Epidiolex

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hepatozelluläre Schädigung

EPIDIOLEX kann dosisabhängige Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase ) verursachen. In kontrollierten Studien für LGS und DS (Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag) und TSC (25 mg/kg/Tag) betrug die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) bei mit EPIDIOLEX behandelten Patienten 13 % (Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag) und 12 % (Dosierung von 25 mg/kg/Tag) im Vergleich zu 1 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei weniger als 1 % der mit EPIDIOLEX behandelten Patienten lagen die ALT- oder AST-Werte über dem 20-fachen des ULN. Es gab Fälle von Transaminasenerhöhungen, die bei Patienten, die EPIDIOLEX einnahmen, mit einem Krankenhausaufenthalt verbunden waren. In klinischen Studien traten erhöhte Serumtransaminasen typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es gab jedoch auch einige Fälle, die bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn beobachtet wurden, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen. In etwa zwei Dritteln der Fälle kam es zu einer Rückbildung der Transaminasenerhöhungen nach Absetzen von EPIDIOLEX oder nach Verringerung der EPIDIOLEX- und/oder Valproat-Behandlung. In etwa einem Drittel der Fälle verschwanden die Transaminasenerhöhungen während der fortgesetzten Behandlung mit EPIDIOLEX ohne Dosisreduktion.

Risikofaktoren für Transaminasenerhöhungen

Gleichzeitige Einnahme von Valproat und Clobazam

Die Mehrzahl der ALT-Erhöhungen trat bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Einnahme von Clobazam erhöhte ebenfalls die Inzidenz von Transaminasenerhöhungen, wenn auch in geringerem Ausmaß als Valproat. Bei mit EPIDIOLEX behandelten Patienten mit LGS oder DS (Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag) betrug die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über das Dreifache des ULN 30 % bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam einnahmen, 21 % bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, 4 % bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam (ohne Valproat) einnahmen, und 3 % bei Patienten, die keines der beiden Arzneimittel einnahmen. Bei mit EPIDIOLEX behandelten Patienten mit TSC (25 mg/kg/Tag) betrug die Inzidenz von ALT-Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN 20 % bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam einnahmen, 25 % bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, 0 % bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam (ohne Valproat) einnahmen, und 6 % bei Patienten, die keines der beiden Arzneimittel einnahmen. Beim Auftreten von Leberenzymerhöhungen ist ein Absetzen oder eine Dosisanpassung von Valproat oder Clobazam zu erwägen.

Dosis

Transaminasenerhöhungen sind im Allgemeinen dosisabhängig. Bei Patienten mit DS oder LGS (10 und 20 mg/kg/Tag) oder TSC (25 mg/kg/Tag) wurden ALT-Erhöhungen von mehr als dem 3-fachen des ULN bei 17 % bzw. 12 % der Patienten berichtet, die EPIDIOLEX 20 bzw. 25 mg/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 1 % bei Patienten, die EPIDIOLEX 10 mg/kg/Tag einnahmen. Das Risiko von ALT-Erhöhungen war bei Patienten mit TSC, die in Studie 4 eine Dosis oberhalb der empfohlenen Erhaltungsdosis von 25 mg/kg/Tag erhielten, höher (25 %).

Baseline-Transaminasenerhöhungen

Patienten mit Baseline-Transaminasewerten oberhalb des ULN wiesen bei der Einnahme von EPIDIOLEX höhere Raten von Transaminasenerhöhungen auf. In den kontrollierten DS- und LGS-Studien (Studien 1, 2 und 3) betrug bei Patienten, die EPIDIOLEX 20 mg/kg/Tag einnahmen, die Häufigkeit behandlungsbedingter ALT-Erhöhungen, die über dem Dreifachen des ULN lagen, 30 %, wenn der ALT-Wert zu Beginn der Behandlung über dem ULN lag, verglichen mit 12 %, wenn der ALT-Wert zu Beginn der Behandlung im Normalbereich lag. Bei keinem der Patienten, die EPIDIOLEX 10 mg/kg/Tag einnahmen, kam es zu einer ALT-Erhöhung um mehr als das Dreifache des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 2 % der Patienten, bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. In der kontrollierten TSC-Studie (Studie 4) bei Patienten, die EPIDIOLEX 25 mg/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit behandlungsbedingter ALT-Erhöhungen um mehr als das 3- bzw. 5-fache des ULN bei 11 %, wenn die ALT bei Studienbeginn über dem ULN lag, verglichen mit 12 % bzw. 6 %, wenn die ALT bei Studienbeginn im Normalbereich lag.

Überwachung

Im Allgemeinen sind Transaminasenerhöhungen von mehr als dem Dreifachen des ULN bei gleichzeitig erhöhtem Bilirubin ohne alternative Erklärung ein wichtiger Prädiktor für eine schwere Leberschädigung. Die frühzeitige Erkennung erhöhter Leberenzyme kann das Risiko eines schwerwiegenden Ausgangs verringern. Patienten mit erhöhten Transaminasenwerten über dem 3-fachen der ULN, die mit einem erhöhten Bilirubinwert über dem 2-fachen der ULN einhergehen, sollten vor Beginn der Behandlung mit EPIDIOLEX untersucht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit EPIDIOLEX sollten die Serumtransaminasen (ALT und AST) und die Gesamtbilirubinwerte bestimmt werden. Die Serumtransaminasen und die Gesamtbilirubinwerte sollten 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit EPIDIOLEX und danach in regelmäßigen Abständen oder je nach klinischer Indikation bestimmt werden. Die Serumtransaminasen und die Gesamtbilirubinwerte sollten auch innerhalb von 1 Monat nach einer Änderung der EPIDIOLEX-Dosierung und nach Hinzufügung oder Änderung von Medikamenten, die bekanntermaßen die Leber beeinflussen, bestimmt werden. Eine häufigere Überwachung der Serumtransaminasen und des Bilirubins sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Valproat einnehmen oder bei denen die Leberenzyme zu Beginn der Behandlung erhöht sind.

Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten (z.B., unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin), sind umgehend die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin zu messen und die Behandlung mit EPIDIOLEX zu unterbrechen oder abzubrechen, je nachdem. Die Behandlung mit EPIDIOLEX ist bei allen Patienten abzubrechen, bei denen die Transaminasenwerte mehr als das Dreifache der ULN und die Bilirubinwerte mehr als das Zweifache der ULN betragen. Bei Patienten mit anhaltenden Transaminasenerhöhungen von mehr als dem 5-fachen des ULN sollte die Behandlung ebenfalls abgebrochen werden. Bei Patienten mit länger anhaltenden Erhöhungen der Serumtransaminasen sollte nach anderen möglichen Ursachen gesucht werden. Eine Dosisanpassung aller gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Leber beeinträchtigen (z. B. Valproat und Clobazam), ist zu erwägen.

Somnolenz und Sedierung

EPIDIOLEX kann Somnolenz und Sedierung verursachen. In kontrollierten Studien zu LGS und DS (Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag) lag die Häufigkeit von Somnolenz und Sedierung (einschließlich Lethargie) bei mit EPIDIOLEX behandelten Patienten bei 32 % (27 % und 34 % der Patienten, die EPIDIOLEX 10 bzw. 20 mg/kg/Tag einnahmen), verglichen mit 11 % bei Patienten, die Placebo erhielten, und war im Allgemeinen dosisabhängig. Die Rate war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhielten, höher (46 % bei EPIDIOLEX-behandelten Patienten, die Clobazam einnahmen, gegenüber 16 % bei EPIDIOLEX-behandelten Patienten, die kein Clobazam erhielten). In der kontrollierten Studie zu TSC lag die Häufigkeit von Somnolenz und Sedierung (einschließlich Lethargie) bei den mit EPIDIOLEX behandelten Patienten (25 mg/kg/Tag) bei 19 %, verglichen mit 17 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Rate war höher bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhielten (33 % bei EPIDIOLEX-behandelten Patienten, die Clobazam einnahmen, gegenüber 14 % bei EPIDIOLEX-behandelten Patienten, die kein Clobazam erhielten). Im Allgemeinen traten diese Wirkungen zu Beginn der Behandlung häufiger auf und können bei fortgesetzter Behandlung abnehmen. Andere ZNS-Depressiva, einschließlich Alkohol, könnten die somnolente und sedierende Wirkung von EPIDIOLEX verstärken. Die verschreibenden Ärzte sollten die Patienten auf Schläfrigkeit und Sedierung überwachen und ihnen raten, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung mit EPIDIOLEX gesammelt haben, um beurteilen zu können, ob es ihre Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Suizidales Verhalten und Suizidgedanken

Antiepileptika (AED), einschließlich EPIDIOLEX, erhöhen das Risiko von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten bei Patienten, die diese Arzneimittel für jede Indikation einnehmen. Patienten, die mit einem AED für eine beliebige Indikation behandelt werden, sollten auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von Depressionen, Suizidgedanken oder -verhalten oder auf ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.

Pooled-Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Begleittherapie) zu 11 verschiedenen AED zeigten, dass Patienten, die auf eines der AED randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden, ein etwa doppelt so hohes Risiko (bereinigtes relatives Risiko 1,8, 95% CI:1,2, 2,7) für suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten hatten. In diesen Studien mit einer mittleren Behandlungsdauer von 12 Wochen betrug die geschätzte Inzidenzrate für suizidales Verhalten oder Suizidgedanken bei 27863 mit AED behandelten Patienten 0,43 % im Vergleich zu 0,24 % bei 16029 mit Placebo behandelten Patienten, was einem Anstieg von etwa einem Fall von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten pro 530 behandelten Patienten entspricht. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei mit Medikamenten behandelten Patienten und keinen bei mit Placebo behandelten Patienten, aber die Zahl ist zu gering, um eine Schlussfolgerung über die Wirkung von Medikamenten auf Selbstmord zuzulassen.

Das erhöhte Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten mit AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und hielt während der gesamten untersuchten Behandlungsdauer an. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht über 24 Wochen hinausgingen, konnte das Risiko für Suizidgedanken oder -verhalten nach 24 Wochen nicht bewertet werden.

Das Risiko für Suizidgedanken oder -verhalten war in den analysierten Daten im Allgemeinen bei allen Arzneimitteln gleich. Die Feststellung eines erhöhten Risikos bei AEDs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen hinweg lässt vermuten, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für eine beliebige Indikation eingesetzt werden. Das Risiko variierte in den untersuchten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5-100 Jahre). Tabelle 2 zeigt das absolute und relative Risiko nach Indikation für alle bewerteten AEDs.

Tabelle 2: Risiko für suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen nach Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse

Indikation	Placebo-Patienten mit Ereignissen pro 1000 Patienten	Medikamenten-Patienten mit Ereignissen pro 1000 Patienten	Relatives Risiko: Inzidenz von Ereignissen bei Medikamentenpatienten/Inzidenz bei Placebopatienten	Risikodifferenz: Zusätzliche Medikamentenpatienten mit Ereignissen pro 1000 Patienten
Epilepsie	1,0	3,4	3,5	2,4
Psychiatrie	5,7	8.5	1,5	2,9
Sonstiges	1,0	1,8	1.9	0.9
Insgesamt	2.4	4.3	1.8	1.9

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten war in klinischen Studien bei Patienten mit Epilepsie höher als in klinischen Studien bei Patienten mit psychiatrischen oder anderen Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren bei den Indikationen Epilepsie und Psychiatrie ähnlich.

Wer die Verschreibung von EPIDIOLEX oder anderen AED in Erwägung zieht, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten gegen das Risiko einer unbehandelten Erkrankung abwägen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität sowie einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken und -verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Suizidgedanken und suizidales Verhalten auftreten, ist zu prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der behandelten Erkrankung zusammenhängen könnte.

Überempfindlichkeitsreaktionen

EPIDIOLEX kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Bei einigen Probanden in den klinischen Studien mit EPIDIOLEX traten Juckreiz, Erytheme und Angioödeme auf, die eine Behandlung, einschließlich Kortikosteroiden und Antihistaminika, erforderten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von EPIDIOLEX wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Wenn ein Patient nach der Behandlung mit EPIDIOLEX Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. EPIDIOLEX ist kontraindiziert bei Patienten mit einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cannabidiol oder einen der Inhaltsstoffe des Produkts, zu denen auch Sesamöl gehört.

Absetzen von Antiepileptika (AEDs)

Wie bei den meisten Antiepileptika sollte EPIDIOLEX wegen des Risikos einer erhöhten Anfallshäufigkeit und eines Status epilepticus im Allgemeinen schrittweise abgesetzt werden. Wenn jedoch ein Absetzen aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses erforderlich ist, kann ein schnelles Absetzen in Erwägung gezogen werden.

Patientenberatung

Raten Sie dem Pflegepersonal oder dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation (Leitfaden und Gebrauchsanweisung) zu lesen.

Verabreichungshinweise

Raten Sie Patienten, denen EPIDIOLEX verschrieben wurde, den mitgelieferten Adapter und die oralen Dosierspritzen zu verwenden. Weisen Sie die Patienten an, unbenutzte orale EPIDIOLEX-Lösung nach 12 Wochen nach dem ersten Öffnen der Flasche zu entsorgen.

Hepatozelluläre Schädigung

Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Erhöhungen der Leberenzyme. Besprechen Sie mit dem Patienten, wie wichtig es ist, vor der Behandlung mit EPIDIOLEX und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung die Leberwerte zu messen und vom medizinischen Betreuer beurteilen zu lassen. Informieren Sie die Patienten über klinische Anzeichen oder Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten (z. B., unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin) und sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen oder Symptome auftreten.

Somnolenz und Sedierung

Vorsicht für Patienten beim Bedienen von gefährlichen Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeugen, bis sie hinreichend sicher sind, dass EPIDIOLEX keine nachteiligen Auswirkungen auf sie hat (z. B.,

Suizidales Denken und Verhalten

Beraten Sie Patienten, ihre Betreuer und ihre Familien, dass Antiepileptika, einschließlich EPIDIOLEX, das Risiko von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten erhöhen können, und raten Sie ihnen, auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von Depressionssymptomen, ungewöhnliche Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens oder das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder Gedanken an Selbstverletzung zu achten. Weisen Sie Patienten, Betreuer und Familienangehörige an, besorgniserregende Verhaltensweisen sofort dem medizinischen Personal zu melden.

Absetzen von Antiepileptika (AEDs)

Raten Sie den Patienten, die Einnahme von EPIDIOLEX nicht ohne Rücksprache mit ihrem medizinischen Personal abzusetzen. EPIDIOLEX sollte in der Regel schrittweise abgesetzt werden, um das Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit und eines Status epilepticus zu verringern.

Schwangerschaftsregister

Raten Sie den Patientinnen, ihren medizinischen Betreuer zu benachrichtigen, wenn sie während der EPIDIOLEX-Therapie schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ermutigen Sie Frauen, die EPIDIOLEX einnehmen, sich in das nordamerikanische Schwangerschaftsregister für Antiepileptika (NAAED) einzutragen, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft.

Drogentests

Beraten Sie die Patienten über die Möglichkeit positiver Cannabis-Drogentests.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese und Mutagenese

Karzinogenese

Angemessene Studien zum karzinogenen Potential von Cannabidiol sind nicht durchgeführt worden.

Mutagenese

Cannabidiol war negativ für Genotoxizität in in vitro (Ames) und in vivo (Ratte Comet und Knochenmark Mikronukleus) Assays.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die orale Verabreichung von Cannabidiol (0, 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten, vor und während der Paarung und bei den Weibchen während der frühen Trächtigkeit, führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Die höchste getestete Dosis war mit Plasmalexpositionen (AUC) verbunden, die etwa 60- bzw. 34-mal so hoch waren wie beim Menschen bei den RHDs von 20 bzw. 25 mg/kg/Tag.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftsexpositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft gegenüber Antiepileptika (AEDs), wie EPIDIOLEX, exponiert sind. Ermutigen Sie Frauen, die EPIDIOLEX während der Schwangerschaft einnehmen, sich in das North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry einzutragen. Rufen Sie dazu die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 an oder besuchen Sie http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Risiko-Zusammenfassung

Es gibt keine ausreichenden Daten zu den Entwicklungsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung von EPIDIOLEX bei schwangeren Frauen. Die Verabreichung von Cannabidiol an trächtige Tiere führte zu Hinweisen auf Entwicklungstoxizität (erhöhte embryofötale Sterblichkeit bei Ratten und vermindertes fötales Körpergewicht bei Kaninchen; vermindertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, langfristige neurologische Veränderungen und nachteilige Auswirkungen auf das Fortpflanzungssystem bei Ratten-Nachkommen) bei mütterlichen Plasmaexpositionen, die ähnlich (Kaninchen) oder höher (Ratte) waren als beim Menschen bei therapeutischen Dosen (siehe Daten zu Tieren). In der allgemeinen Bevölkerung der USA liegt das geschÃ?tzte Hintergrundrisiko fÃ?r schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4% bzw. 15–20%. Das Hintergrundrisiko fÃ?r schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten fÃ?r die angegebenen Populationen ist nicht bekannt.

Daten

Tierdaten

Die orale Verabreichung von Cannabidiol (0, 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag) an tÃ?tige Ratten wÃ?hrend des gesamten Zeitraums der Organogenese fÃ?hrte bei der höchsten getesteten Dosis zu embryofetaler Sterblichkeit. Es gab keine weiteren drogenbedingten mütterlichen oder entwicklungsbedingten Auswirkungen. Die höchste unwirksame Dosis für embryofetale Toxizität bei Ratten war mit mütterlichen Cannabidiol-Plasmaexpositionen (AUC) verbunden, die etwa 16- bzw. 9-mal so hoch waren wie beim Menschen bei den empfohlenen Humandosen (RHD) von 20 bzw. 25 mg/kg/Tag.

Die orale Verabreichung von Cannabidiol (0, 50, 80 oder 125 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese führte bei der höchsten getesteten Dosis zu einem verringerten fetalen Körpergewicht und zu erhöhten fetalen Strukturveränderungen, was auch mit mütterlicher Toxizität verbunden war. Die mütterliche Plasma-Cannabidiol-Exposition auf dem No-Effect-Level für embryofetale Entwicklungstoxizität bei Kaninchen war geringer als die beim Menschen bei den RHDs.

Wenn Cannabidiol (75, 150 oder 250 mg/kg/Tag) oral an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation verabreicht wurde, wurden bei den Nachkommen in der mittleren und hohen Dosis ein vermindertes Wachstum, eine verzögerte sexuelle Reifung, neurologische Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung der männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei den erwachsenen Nachkommen) und die Fruchtbarkeit beobachtet. Diese Wirkungen traten auf, ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Die unwirksame Dosis für prä- und postnatale Entwicklungstoxizität bei Ratten war mit einer mütterlichen Cannabidiol-Plasmaexposition verbunden, die etwa 9- bzw. 5-mal so hoch war wie beim Menschen bei den RHDs von 20 bzw. 25 mg/kg/Tag.

Stillen

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Cannabidiol oder seinen Metaboliten in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an EPIDIOLEX und möglichen unerwünschten Wirkungen von EPIDIOLEX oder der mütterlichen Grunderkrankung auf den gestillten Säugling abgewogen werden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EPIDIOLEX zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit LGS, DS oder TSC wurde bei Patienten ab 1 Jahr nachgewiesen. Die Anwendung von EPIDIOLEX in diesen Indikationen wird durch adäquate und gut kontrollierte Studien bei Patienten ab 2 Jahren mit LGS und DS und bei Patienten ab 1 Jahr mit TSC unterstützt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EPIDIOLEX bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurde nicht nachgewiesen.

Daten zu Kindern und Jugendlichen

Die Verabreichung von Cannabidiol (subkutane Dosen von 0 oder 15 mg/kg an den postnatalen Tagen (PNDs) 4-6, gefolgt von oraler Verabreichung von 0, 100, 150, oder 250 mg/kg an den Tagen 7-77) an junge Ratten über einen Zeitraum von 10 Wochen führte zu einer Erhöhung des Körpergewichts, einer verzögerten sexuellen Reifung der Männchen, neurologischen Effekten (verringerte Lokomotorik und Gewöhnung an auditiven Schreck), einer erhöhten Knochenmineraldichte und einer Vakuolisierung der Leberhepatozyten. Eine Dosis, bei der keine Wirkung auftritt, wurde nicht ermittelt. Die niedrigste Dosis, die bei jungen Ratten Entwicklungstoxizität verursachte (15 sc/100 po mg/kg), war mit Cannabidiol-Expositionen (AUC) verbunden, die etwa das 15- bzw. 8-fache der Exposition beim Menschen bei RHDs von 20 bzw. 25 mg/kg/Tag betrugen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit EPIDIOLEX zur Behandlung von LGS, DS und TSC umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 55 Jahren, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten vorsichtig gewählt werden, wobei in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden sollte, um der größeren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen Arzneimitteltherapie Rechnung zu tragen.

Hepatische Beeinträchtigung

Aufgrund einer erhöhten Exposition gegenüber EPIDIOLEX sind bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung Dosisanpassungen erforderlich. EPIDIOLEX erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung.