Granzym

Granzymy jsou serinové proteázy uvolňované cytoplazmatickými granulemi v cytotoxických T-buňkách a přirozených zabíječích (NK). Vyvolávají v cílové buňce programovanou buněčnou smrt (apoptózu), a tím likvidují buňky, které se staly rakovinnými nebo jsou infikovány viry či bakteriemi. Granzymy také ničí bakterie a inhibují replikaci virů. V buňkách NK a T-lymfocytech jsou granzymy zabaleny v cytotoxických granulích spolu s perforinem. Granzymy lze také detekovat v drsném endoplazmatickém retikulu, Golgiho komplexu a trans-golgiho retikulu. Obsah cytotoxických granul funguje tak, že umožňuje vstup granzymů do cytosolu cílové buňky. Granule se uvolňují do imunitní synapse vytvořené s cílovou buňkou, kde perforin zprostředkovává přenos granzymů do endozomů v cílové buňce a nakonec do cytosolu cílové buňky. Granzymy patří do rodiny serinesteráz. Jsou blízce příbuzné jiným imunitním serinovým proteázám exprimovaným buňkami vrozené imunity, jako je neutrofilní elastáza a katepsin G.

Granzym B aktivuje apoptózu aktivací kaspáz (zejména kaspázy-3), která štěpí mnoho substrátů, včetně kaspázou aktivované DNázy, a provádí tak buněčnou smrt. Granzym B také štěpí protein Bid, který rekrutuje proteiny Bax a Bak ke změně propustnosti membrány mitochondrií, což způsobí uvolnění cytochromu c (který je jednou ze součástí potřebných k aktivaci kaspázy-9 prostřednictvím apoptosomu), Smac/Diablo a Omi/HtrA2 (které mimo jiné potlačují proteiny inhibující apoptózu (IAP)). Granzym B také štěpí mnoho proteinů zodpovědných za apoptózu v nepřítomnosti kaspázové aktivity. Ostatní granzymy aktivují buněčnou smrt mechanismy závislými na kaspáze a nezávislými na kaspáze.

Kromě zabíjení cílových buněk se granzymy mohou zaměřit na intracelulární patogeny a zabíjet je. Granzymy A a B vyvolávají smrtelné oxidační poškození u bakterií štěpením složek elektronového transportního řetězce, zatímco granzym B štěpí virové proteiny a inhibuje tak aktivaci a replikaci viru. Granzymy se vážou přímo na nukleové kyseliny DNA a RNA; to zvyšuje jejich štěpení proteinů vázajících nukleové kyseliny.

Nedávno bylo prokázáno, že kromě T lymfocytů jsou granzymy exprimovány i v jiných typech imunitních buněk, jako jsou dendritické buňky, B buňky a žírné buňky. Kromě toho mohou být granzymy exprimovány také v neimunitních buňkách, jako jsou keratinocyty, pneumocyty a chondrocyty. Protože mnoho těchto typů buněk buď neexprimuje perforin, nebo netvoří imunologické synapse, je granzym B uvolňován extracelulárně. Extracelulární granzym B se může hromadit v extracelulárním prostoru při onemocněních spojených s dysregulovaným nebo chronickým zánětem, což vede k degradaci proteinů extracelulární matrix a zhoršenému hojení a remodelaci tkání. Extracelulární granzym B se podílí na patogenezi aterosklerózy, aneuryzmat, cévních úniků, chronického hojení ran a stárnutí kůže

.