Endokrinopathien: Der neue Preis der Krebsbehandlung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind monoklonale Antikörper, die Checkpoints blockieren – nämlich das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) und den programmierten Zelltodprotein-Liganden 1 (PD-L1) – und damit die zytotoxische T-Zell-Funktion unterdrücken und die Immunantwort gegen den Tumor verstärken (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mechanismen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Im Jahr 2011 wurde der erste ICI, Ipilimumab, von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Behandlung des Melanoms zugelassen. Seitdem wurden fünf ICI für die klinische Praxis zugelassen, darunter PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab und Nivolumab) und PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab).

ICIs haben sich als neue Ursache für endokrine immunbedingte unerwünschte Ereignisse (IRAEs) herausgestellt, die die Hypophyse, die Schilddrüse, die endokrine Bauchspeicheldrüse und (selten) die Nebennieren und Nebenschilddrüsen betreffen. Der zugrundeliegende Mechanismus für diese Endokrinopathien scheint immunvermittelt zu sein, hauptsächlich durch T-Zellen; die spezifischen Mechanismen müssen jedoch noch aufgeklärt werden und sind Gegenstand neuer und laufender Studien.

Der zunehmende Einsatz von ICI, die gegen verschiedene bösartige Erkrankungen sehr wirksam sind, wird wahrscheinlich die Belastung der Bevölkerung durch diese Endokrinopathien erhöhen. Daher ist es wichtig, dass Kliniker in der Lage sind, diese zu erkennen und ihre Behandlung einzuleiten.

Überwachung auf Endokrinopathien

Vor der Einführung von ICIs sollten die Patienten einer Laboruntersuchung unterzogen werden, die Serum-TSH, freies Thyroxin, Serum-8-AM-Cortisol, Serum-ACTH und Nüchtern-Plasmaglukose umfasst. Wenn einer dieser Tests abnormal ist, können weitere Tests und Überwachungen durchgeführt werden. Spezifische Labortests sollten auch durchgeführt werden, wenn Symptome oder Anzeichen einer Endokrinopathie vorliegen, wie weiter unten erläutert wird.

Der Kliniker sollte eine niedrige Schwelle haben, um auf Endokrinopathie zu testen, wenn der Patient eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Autoimmunität hat oder andere IRAEs entwickelt hat. Auf der Grundlage unserer klinischen Erfahrung und der Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network muss der auslösende ICI möglicherweise vorübergehend abgesetzt werden, wenn bei einem Patienten eine Hypophysitis mit Masseneffekten, eine Nebennierenkrise, eine schwere Thyreotoxikose oder eine diabetische Ketoazidose auftritt.

Hypophysitis

Hypophysitis ist die häufigste Endokrinopathie im Zusammenhang mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab und tritt bei 8-11 % der Patienten auf. Bei PD-1- und PD-L1-Inhibitoren wird sie weniger häufig beobachtet (0 %-5 %). Obwohl die Hypophysitis in der Regel 6-12 Wochen nach Beginn der ICI-Behandlung auftritt, wurden einige Fälle nach einer längeren Therapiedauer gemeldet.

Darstellung und Behandlung

Eine Hypophysitis kann sich mit Masseneffekten aufgrund einer Vergrößerung der Hypophyse, mit Kopfschmerzen, Doppeltsehen und Gesichtsfeldausfällen präsentieren. Unabhängig davon, ob es zu Masseneffekten kommt oder nicht, liegt in allen Fällen ein Hypophysenhormonmangel vor – am häufigsten eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz, die sich als Notfall einer „Nebennierenkrise“ darstellen kann. Sie kann auch eine zentrale Hypothyreose und manchmal einen sekundären Hypogonadismus verursachen.

Symptome wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, Libidoverlust, Anorexie, Halluzinationen, Temperaturunverträglichkeit und subjektives Fieber- und Schüttelfrostempfinden können auftreten. Diese Symptome sind oft unspezifisch und können sich mit krebsbedingten konstitutionellen Symptomen überschneiden.

Daher sollte der Arzt bei der Untersuchung auf Hypophysitis einen hohen Verdacht hegen, insbesondere weil die begleitende sekundäre Nebenniereninsuffizienz lebensbedrohlich sein kann, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Der Hypophysenhinterlappen ist nur selten betroffen, daher ist ein zentraler Diabetes insipidus im Zusammenhang mit der Einnahme von ICI ungewöhnlich.

Diagnostische Tests sollten eine MRT des Gehirns (Abbildung 2) und eine Untersuchung der von der Hypophyse und den Zieldrüsen produzierten Hormone umfassen.

Abbildung 2a. MRT des Kopfes mit Vergrößerung und Anreicherung der Hypophyse mit Verdickung des Stiels.

Abbildung 2b. MRT des Kopfes mit Zerstörung der Hypophyse, die wie eine leere Sella aussieht.

Neben Hormonstörungen können aufgrund eines Mangels an Cortisol und Thyroxin auch Elektrolytstörungen wie Hyponatriämie und Hypoglykämie auftreten.

Wenn ein Patient Masseneffekte wie Kopfschmerzen oder Sehstörungen aufweist, sollte ein Krankenhausaufenthalt in Betracht gezogen werden. Hochdosierte Glukokortikoide (z. B. Prednison/Methylprednisolon 1 mg/kg/Tag oder Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden) sollten verabreicht werden, sobald die Gefahr von Masseneffekten aufgrund einer Hypophysitis besteht.

Bei Patienten, die sich mit Hypotonie, Verwirrtheit und Hypoglykämie vorstellen, kann es zu einer Nebennierenkrise kommen, die mit einer Stressdosis von Glukokortikoiden und Flüssigkeitsreanimation behandelt werden muss. Sobald die Nebennierenkrise und die Masseneffekte abgeklungen sind oder wenn der Patient nur leichte bis mittelschwere Symptome eines Hormonmangels aufweist, ist die Hormonsubstitution die Hauptstütze der Behandlung. Die meisten Patienten, die einen Hypopituitarismus entwickeln, benötigen einen lebenslangen Hormonersatz.

Thyreoiditis

Schilddrüsenfunktionsstörungen sind die häufigste Endokrinopathie im Zusammenhang mit PD-1- und PD-L1-Inhibitoren (6 %-21 %). Bei dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab tritt sie weniger häufig auf. Bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab und einem PD-1-Inhibitor wurden die höchsten Raten von Schilddrüsenfunktionsstörungen festgestellt, die in der Regel 8-10 Wochen nach Beginn einer ICI-Behandlung auftreten, aber bis zu 2 Jahre verzögert werden können.

Präsentation und Management

Die Schilddrüsenentzündung kann mit einer primären Hypothyreose auftreten, der manchmal eine thyreotoxische Phase vorausgeht, in der Schilddrüsenhormone freigesetzt werden. Bei Patienten mit vorbestehender Hashimoto-Thyreoiditis kann es zu einer Verschlimmerung der Hypothyreose kommen, was durch eine Erhöhung der Schilddrüsenhormonersatzdosis angezeigt ist.

Bei einer ICI-induzierten Thyreoiditis scheint ein höheres Risiko für das Fortschreiten zu einer dauerhaften Hypothyreose zu bestehen als bei einer schmerzfreien Thyreoiditis, insbesondere wenn die Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (TPOs) erhöht sind. Eine anhaltende Hyperthyreose, wie z. B. Morbus Basedow, wurde bei der Anwendung von CTLA-4-Inhibitoren selten berichtet.

Viele Patienten sind aufgrund der akuten oder leichten Schilddrüsenhormonstörung asymptomatisch, was die Bedeutung der Überwachung der Schilddrüsenhormonspiegel vor jeder ICI-Infusion unterstreicht. Die meisten Patienten, bei denen eine offene Schilddrüsenunterfunktion auftritt oder fortschreitet, benötigen eine langfristige Schilddrüsenhormonsubstitution.

Die Diagnose kann mit Hilfe von Schilddrüsenfunktionstests leicht gestellt werden. TSH-Rezeptor-Antikörper müssen nur getestet werden, wenn die Hyperthyreose länger als 8 Wochen anhält. In diesem Fall würde ein positiver TSH-Rezeptor-Antikörpertest auf einen Morbus Basedow hindeuten.

Bildgebende Verfahren sind in der Regel nicht erforderlich, um eine ICI-induzierte Thyreoiditis zu diagnostizieren. In einigen Fällen kann eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse die Diagnose einer Thyreoiditis bestätigen, wobei die Schilddrüse heterogen und hypovaskulär erscheint (Abbildung 3).

Abbildung 3. Ultraschallbild, das ein heterogenes und hypoechoisches Schilddrüsenparenchym zeigt, das zudem hypovaskulär ist.

FDG-PET-Scans, die im Rahmen einer Malignitätsuntersuchung oder -überwachung durchgeführt werden, zeigen in der Regel eine diffus erhöhte FDG-Aufnahme in der Schilddrüse, die mit einer Thyreoiditis vereinbar ist (Abbildung 4).

Abbildung 4. FDG-PET-Scan, der eine diffus erhöhte FDG-Aufnahme in der Schilddrüse zeigt.

Die Behandlung hängt von der Phase der Thyreoiditis ab, in der die Diagnose gestellt wird. Eine vorübergehende Thyreotoxikose kann normalerweise symptomatisch mit Betablockern behandelt werden. Wenn erhebliche Nackenbeschwerden auftreten, was selten der Fall ist, können Glukokortikoide in Betracht gezogen werden, sind aber in der Regel nicht erforderlich.

Bei offener Hypothyreose oder symptomatischer subklinischer Hypothyreose sollte eine T4-Ersatztherapie mit Levothyroxin eingeleitet und die Dosis auf der Grundlage des TSH-Wertes titriert werden.

Insulinabhängiger Diabetes mellitus

Das erneute Auftreten von Diabetes mellitus wurde in klinischen Studien mit CTLA-4-Inhibitoren nicht berichtet und wurde in Studien mit PD-1-Inhibitoren bei < 1 % der Patienten berichtet. Kürzlich wurde jedoch über Raten von bis zu 1,5 % bei der kombinierten Anwendung von CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren berichtet.

PD-L1-Inhibitoren können nachweislich nicht nur zu einem neu auftretenden insulinabhängigen Diabetes führen, sondern auch einen bereits bestehenden Diabetes verschlimmern. Die häufig anzutreffenden hohen Titer von Typ-1-Diabetes-assoziierten Antikörpern stehen im Einklang mit dem Immunprozess.

Ein neu auftretender insulinabhängiger Diabetes tritt in der Regel 20 Wochen nach Beginn der PD-1-Inhibitor-Therapie auf, wurde aber auch schon 2 Wochen und 3-4 Jahre nach Behandlungsbeginn berichtet.

Darstellung und Behandlung

Abhängig vom Schweregrad des Insulinmangels kann es zu einer diabetischen Ketoazidose kommen, über die recht häufig berichtet wurde.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die mit ICI behandelt werden und eine Hyperglykämie aufweisen, auf Hämoglobin A1c (in der Regel nicht extrem erhöht, da es sich um eine akute Hyperglykämie handelt), C-Peptid (in der Regel niedrig) mit gleichzeitiger Plasmaglukose und Typ-1-Diabetes-Antikörper getestet werden. Besteht der Verdacht auf eine diabetische Ketoazidose, sollten Serumbikarbonat, Anionenlücke, Beta-Hydroxybutyrat und Urinketone getestet werden. Kliniker sollten eine niedrige Schwelle haben, um diese Patienten so zu behandeln, als hätten sie bei der Erstvorstellung einen Diabetes mit Insulinmangel.

Wenn die anfängliche Episode der Hyperglykämie abgeklungen ist – und wenn Antikörper negativ sind und die C-Peptid-Werte auf eine angemessene Insulinproduktion hindeuten, insbesondere bei fehlender präprandialer Hyperglykämie – kann eine vorsichtige Deeskalation der Therapie in Betracht gezogen werden, aber die Patienten sollten sehr genau überwacht werden, da sie sich möglicherweise in der „Honeymoon-Phase“ des Insulinmangels befinden.

Die meisten Patienten mit ICI-induziertem Diabetes benötigen bei der Nachsorge eine intensive Insulintherapie mit einem Basal-Bolus-Schema oder einer Insulinpumpe, was darauf schließen lässt, dass eine Remission unwahrscheinlich ist. Dies trägt erheblich zur Morbidität von Patienten bei, die bereits mit Krebs zu kämpfen haben.

Seltene Endokrinopathien: Adrenalitis und Hypoparathyreoidismus

Eine klinische Präsentation, die auf eine primäre Nebenniereninsuffizienz hindeutet, wurde in einigen Fallberichten beschrieben, aber es ist in der Regel schwierig, sie von einer sekundären Nebenniereninsuffizienz zu unterscheiden, die auf eine Hypophysitis oder chronische Glukokortikoideinnahme (wegen Krebs oder zur Behandlung anderer IRAEs) zurückzuführen ist.

In jüngster Zeit wurden zwei Fälle von Hypokalzämie und niedrigem Parathormon, die auf einen immunvermittelten Hypoparathyreoidismus hindeuten, im Zusammenhang mit der Anwendung von PD-1-Hemmern berichtet, wobei in einem Fall Antikörper gegen den Kalziumrezeptor nachgewiesen wurden.

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