Cerebral malaria

Cerebral malaria er den mest almindelige komplikation og dødsårsag ved alvorlig P. falciparum-infektion. Ved falciparum-malaria skyldes 10 % af alle indlæggelser og 80 % af dødsfaldene CNS-involvering. På den anden side er CNSmanifestationer ret almindelige ved malaria, og det kan skyldes ikke kun alvorlig P. falciparum-infektion, men også høj feber og antimalariamedicin. Derfor er det ekstremt vigtigt at skelne mellem disse for at undgå unødig angst og forkert behandling.

Manifestationer af cerebral dysfunktion omfatter enhver grad af nedsat bevidsthed, delirium, unormale neurologiske tegn og fokale og generaliserede kramper. Ved svær P. falciparum-malaria kan den neurologiske dysfunktion manifestere sig pludseligt efter et generaliseret krampeanfald eller gradvist over en periode på flere timer.

Orsager til neurologiske manifestationer ved malaria:

• Højgradig feber kan alene give bevidsthedssvækkelse, feberkramper (hos børn) og psykose. Disse manifestationer aftager med faldet i kropstemperaturen. Sådanne tilfælde og patienter med uforstyrret bevidsthed efter kramper har som regel en god prognose.
• Antimalariamedicin som chloroquin, kinin, mefloquin og halofantrin kan også forårsage ændret adfærd, kramper, hallucinationer og endda psykose. Fravær af høj feber og falciparumparasitæmi kan tyde på en sådan mulighed.
• Hypoglykæmi, enten som følge af alvorlig malaria eller som følge af lægemidler som kinin, kan også vise sig med lignende manifestationer. Hypoglykæmi er mere almindelig under graviditet. Det kan være værd at overveje denne mulighed i ALLE tilfælde og at give 25-50 % dextrose intravenøst.
• Hyponatriæmi, som oftest forekommer hos ældre og skyldes gentagne opkastninger, er en anden vigtig årsag til neurologiske manifestationer.
• Svær anæmi og hypoxæmi kan også forårsage cerebral dysfunktion, især hos børn.
• Der kan være andre årsager til neurologisk dysfunktion hos patienter med malaria som f.eks. vaskulær sygdom, andre neurologiske infektioner og sygdomme. Fokale neurologiske underskud, nakkestivitet, fotofobi, papillødem og neurologiske følgesygdomme er meget sjældne ved falciparum-malaria, og et sådant billede ville derfor tyde på disse andre muligheder.

Der er for klarhedens skyld blevet anbefalet en streng definition af cerebral malaria, og det kræver tilstedeværelse af uopløseligt koma, udelukkelse af andre encefalopatier og bekræftelse af P. falciparum-infektion. Dette kræver tilstedeværelsen af P. falciparum-parasitæmi, og at patienten er uopløseligt bevidstløs med en Glasgow Coma Scale score på 9 eller mindre, og at andre årsager (f.eks. hypoglykæmi, bakteriel meningitis og viral encephalitis) er udelukket. For at skelne cerebral malaria fra forbigående postiktal koma skal bevidstløsheden vare i mindst 30 minutter efter en krampe. Jo dybere komaen er, jo dårligere er prognosen. Om nødvendigt bør der foretages en lumbalpunktur for at udelukke bakteriel meningitis. Alle patienter med P. falciparum-malaria med neurologiske manifestationer af en hvilken som helst grad bør imidlertid behandles som tilfælde af cerebral malaria.

Patofysiologi: Cerebral malaria er den vigtigste komplikation ved falciparum-malaria. Dens patofysiologi er imidlertid ikke helt forstået. Den grundlæggende underliggende defekt synes at være tilstopning af den cerebrale mikrocirkulation af de parasiterede røde blodlegemer. Disse celler udvikler knopper på deres overflade og udvikler øgede cytoadhæsive egenskaber, hvorved de har en tendens til at klæbe til endothelet i kapillærer og venoler. Dette resulterer i, at parasitterne bliver fanget i disse dybere blodkar. Desuden øger rosettering af de parasiterede og ikke-parasiterede røde blodlegemer og nedsat deformerbarhed af de inficerede røde blodlegemer yderligere tilstopningen af mikrocirkulationen. Det er blevet observeret, at klæbeevnen er større med de modne parasitter. Obstruktion af den cerebrale mikrocirkulation resulterer i hypoxi og øget laktatproduktion som følge af anaerob glykolyse. Den parasitære glykolyse kan også bidrage til laktatproduktionen. Hos patienter med cerebral malaria er C.S.F. laktatniveauet højt og betydeligt højere i dødelige tilfælde end hos overlevende patienter. De fastsiddende erytrocytter kan også forstyrre gas- og substratudvekslingen i hele hjernen. En fuldstændig hindring af blodgennemstrømningen er dog usandsynlig, da de overlevende sjældent har et permanent neurologisk underskud.

Den vaskulære permeabilitet er fundet let forøget, men der er dog ikke fundet nogen sikre tegn på cerebralt ødem ved billeddannende undersøgelser. 80% børn med cerebral malaria har forhøjet IKT, hvilket skyldes øget cerebralt blodvolumen og biomasse snarere end øget permeabilitet. Mekanismen for koma er ikke klart kendt. Man har givet øget anaerob glykolyse i hjernen og forstyrrelser i neurotransmissionen på grund af de afsondrede og meget metabolisk aktive parasitter skylden. Cytokiner inducerer nitrogenoxidsyntese i leukocytter, glatte muskelceller, mikroglia og endothelium, og NO er en potent inhibitor af neurotransmission.

Se Patologi

Neurologiske tegn ved cerebral malaria:

I henhold til definitionen skal patienten have uopnåeligt koma, der ikke reagerer på noxiske stimuli med en Glasgow-komaskala på <7/15. Der kan ses en let nakkestivitet, men nakkestivitet og fotofobi og tegn på forhøjet intrakraniel spænding er dog fraværende. Retinalblødninger forekommer i ca. 15 % af tilfældene, eksudater er sjældne. Pupillerne er normale. Papillødem er sjældent og bør antyde andre muligheder. Der observeres en række forbigående abnormiteter i øjenbevægelserne, især dyskonjugeret blik. Faste kæbelukninger og tandkværnen (bruxisme) er almindelige. Der kan forekomme en smørreflugt eller en smørrefleks kan være ellicitabel, men andre primitive reflekser er normalt fraværende. De corneale reflekser er bevaret, undtagen i tilfælde af dyb koma. Der kan forekomme motoriske abnormiteter som decerebrate rigiditet, decorticate rigiditet og opisthotonus. Dybe ryk og plantareflekser er variable. Abdominale og cremasteriske reflekser er ikke ellicitable. Disse tegn hjælper med at skelne fra adfærdsforstyrrelser på grund af feber af andre årsager.

Disse patienter kan også have anæmi, gulsot og hepatosplenomegali.

Undersøgelser: Lumbalpunktur og CSF-analyse kan være nødvendigt at foretage i alle tvivlsomme tilfælde og for at udelukke associeret meningitis. Ved malaria er CSF-trykket normalt til forhøjet, væsken er klar, og WBC’erne er færre end 10/µl; protein- og mælkesyreniveauerne er forhøjede.

EEG kan vise uspecifikke abnormiteter. CT-scanning af hjernen er normalt normal.

Malariaretinopati:

En stor, prospektiv obduktionsundersøgelse af børn, der døde med cerebral malaria i Malawi, viste, at malariaretinopati var bedre end noget andet klinisk eller laboratoriemæssigt kendetegn til at skelne malariaretinopati fra ikke-malariarekoma. Malarial retinopati består af fire hovedkomponenter: hvidtning af nethinden, karforandringer, retinale blødninger og papilledema. De to første af disse abnormiteter er specifikke for malaria og ses ikke ved andre okulære eller systemiske tilstande.

Se Beare NAV, Taylor TE, Harding SP, Lewallen S, Molyneux ME. Malarial retinopati: A Newly Established Diagnostic Sign in Severe Malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006;75(5):790-797. Full Text Available at http://www.ajtmh.org/cgi/content/full/75/5/790

Der er også rapporteret om et tilfælde af alvorlig nethindeblegning hos en voksen med cerebral malaria.

See Maude RJ, Hassan MU, Beare NAV. Alvorlig nethindeblegning hos en voksen med cerebral malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2009;80(6):881. Tilgængelig på http://www.ajtmh.org/cgi/reprint/80/6/881

Cerebral malaria hos børn

Behandling:

1. Sygepleje: Omhyggelig sygepleje er det vigtigste aspekt af håndteringen hos disse patienter.

• Hold frie luftveje. I tilfælde af langvarig, dyb koma kan endotracheal intubation være indiceret.
• Vend patienten hver anden time.
• Undgå snavsede og våde senge.
• Komatøse patienter bør anbringes i halvliggende stilling for at reducere risikoen for aspiration.
• Naso-gastrisk aspiration for at forebygge aspirationspneumoni.
• Før nøje optegnelser over indtag/udløb. Observer for højfarvet eller sort urin.
• Overvåg vitale tegn hver 4-6 time.
• Ændringer i sensoriske niveauer, forekomst af kramper skal også observeres.
• Hvis temperaturen er over 390 C, skal der foretages lunkent svampning og vifte.
• Serumnatriumkoncentration, arteriel kuldioxidspænding, blodglukose og arteriel laktatkoncentration bør overvåges hyppigt.

2. Der kan indsættes et urethralkateter til overvågning af urinproduktionen.

3. Kramper bør behandles omgående med antikonvulsiva, men deres profylaktiske anvendelse er stadig omdiskuteret. Diazepam ved langsom intravenøs injektion (0,15 mg/kg, højst 10 mg) eller intrarektalt (0,5-1,0 mg/kg) eller intramuskulært paraldehyd er de foretrukne lægemidler.

4. Følgende må ikke indgives: Kortikosteroider; andre antiinflammatoriske lægemidler; lægemidler mod ødemer som mannitol, urinstof, invertsukker; dextran med lav molekylvægt; adrenalin; heparin; pentoxifyllin; hyperbar ilt; ciclosporin osv. Det er ikke bevist, at hypertonisk mannitol er effektivt til behandling af hjerneødem. Behandling med monoklonale antistoffer mod TNF-a forkorter feberens varighed, men har ingen indvirkning på dødeligheden hos patienter med svær og kompliceret malaria og kan øge morbiditeten på grund af neurologiske følgevirkninger. Selv om kortikosteroider tidligere har været anvendt til behandling af patienter med cerebral malaria, har et kontrolleret forsøg vist, at de er skadelige. De patienter, der fik dexamethason, havde en længere varighed af koma og et dårligere resultat end de patienter, der alene fik antimalariakemoterapi. Resultaterne af undersøgelser af febernedsættende midler, pentoxifyllin, hyperimmun serum og jernchelatorer (deferoxamin) har ikke vist nogen effekt på resultatet.

5. Antimalariabehandling: Parenteral kinin har traditionelt været den foretrukne behandling af cerebral malaria. Artemisininderivater har vist sig at være lige så effektive, om ikke mere effektive, til behandling af cerebral malaria. (For nærmere oplysninger se behandling af svær P. falciparum-malaria)

Prognose: Cerebral malaria har en dødelighed på ca. 20 % hos voksne og 15 % hos børn. Resterende underskud er usædvanlige hos voksne (<3%). Omkring 10 % af de børn (især dem med tilbagevendende hypoglykæmi, alvorlig anæmi, gentagne kramper og dyb koma), der overlever cerebral malaria, kan have vedvarende neurologiske underskud.

Cerebellar dysfunktion: Sjældne tilfælde af falciparum-malaria kan i sjældne tilfælde vise sig med cerebellær ataksi med uforstyrret bevidsthed. Det kan endda forekomme 3-4 uger efter et anfald af falciparum-malaria. Det genoprettes fuldstændigt i løbet af 1-2 uger.

Malariapsykose: Lejlighedsvis kan patienter med malaria præsentere sig med organisk hjernesyndrom. Oftere kan det udvikle sig på grund af lægemidler som chloroquin og mefloquin. Det kan også udvikle sig under rekonvalescens efter anfald af ellers ukompliceret malaria. Malaria kan også forværre allerede eksisterende psykiatrisk sygdom. Patienterne kan vise sig med depression, paranoia, vrangforestillinger og personlighedsændringer. De fleste af disse er selvbegrænsende og forbedres i løbet af få dage.

I en undersøgelse af 118 tilfælde af malaria i Mangalore fandt Nagesh Pai, Satish Rao og B.S. Kakkilaya varierende psykiatriske manifestationer. De fleste af disse patienter var allerede i antimalariabehandling på det tidspunkt, hvor de blev henvist til den psykiatriske afdeling (upublicerede data).

1. Andrej Trampuz, Matjaz Jereb, Igor Muzlovic, Rajesh M Prabhu. Klinisk gennemgang: Severe malaria Critical Care 2003;7:315-323 Tilgængelig på http://ccforum.com/content/7/4/315
2. Guidelines for the treatment of malaria. Verdenssundhedsorganisationen. Genève, 2006. s. 41-61. Tilgængelig på http://apps.who.int/malaria/docs/TreatmentGuidelines2006.pdf