Entrada OMIM – # 606812 – DEFICIENCIA DE FUMARASA; FMRD

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque la deficiencia de fumarasa (FMRD) está causada por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en el gen de la fumarato hidratasa (FH; 136850) en el cromosoma 1q43.

La mutación heterocigótica en el gen FH puede causar leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC; 150800).

La deficiencia de fumarasa es un trastorno metabólico autosómico recesivo grave caracterizado por hipotonía de inicio temprano, retraso psicomotor profundo y anomalías cerebrales, como agenesia del cuerpo calloso, defectos girales y ventriculomegalia. Muchos pacientes muestran sufrimiento neonatal, acidosis metabólica y/o encefalopatía (resumen de Kerrigan et al., 2000 y Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) informaron del caso de un bebé varón con encefalopatía mitocondrial que se presentó al mes de edad con retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, hipotonía, atrofia cerebral, acidemia láctica y pirúvica, y aciduria fumárica. La paciente falleció a los 8 meses de edad. Las mitocondrias aisladas del músculo esquelético mostraron defectos selectivos en la oxidación del glutamato y el succinato, mientras que las mitocondrias aisladas del hígado los oxidaban normalmente. La actividad fumarasa estaba prácticamente ausente en las mitocondrias de ambas fuentes. Los homogeneizados de hígado y músculo también mostraron una actividad fumarasa muy reducida, lo que indica que la forma citosólica de la enzima también era deficiente. Se pensó que las diferencias de órgano en la acumulación intramitocondrial de fumarasa explicaban los defectos oxidativos selectivos observados en el músculo esquelético y no en las mitocondrias del hígado.

Whelan et al. (1983) informaron de una aciduria fumárica aislada en 2 hermanos adultos con retraso mental y alteración del habla. Los autores atribuyeron el aumento de la excreción urinaria a un defecto en el aclaramiento renal; no se evaluó la actividad de la fumarasa. Petrova-Benedict et al. (1987) informaron de un caso de deficiencia de fumarasa en un niño con retraso mental que se presentó a los 6 meses de edad con hipotonía, microcefalia y retraso en el desarrollo. La fumarasa era deficiente tanto en el compartimento mitocondrial como en el citosólico, pero la enzima citosólica parecía estar más gravemente afectada. Snodgrass (1987) comentó la aparición de una hiperamonemia leve en la deficiencia de fumarasa. Gellera et al. (1990) describieron las características clínicas de la deficiencia de fumarasa. Un niño de 7 meses murió en estado de demencia tras un curso clínico caracterizado por convulsiones generalizadas, deterioro psicomotor y aciduria fumárica. Se encontró una marcada deficiencia de fumarasa mitocondrial y citosólica en el músculo esquelético, el cerebro, el cerebelo, el corazón, el riñón, el hígado y los fibroblastos cultivados. El material de reacción cruzada antifumasa estaba presente en cantidades insignificantes en estos tejidos.

Kerrigan et al. (2000) informaron de las características clínicas de 8 miembros afectados de una gran familia consanguínea con deficiencia de fumarasa que vivía en una comunidad aislada del suroeste de Estados Unidos. Las edades de los pacientes oscilaban entre los 20 meses y los 12 años. Todos los pacientes presentaban un profundo retraso en el desarrollo y no tenían desarrollo del lenguaje. Sólo un niño había conseguido caminar de forma independiente; todos los demás eran incapaces de sentarse. Todos los pacientes tenían macrocefalia relativa y agrandamiento ventricular. Otras características comunes eran hipotonía, convulsiones y estado epiléptico. Los rasgos dismórficos incluían protuberancia frontal, hipertelorismo, puente nasal deprimido, narinas antevertidas y paladar alto. Cinco de los 8 tenían policitemia al nacer. Las neuroimágenes mostraron llamativas anomalías cerebrales, como polimicrogiria, angulación de las astas frontales, disminución de la sustancia blanca periventricular y tronco cerebral pequeño. Cuatro pacientes tenían hipoplasia o palidez del nervio óptico.

Mroch et al. (2012) informaron de 2 hermanos, nacidos de padres no emparentados, con deficiencia de FH confirmada genéticamente y con resultado de muerte en la infancia. El primer niño nació prematuramente de un embarazo complicado por polihidramnios, y mostró hipotonía e insuficiencia respiratoria tras el nacimiento. Una ecografía a las 20 semanas de gestación había mostrado agenesia del cuerpo calloso, ventriculomegalia, pielectasia renal bilateral y un defecto ventriculoseptal. Las imágenes postmortem mostraron lisencefalia. Desarrolló acidosis metabólica grave, enterocolitis necrotizante, insuficiencia hepática asociada a coagulopatía e hiperbilirrubinemia, y encefalopatía, lo que provocó su muerte a los 22 días de vida. Los estudios bioquímicos mostraron un aumento de los metabolitos de la tirosina en la orina, de los intermediarios del ciclo cítrico, de la citrulina y de los ácidos fumárico, málico y succínico, y la biopsia de la piel mostró una deficiencia de fumarasa. El examen postmortem mostró un abdomen distendido, y el hígado mostraba estasis biliar intrahepática. La microscopía electrónica del hígado reveló múltiples mitocondrias hinchadas con cristas planas, en forma de placa y dispuestas de forma desordenada. El análisis genético identificó una heterocigosidad compuesta para una mutación puntual en el gen FH y una deleción del gen FH (136850.0010 y 136850.0011). El diagnóstico prenatal que confirmó la deficiencia se realizó en el siguiente embarazo mediante pruebas genéticas de amniocitos. La ecografía a las 20 semanas mostró ventriculomegalia, plexo coroideo colgante y posible agenesia del cuerpo calloso. Los padres decidieron continuar con el embarazo, pero el bebé murió el día 26. El examen postmortem mostró de nuevo afectación hepática, con fibrosis, deposición de hierro y estasis biliar. La microscopía electrónica mostró mitocondrias anormales similares a las observadas en su hermano afectado. Cada uno de los padres no afectados era heterocigoto para 1 de las mutaciones, y ninguno de ellos mostraba cáncer o hallazgos cutáneos anormales que sugirieran HLRCC.

Prasad et al. (2017) informaron de 2 hermanas con una forma atenuada de FMRD, incluyendo ausencia de encefalopatía y niveles de ácido fumárico en orina casi normales. A la edad de 2,5 años, la hermana mayor fue evaluada por falta de crecimiento y retrasos en el desarrollo. Tenía antecedentes de estreñimiento y necesitaba una sonda de gastrostomía por problemas de alimentación. Presentaba dismorfismos faciales, como microcefalia, pliegues epicánticos, estrabismo bilateral, orejas de implantación baja, puente nasal ancho y labio superior hundido. La exploración neurológica mostraba ataxia e hipotonía leves. Antes de los 10 años, desarrolló convulsiones focales con generalización secundaria. A la edad de 10 años, se informó de que tenía un desarrollo adecuado pero comportamientos inusuales, como meterse objetos en la boca y autolesionarse. Se informó de que la hermana menor tenía un retraso en el desarrollo, problemas de alimentación y dismorfismos similares a los de su hermana.

En el caso comunicado por Petrova-Benedict et al. (1987), los padres del niño afectado eran primos hermanos. En el caso comunicado por Gellera et al. (1990), la herencia autosómica recesiva se vio apoyada por el hallazgo de actividades de fumarasa del 30 al 50% de lo normal tanto en las mitocondrias como en el citosol de los fibroblastos cultivados de los padres.

Coughlin et al. (1993) identificaron una mutación homocigota en el gen FH (136850.0001) en un paciente con deficiencia de fumarasa. Bourgeron et al. (1993, 1994) identificaron una mutación homocigota en el gen de la fumarasa (136850.0002) en 2 pacientes con encefalopatía progresiva asociada a la deficiencia de fumarasa.

En 2 hermanos con deficiencia de fumarasa infantil-letal, Mroch et al. (2012) identificaron mutaciones heterocigotas compuestas en el gen FH (136850.0010-136850.0011).

En 2 hermanas con una forma atenuada de FMRD, Prasad et al. (2017) identificaron mutaciones heterocigotas compuestas en el gen FH: una duplicación (K477dup; 136850.0012) y una mutación del sitio de empalme (136850.0013). Los hermanos no tenían encefalopatía y los niveles de ácido fumárico en orina eran casi normales. Las mutaciones segregaron con el trastorno en la familia.

Hay una incidencia inusualmente alta de deficiencia de fumarasa en el suroeste de Estados Unidos entre los miembros de la Iglesia Fundamentalista de Jesucristo de los Santos de los Últimos Días (FLDS), una comunidad religiosa que practica la endogamia y la poligamia. El defecto genético se atribuye a uno de los patriarcas fundadores de la comunidad, el difunto Joseph Smith Jessop, y a la primera de sus esposas plurales, que tuvieron 14 hijos juntos (Dougherty, 2005).