ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 blev oprindeligt testet i mus mod virkningen af muscarinreceptorantagonisten scopolamin, som fremkalder indlæringsforstyrrelser. M1-receptoragonister er kendt for at vende den amnesi, der forårsages af scopolamin. Scopolamin anvendes til behandling af Parkinsons sygdom og køresyge ved at reducere sekretionerne i maven og tarmene og kan også nedsætte nervesignalerne til maven. Dette sker via kompetitiv hæmning af muscarinreceptorer. Muscarinreceptorer er involveret i dannelsen af både korttids- og langtidshukommelser. Forsøg i mus har vist, at M1- og M3-receptoragonister hæmmer dannelsen af amyloid-beta og er målrettet GSK-3B. Desuden aktiverer stimulering af M1-receptoren AF267B, som igen blokerer β-sekretase, som spalter amyloidprækursorproteinet for at producere amyloid-beta-peptidet. Disse amyloid-beta-peptider aggregerer sig sammen og danner plaques. Dette enzym er involveret i dannelsen af Tau-plaques, som er almindelige ved Alzheimers sygdom. Derfor. M1-receptoraktivering ser ud til at mindske Tau-hyperfosforylering og amyloid-beta-akkumulering.

Sigma1-aktivering ser ud til kun at være involveret i langtidshukommelsesprocesser. Dette forklarer til dels, hvorfor ANAVEX2-73 synes at være mere effektivt til at vende scopolamininducerede langtidshukommelsesproblemer sammenlignet med korttidshukommelsesunderskud. Sigma-1-receptoren er placeret på mitokondrie-associerede endoplasmatiske retikulum-membraner og modulerer ER-stressresponset og lokale calciumudvekslinger med mitokondrierne. ANAVEX2-73 forhindrede Aβ25-35-inducerede stigninger i lipidperoxidationsniveauer, Bax/Bcl-2-forholdet og cytochrom c-frigivelse i cytosolen, hvilket er tegn på forhøjet toksicitet. ANAVEX2-73 hæmmer mitokondriel respiratorisk dysfunktion og forebygger derfor mod oxidativt stress og apoptose. Dette lægemiddel forhindrede forekomsten af oxidativ stress. ANAVEX2-73 udviser også anti-apoptotisk og anti-oxidant aktivitet. Dette skyldes til dels, at sigma-1-agonister stimulerer den antiapoptoiske faktor Bcl-2 på grund af reaktive oxygenarter afhængig transkriptionel aktivering af nukleær faktor kB. Resultater fra Maurice (2016) viser, at sigma1-forbindelser giver et beskyttende potentiale, både alene og eventuelt sammen med andre midler som donepezil, en acetylcholinesterasehæmmer, eller memantin, en NMDA-receptorantagonist.