen un daño oxidativo letal en las bacterias al escindir componentes de la cadena de transporte de electrones, mientras que la granzima B escinde proteínas víricas para inhibir la activación y replicación víricas. Las granzimas se unen directamente a los ácidos nucleicos ADN y ARN; esto potencia su escisión de las proteínas de unión a los ácidos nucleicos.

Más recientemente, además de los linfocitos T, se ha demostrado que las granzimas se expresan en otros tipos de células inmunitarias como las células dendríticas, las células B y los mastocitos. Además, las granzimas también pueden expresarse en células no inmunitarias como los queratinocitos, los neumocitos y los condrocitos. Como muchos de estos tipos de células no expresan perforina o no forman sinapsis inmunológicas, la granzima B se libera extracelularmente. La granzima B extracelular puede acumularse en el espacio extracelular en enfermedades asociadas a una inflamación desregulada o crónica, lo que conduce a la degradación de las proteínas de la matriz extracelular y al deterioro de la cicatrización y remodelación de los tejidos. La granzima B extracelular se ha implicado en la patogénesis de la aterosclerosis, el aneurisma, las fugas vasculares, la cicatrización crónica de heridas y el envejecimiento de la piel.