Endokrinopatier: De nye priser for kræftbehandling

Immune checkpoint-hæmmere (ICI) er monoklonale antistoffer, der blokerer checkpoints, nemlig cytotoksisk T-lymfocyt-antigen 4 (CTLA-4), programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) og programmeret celledødsprotein-ligand 1 (PD-L1), hvilket fører til de-repression af cytotoksiske T-cellers funktion og forbedret immunrespons mod tumor (figur 1).

Figur 1. Mekanismer for immunkontrolpunkthæmmere.

I 2011 godkendte den amerikanske lægemiddelstyrelse den første ICI, ipilimumab, til brug i melanom. Siden da er fem ICI’er blevet godkendt til klinisk praksis, herunder PD-1-hæmmere (pembrolizumab og nivolumab) og PD-L1-hæmmere (atezolizumab, avelumab og durvalumab).

ICI’er er dukket op som en ny årsag til endokrine immunrelaterede bivirkninger (IRAE’er), der påvirker hypofysen, skjoldbruskkirtlen, den endokrine bugspytkirtel og (sjældent) binyrerne og biskjoldbruskkirtlerne. Den underliggende mekanisme for disse endokrinopatier synes at være immunmedieret, hovedsagelig af T-celler; de specifikke mekanismer er dog endnu ikke blevet opklaret og er genstand for nylige og igangværende undersøgelser.

Den øgede brug af ICI’er, som er meget effektive mod forskellige maligniteter, vil sandsynligvis øge den befolkningsmæssige byrde af disse endokrinopatier. Derfor er det vigtigt, at klinikere er i stand til at identificere dem og iværksætte deres behandling.

Monitorering for endokrinopatier

Forud for iværksættelse af ICI’er bør patienterne gennemgå laboratorieundersøgelser, der omfatter serum-TSH, serum frit thyroxin, serum 8 AM cortisol, serum ACTH og fastende plasmaglukose. Hvis nogle af disse prøver er unormale, kan der foretages yderligere undersøgelser og overvågning. Specifikke laboratorieprøver bør også udføres, når der er symptomer eller tegn på en endokrinopati, som det vil blive diskuteret nedenfor.

Klinikeren bør have en lav tærskel for at teste for endokrinopati, hvis patienten har en personlig eller familiemæssig historie med autoimmunitet eller har udviklet andre IRAE’er. På baggrund af vores kliniske erfaring og retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network kan det være nødvendigt at afbryde den inciterende ICI midlertidigt, hvis en patient præsenterer hypofysitis med masseeffekter, binyrebarkskrise, alvorlig thyrotoksicose eller diabetisk ketoacidose.

Hypofysitis

Hypofysitis er den hyppigste endokrinopati i forbindelse med CTLA-4-hæmmeren ipilimumab og forekommer hos 8-11 % af patienterne. Den ses mindre hyppigt med PD-1- og PD-L1-hæmmere (0 %-5 %). Selv om hypofysitis normalt opstår 6-12 uger efter påbegyndelse af ICI’er, er nogle tilfælde blevet rapporteret efter længere tids behandling.

Præsentation og behandling

Hypofysitis kan præsentere sig med masseeffekter som følge af hypofyseforstørrelse med hovedpine, dobbeltsyn og synsfeltdefekter. Uanset om der er masseeffekter eller ej, har alle tilfælde hypofysehormonmangel – oftest sekundær binyrebarkinsufficiens, som kan præsentere sig som en akut “binyrebarkskrise”. Det kan også forårsage central hypothyroidisme og undertiden sekundær hypogonadisme.

Symptomer som træthed, svaghed, kvalme, forvirring, hukommelsestab, tab af libido, anoreksi, hallucinationer, temperaturintolerance og subjektiv fornemmelse af feber og kulderystelser kan forekomme. Disse symptomer er ofte uspecifikke og kan overlappe med kræftrelaterede konstitutionelle symptomer.

Derfor bør klinikeren have en høj mistanke, når han evaluerer for hypofysitis, især fordi den ledsagende sekundære binyrebarkinsufficiens kan være livstruende, hvis den ikke erkendes og behandles omgående. Den bageste hypofyse er sjældent involveret, hvorfor central diabetes insipidus er ualmindeligt i forbindelse med ICI-brug.

Diagnostisk testning bør omfatte hjerne-MRI (Figur 2) og testning af de hormoner, der produceres af hypofysen og målkirtlerne.

Figur 2a. MRI af hovedet, der viser forstørrelse og forstærkning af hypofysen med fortykkelse af stilken.

Figur 2b. MRI af hovedet, der viser ødelæggelse af hypofysen, der fremstår som en tom sella.

Foruden hormonafvigelser kan der forekomme elektrolytforstyrrelser som hyponatriæmi og hypoglykæmi på grund af mangel på kortisol og thyroxin.

Når en patient præsenterer sig med masseeffekter som hovedpine eller synsforstyrrelser, bør indlæggelse på hospitalet overvejes. Glukokortikoider i høje doser (f.eks. prednison/methylprednisolon 1 mg/kg/dag eller dexamethason 4 mg hver 6. time) bør administreres, så snart der er bekymring for masseeffekter fra hypofysitis.

Patienter, der præsenterer sig med hypotension, forvirring og hypoglykæmi, kan være i binyrebarkekrise, som skal håndteres med en stressdosis glukokortikoider og væskeoplivning. Når binyrebarkekrisen og masseeffekterne er overstået, eller hvis patienten kun har milde til moderate symptomer på hormonmangel, er hormonsubstitution den vigtigste behandlingsmetode. De fleste patienter, der udvikler hypopituitarisme, har brug for livslang hormonsubstitution.

Thyroiditis

Thyroid dysfunktion er den mest almindelige endokrinopati, der er forbundet med PD-1- og PD-L1-hæmmere (6-21 %). Den forekommer mindre hyppigt med CTLA-4-hæmmeren ipilimumab. Kombinationsbehandling med ipilimumab og en PD-1-hæmmer har vist de højeste rater af skjoldbruskkirteldysfunktion, som normalt opstår 8-10 uger efter påbegyndelse af en ICI, men som kan være forsinket i op til 2 år.

Præsentation og behandling

Thyroiditis kan præsentere sig med primær hypothyreose, undertiden forudgået af en thyreotoksisk fase, hvor der frigives thyroideahormoner. Patienter med præeksisterende Hashimoto-thyreoiditis kan have forværring af hypothyreose, hvilket antydes af en forøgelse af thyroideahormonerstatningsdosis.

Der synes at være en højere risiko for progression til permanent hypothyreose ved ICI-induceret thyroiditis sammenlignet med smertefri thyroiditis, og dette gælder især, når thyroideaperoxidaseantistoffer (TPO’er) er forhøjede. Vedvarende hyperthyroidisme, såsom Graves sygdom, er sjældent blevet rapporteret ved brug af CTLA-4-hæmmere.

Mange patienter er asymptomatiske på grund af den akutte eller milde karakter af skjoldbruskkirtelhormon-dysfunktion, hvilket understreger vigtigheden af at overvåge skjoldbruskkirtelhormonniveauerne før hver ICI-infusion. De fleste patienter, der præsenterer sig med eller udvikler sig til åbenlys hypothyreose, kræver langvarig erstatning af skjoldbruskkirtelhormon.

Diagnosen kan let fastslås ved hjælp af skjoldbruskkirtelfunktionstest. TSH-receptorantistoffer behøver kun at blive testet, når hyperthyreoidisme er vedvarende i mere end 8 uger, i hvilket tilfælde en positiv TSH-receptorantistoftest vil tyde på Graves sygdom.

Billeddannelse er normalt ikke nødvendig for at stille diagnosen ICI-induceret thyroiditis. I nogle tilfælde kan ultralyd af skjoldbruskkirtlen hjælpe med at bekræfte diagnosen thyroiditis, idet skjoldbruskkirtlen fremstår heterogen og hypovaskulær (Figur 3).

Figur 3. Ultralydsbillede, der viser et heterogent og hypoekkoisk skjoldbruskkirtelparenkym, som også er hypovaskulært.

FDG-PET-scanninger, der udføres som led i en malignitetsundersøgelse eller overvågning, viser normalt diffust øget FDG-optagelse i skjoldbruskkirtlen, hvilket er i overensstemmelse med thyroiditis (Figur 4).

Figur 4. FDG-PET-scanning, der viser diffust øget FDG-optagelse i skjoldbruskkirtlen.

Håndteringen afhænger af den fase af thyreoiditis, i hvilken diagnosen stilles. Transient thyrotoksicose kan normalt håndteres symptomatisk med betablokkere. Hvis der er betydelig ubehag i nakken, hvilket er sjældent, kan glukokortikoider overvejes, men de er normalt ikke nødvendige.

For åbenlys hypothyreose eller symptomatisk subklinisk hypothyreose bør T4-substitutionsbehandling med levothyroxin indledes, og dosis heraf titreres på grundlag af TSH.

Insulinafhængig diabetes mellitus

Nyopstået diabetes mellitus er ikke rapporteret i kliniske forsøg med CTLA-4-hæmmere og er rapporteret hos < 1 % af patienterne i studier med PD-1-hæmmere. Der er dog for nylig rapporteret om satser på op til 1,5 % ved kombineret brug af CTLA-4- og PD-1-hæmmere.

PD-L1-hæmmere har vist sig ikke kun at føre til nyopstået insulinafhængig diabetes, men også at forværre allerede eksisterende diabetes. De hyppigt forekommende høje titre af type 1-diabetes-associerede antistoffer er i overensstemmelse med immunprocessen.

Nyopstået insulinafhængig diabetes opstår normalt 20 uger efter start af PD-1-hæmmerbehandling, men er blevet rapporteret så tidligt som 2 uger og så sent som 3-4 år efter behandlingsstart.

Præsentation og behandling

Afhængigt af sværhedsgraden af insulinmangel kan der opstå nødsituation fra diabetisk ketoacidose, og det er blevet rapporteret ret hyppigt.

Det anbefales, at patienter på ICI, der præsenteres med hyperglykæmi, testes for hæmoglobin A1c (normalt ikke ekstremt forhøjet på grund af hyperglykæmiens akutte karakter), C-peptid (normalt lavt) med samtidig plasmaglukose og antistoffer mod type 1-diabetes. Når der er bekymring for diabetisk ketoacidose, bør serumbicarbonat, aniongab, beta-hydroxybutyrat og ketoner i urinen testes. Klinikere bør have en lav tærskel for at håndtere disse patienter som patienter med insulinmangeldiabetes ved første præsentation.

Når den indledende episode af hyperglykæmi er overstået – og hvis antistoffer er negative og C-peptidniveauerne tyder på passende insulinproduktion, især i fravær af præprandial hyperglykæmi – kan forsigtig nedtrapning af behandlingen overvejes, men patienterne bør overvåges meget nøje, fordi de kan være i “honeymoon-fasen” af insulinmangel.

De fleste patienter med ICI-induceret diabetes kræver intensiv insulinbehandling med et basal-bolusregime eller insulinpumpe ved opfølgning, hvilket tyder på, at remission er usandsynlig. Dette øger i høj grad morbiditeten hos patienter, der allerede har med kræft at gøre.

Rare endokrinopatier: Adrenalitis og hypoparathyroidisme

En klinisk præsentation, der tyder på primær binyrebarkinsufficiens, er blevet beskrevet i nogle tilfælderapporter, men det er normalt vanskeligt at skelne fra sekundær binyrebarkinsufficiens som følge af hypofysitis eller kronisk glukokortikoidbrug (til kræft eller behandling af andre IRAE’er).

For nylig er der rapporteret to tilfælde af hypokalcæmi og lavt parathyreoideahormon, der tyder på immunmedieret hypoparathyroidisme, ved brug af PD-1-hæmmere, hvoraf det ene viste antistoffer mod calcium-sensorreceptor.

Følg Medscape på Facebook, Twitter, Instagram og YouTube