Efavirenz (Sustiva)

Efavirenz (Sustiva) es un medicamento contra el VIH que reduce la cantidad de virus en el organismo. Los medicamentos contra el VIH, como el efavirenz, ralentizan los daños en el sistema inmunitario y previenen la aparición de las enfermedades definitorias del SIDA.

El efavirenz pertenece a una clase de medicamentos conocidos como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTR). La enzima transcriptasa inversa convierte el ARN viral monocatenario en ADN. Los fármacos de la clase NNRTI impiden que el VIH se replique en las células al unirse cerca del sitio activo de la transcriptasa inversa e inhibir la actividad de la polimerasa.

Efavirenz, antes conocido por el nombre en clave DMP 266, fue desarrollado por Du Pont Pharma. Fue aprobado para el tratamiento del VIH en Estados Unidos en 1998, y la licencia europea se concedió en mayo de 1999.

Efavirenz es comercializado por Bristol-Myers Squibb con el nombre comercial de Sustiva en Estados Unidos, Reino Unido, Irlanda, Francia, Alemania, Italia y España. El nombre comercial Stocrin es utilizado por Merck Sharp & Dohme, que comercializa el medicamento en otros países europeos, Australia, Brasil, América Latina, Sudáfrica y otras regiones. Existen numerosas versiones genéricas de efavirenz, ya sea solo o coformulado con otros fármacos.

El efavirenz también está disponible en un comprimido de combinación de tres fármacos denominado Atripla. Este comprimido es el primero que se toma una vez al día y que contiene un régimen completo de tratamiento del VIH. Contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina (FTC) y 300 mg de tenofovir. Fue aprobado en Estados Unidos en julio de 2006 y en la Unión Europea y Canadá a finales de 2007.

Eficacia

El efavirenz (Sustiva) es un potente medicamento contra el VIH que debe tomarse en combinación con otros antirretrovirales. Se ha demostrado que reduce la carga viral del VIH-1 por debajo de 400 copias/ml en un plazo de seis meses en el 60 al 80% de las personas que no han tomado previamente ningún tratamiento contra el VIH. Efavirenz no es activo frente al VIH-2.

Efavirenz se recomienda como componente del tratamiento antirretroviral de primera línea desde 2002 sobre la base de estudios que muestran resultados superiores en las personas tratadas con combinaciones basadas en efavirenz en comparación con el tratamiento basado en inhibidores de la proteasa o en nevirapina. (Staszewski) (Tashima) (Arribas) (Schafer) (Robbins) (INITIO) (van Leth) (Riddler)

Estudios recientes han demostrado que el inhibidor de la integrasa dolutegravir es más eficaz que efavirenz, y que el ITINN rilpivirina se tolera mejor (aunque es menos eficaz que efavirenz en personas con una carga viral elevada, superior a 100.000 copias/ml).

Toma

El efavirenz (Sustiva) tiene una dosis de 600 mg, que se toma en forma de tres cápsulas de 200 mg o un comprimido de 600 mg una vez al día. El medicamento debe tomarse con el estómago vacío antes de acostarse para reducir el riesgo de efectos secundarios. Tomar el fármaco con alimentos puede aumentar los niveles del mismo en algunas personas hasta un 50%. Las comidas ricas en grasas pueden aumentar la absorción de efavirenz, lo que a su vez puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Véase Atripla para obtener información sobre la toma de efavirenz como parte de un comprimido combinado con tenofovir y emtricitabina.

Es importante tomar el fármaco tal y como se prescribe para mantener el nivel adecuado del mismo en la sangre. Si los niveles sanguíneos del fármaco descienden demasiado, esto contribuirá al desarrollo de resistencia al efavirenz y puede afectar a las futuras opciones de tratamiento.

El efavirenz también está disponible en forma de solución para su uso en niños y en personas que no pueden tomar los comprimidos o las cápsulas.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes del efavirenz se producen en el cerebro. Los ensayos han demostrado que entre el 14 y el 50% de las personas que toman efavirenz desarrollan efectos secundarios en los primeros meses de tratamiento, como somnolencia o insomnio, mareos, sueños vívidos y pesadillas, confusión, pensamiento anormal, problemas de concentración, pérdida de memoria, agitación, sensación de estar «fuera de sí» o «colocado», alucinaciones, delirios, euforia y depresión. (Gallego) Algunos de estos efectos secundarios se atribuyen al impacto perjudicial que el efavirenz tiene sobre el sueño.

La existencia de los efectos secundarios psiquiátricos del efavirenz, incluyendo la depresión, la ideación suicida, la agresividad, la paranoia y la manía es controvertida. Algunos estudios no han encontrado ninguna relación entre estos efectos y el uso de efavirenz. (Journot) Sin embargo, si son reales, lo cierto es que son poco frecuentes, aunque pueden ser más comunes en personas con antecedentes de trastornos psiquiátricos. (Boly) Sólo el 1% de las personas que participaron en los ensayos interrumpieron el uso de efavirenz debido a los efectos secundarios psiquiátricos.

Es más probable que los efectos secundarios se produzcan en las primeras dos o cuatro semanas de tratamiento, tras las cuales tienden a disminuir notablemente. (Clifford) Sin embargo, existen pruebas de que síntomas como la ansiedad leve y los malos sueños pueden persistir en hasta la mitad de las personas durante más de seis meses, o incluso mientras continúa el tratamiento. (Hawkins) (Moyle) (Fumaz) A pesar de su frecuencia, la mayoría de las personas sólo experimentan síntomas de leves a moderados y los ensayos indican que sólo el 3% de las personas dejan de tomar efavirenz a causa de los efectos secundarios.

El fabricante recomienda actualmente que el efavirenz se tome antes de acostarse, ya que es probable que las sensaciones de mareo y ansiedad sean más intensas en las horas previas al pico del nivel del fármaco, normalmente unas cuatro horas después de la toma. Sin embargo, hasta la mitad de las personas prefieren tomar efavirenz por la mañana, para evitar los malos sueños, las alteraciones del sueño y la somnolencia matutina atribuida al fármaco. (Skeie)

Debido a una variación genética, algunas personas metabolizan el efavirenz más lentamente que otras. Esta variación es común entre las personas con herencia africana negra y puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. (Burger) (Haas) (Rodríguez-Novoa)Actualmente no se dispone de pruebas genéticas para esta variación. El control terapéutico de los medicamentos puede utilizarse para identificar a las personas expuestas a concentraciones elevadas de efavirenz.

El sarpullido también es frecuente en las personas que toman efavirenz, y afecta a una cuarta parte de los participantes en los ensayos. Por lo general, puede controlarse con antihistamínicos y tiende a resolverse en el plazo de un mes desde el inicio del tratamiento con efavirenz.

Se ha observado una ginecomastia (aumento del tamaño de las mamas) en un pequeño número de personas que toman efavirenz. (Mira) (Qazi) También se ha notificado una reacción de hipersensibilidad a efavirenz en dos individuos. Los síntomas incluyeron erupción cutánea, fiebre, dolor abdominal, diarrea, tos seca e ictericia. (Bossi)

Resistencia

Como ocurre con todos los demás medicamentos contra el VIH, pueden transmitirse cepas del VIH resistentes a efavirenz (Sustiva) o pueden surgir tras un periodo de tratamiento. La aparición de cepas resistentes al fármaco coincide con una disminución de la eficacia del mismo. Incluso pequeñas cantidades de virus resistentes al efavirenz transmitidos también pueden reducir la eficacia del fármaco. Si los niveles sanguíneos del fármaco descienden demasiado, esto favorecerá el desarrollo de resistencia al efavirenz y puede afectar a las futuras opciones de tratamiento.

Interacciones con otros medicamentos

Aunque hoy en día rara vez se utiliza en combinación con otros antirretrovirales, el efavirenz altera los niveles de la mayoría de los inhibidores de la proteasa y suele ser necesario ajustar la dosis. Efavirenz no se administra con los otros fármacos NNRTI, etravirina y nevirapina, debido al elevado riesgo de efectos secundarios. (van Leth)

Los siguientes medicamentos deben evitarse cuando se toma efavirenz porque la posibilidad de que se produzca una disminución del metabolismo cuando se toma con efavirenz podría dar lugar a acontecimientos adversos que pongan en peligro la vida, como arritmias cardíacas, sedación prolongada o dificultad respiratoria:

• Astemizol (Hispaniola)
• Bepidril (Visor). Vascor descatalogado por el fabricante
• Cisaprida (Repulsado). Suspendido en EE.UU.
• Dihidroergotamina, ergotamina, ergonovina, &derivados del cornezuelo (Cafatine, Ergomar, Migranal)
• Midazolam (Hyponovel, Versed)
• Pimozida (Orap)
• Terfenadina (Triludine, Teldane, Seldane). Medicamento suspendido en EE.UU.
• Triazolam (Halcion) debe evitarse debido a su disminución de los niveles séricos; puede considerarse el uso de lorazepam, oxazepam o temazepam.

Otros medicamentos que deben evitarse cuando se toma efavirenz (Sustiva) incluyen:

• Amodiaquina (Cameoing, Flavouring), debido al riesgo de elevación de las enzimas hepáticas
• Claritromicina (Claiosip, Klaricid, Klaricid XL, Bioxin) niveles reducidos y se han notificado incidencias elevadas de erupciones. Puede considerarse el uso de azitromicina
• El gingko biloba puede disminuir los niveles de efavirenz (Wiegman)
• La hipericina (hierba de San Juan) puede reducir los niveles de efavirenz
• El cardo mariano tiene una posibilidad de interacción.

Los siguientes medicamentos deben administrarse a dosis no estándar en personas que toman efavirenz:

• Anticoagulantes. Los niveles de warfarina (Coumadin) pueden aumentar o disminuir. Vigilar el INR y ajustar la warfarina según sea necesario.
• Anticonvulsivantes. Puede ser necesario administrar fenitoína (Epanutin, Dilantin), fenobarbital (Luminol) y carbamazepina (Tegretol) a dosis más bajas para evitar la reducción del nivel de efavirenz. Los niveles plasmáticos de los anticonvulsivos deben ser monitoreados o posiblemente utilizar el monitoreo terapéutico de drogas para efavirenz. (Robertson) Los anticonvulsivos alternativos que deben considerarse son el ácido valproico, la lamotrigina, el levetiracetam o el topiramato.
• Antidepresivos. Los niveles de sertralina (Zoloft) pueden disminuir cuando se administra con efavirenz.
• Antifúngicos. Itraconazol (Sporanox) y ketoconazol (Nizoral) pueden tener una concentración plasmática disminuida. Voriconazol (Vfend) no suele prescribirse junto con efavirenz debido al riesgo de que los niveles de voriconazol/efavirenz estén elevados. Si es necesario utilizar los fármacos de forma concomitante, la dosis de voriconazol debe aumentarse de 200 a 400 mg y administrarse cada 12 horas; la dosis de efavirenz una vez al día debe reducirse de 600 a 300 mg.
• Antiinfecciosos. Los niveles de rifabutina (Mycobutin) disminuyen en un 35%, por lo que hay que considerar la posibilidad de dosificar rifabutina una vez al día 450-600mg, o 3 veces por semana a 600mg, si efavirenz no se está administrando con un inhibidor de la proteasa.(Weiner) (Grupo de Trabajo de Directrices para la Prevención y el Tratamiento de las Infecciones Oportunistas en Adultos) La rifampicina (Rifadin, Rimactane) no debe utilizarse en personas con terapia antirretroviral basada en inhibidores de la proteasa. Dado que la rifampicina disminuye los niveles de efavirenz en una media del 25%, los individuos con la dosis normal de efavirenz de 600 mg una vez al día deben ser monitorizados para comprobar su respuesta. En las personas que pesan más de 60 kg, hay que considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria a 800 mg. Los resultados del estudio británico CHIC indicaron que la etnia negra se asociaba a niveles más altos de efavirenz y que el aumento de peso contribuía a reducir las concentraciones de efavirenz. (Stöhr) Un estudio anterior realizado en pacientes tailandeses, que en su mayoría pesaban menos de 55 kg, reveló que la dosis de 600 mg de efavirenz era eficaz. (Manosuthi)
• Antimaláricos. Los niveles séricos de arteméter y mefloquina pueden disminuir, por lo que es necesario un control (es decir, nivel sérico de mefloquina, recuento de parásitos en el frotis sanguíneo, signos clínicos de mejoría).
• Los agentes quimioterapéuticos paclitaxel tamoxifeno, vinblastina y vincristina pueden tener concentraciones séricas disminuidas; deben controlarse los niveles del medicamento.
• Contraceptivos. El etinilestradiol puede tener una interacción con efavirenz. Se recomienda el uso de anticonceptivos de barrera además de los anticonceptivos orales para prevenir el embarazo.
• Inmunosupresores. Ciclosporina (Neoral, Sandimmune), sirolimus, tacrolimus, fármacos utilizados principalmente después de la cirugía de trasplante, deben dosificarse según los niveles séricos, ya que cada uno de ellos puede disminuir cuando se toma con efavirenz. (Tseng)
• Opioides. Puede ser necesario administrar clorhidrato de metadona (Methadose) a una dosis más alta en personas que toman efavirenz. (Clarke) La dosis debe aumentarse en pasos de 10 mg si aparecen síntomas de abstinencia.
• Estatinas. La atorvastatina (Lipitor), la pravastatina (Pravachol) y la simvastatina (Zocor) pueden necesitar administrarse a una dosis más alta para alcanzar los objetivos de lípidos, pero requieren un control para evitar una posible toxicidad. (Gerber)

El efavirenz puede causar un resultado falso-positivo si se utiliza el ensayo de THC multinivel de CEDIA DAU. Otros tipos de pruebas no confunden efavirenz y cannabis.

Niños

Efavirenz (Sustiva) está aprobado en la Unión Europea y en los Estados Unidos para su uso en niños con infección por el VIH a partir de tres años. Para los niños que pesan menos de 40 kg, la dosis se ajusta al peso. Existe una formulación en jarabe para los niños a los que les resulta difícil tomar las cápsulas. Efavirenz no se ha evaluado en niños menores de tres años o de menos de 10 kg de peso.

Embarazo

Efavirenz puede utilizarse durante el embarazo, aunque los expertos de diferentes países y regiones han llegado a diferentes conclusiones sobre cuándo es preferible utilizarlo. Las directrices de la Organización Mundial de la Salud recomiendan el efavirenz como fármaco de primera línea. Las directrices nacionales del Reino Unido recomiendan los fármacos más nuevos, pero no desaconsejan el uso de efavirenz durante el embarazo. Las directrices europeas recomiendan continuar con el efavirenz durante el embarazo; En el caso de las mujeres que inician el tratamiento durante el embarazo, puede utilizarse efavirenz si no se dispone de otras opciones. Las directrices de Estados Unidos, actualizadas por última vez en 2016, desaconsejan el uso de efavirenz durante los tres primeros meses de embarazo.

Las directrices de tratamiento anteriores desaconsejaban el uso de efavirenz durante el embarazo basándose en los resultados de estudios en animales y en un pequeño número de informes de casos de defectos del tubo neural en bebés expuestos a efavirenz durante los tres primeros meses de gestación. (Fundaro)

Ahora está claro que las anomalías congénitas no se producen con mayor frecuencia en los bebés expuestos a efavirenz.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 23 estudios, publicados en 2014, descubrieron que el tratamiento con efavirenz durante los tres primeros meses de embarazo no aumentaba el riesgo de anomalías congénitas. Entre los niños nacidos de mujeres que recibieron efavirenz en el primer trimestre, la incidencia global de anomalías congénitas fue del 1,6%, y la prevalencia de defectos del tubo neural fue del 0,05%. Ambas cifras se acercan mucho a los rangos notificados en la población general de muchos países desarrollados y en desarrollo. (Ford)