ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 se probó originalmente en ratones contra el efecto del antagonista de los receptores muscarínicos, la escopolamina, que induce un deterioro del aprendizaje. Se sabe que los agonistas de los receptores M1 revierten la amnesia causada por la escopolamina. La escopolamina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el mareo por reducir las secreciones del estómago y los intestinos y también puede disminuir las señales nerviosas al estómago. Esto se consigue mediante la inhibición competitiva de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos participan en la formación de la memoria a corto y largo plazo. Los experimentos en ratones han descubierto que los agonistas de los receptores M1 y M3 inhiben la formación de amiloide-beta y se dirigen a GSK-3B. Además, la estimulación del receptor M1 activa el AF267B, que a su vez bloquea la β-secretasa, que escinde la proteína precursora del amiloide para producir el péptido amiloide-beta. Estos péptidos beta-amiloides se agregan para formar placas. Esta enzima está implicada en la formación de las placas Tau, que son comunes en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto. La activación del receptor M1 parece disminuir la hiperfosforilación de tau y la acumulación de beta-amiloide.

La activación de Sigma1 parece estar implicada únicamente en los procesos de memoria a largo plazo. Esto explica en parte por qué ANAVEX2-73 parece ser más eficaz para revertir los problemas de memoria a largo plazo inducidos por la escopolamina en comparación con los déficits de memoria a corto plazo. El receptor sigma-1 se localiza en las membranas del retículo endoplásmico asociado a las mitocondrias y modula la respuesta al estrés del RE y los intercambios locales de calcio con las mitocondrias. ANAVEX2-73 impidió los aumentos inducidos por Aβ25-35 en los niveles de peroxidación lipídica, la relación Bax/Bcl-2 y la liberación de citocromo c en el citosol, que son indicativos de una elevada toxicidad. ANAVEX2-73 inhibe la disfunción respiratoria mitocondrial y, por tanto, previene el estrés oxidativo y la apoptosis. Este fármaco impidió la aparición del estrés oxidativo. ANAVEX2-73 también presenta una actividad antiapoptótica y antioxidante. Esto se debe en parte a que los agonistas de sigma-1 estimulan el factor antiapoptótico Bcl-2 debido a la activación transcripcional del factor nuclear kB dependiente de las especies reactivas del oxígeno. Los resultados de Maurice (2016) demuestran que los compuestos sigma1 ofrecen un potencial protector, tanto solos como posiblemente con otros agentes como el donepezilo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, o la memantina, un antagonista del receptor NMDA.