ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 byl původně testován na myších proti účinku antagonisty muskarinových receptorů skopolaminu, který vyvolává poruchy učení. Je známo, že agonisté M1 receptorů zvrátí amnézii způsobenou skopolaminem. Skopolamin se používá při léčbě Parkinsonovy choroby a nevolnosti z pohybu tím, že snižuje sekreci žaludku a střev a může také snižovat nervové signály do žaludku. Děje se tak prostřednictvím kompetitivní inhibice muskarinových receptorů. Muskarinové receptory se podílejí na tvorbě krátkodobé i dlouhodobé paměti. Pokusy na myších zjistily, že agonisté receptorů M1 a M3 inhibují tvorbu amyloidu beta a cíleně působí na GSK-3B. Stimulace receptoru M1 navíc aktivuje AF267B, který následně blokuje β-sekretázu, jež štěpí amyloidní prekurzorový protein za vzniku peptidu amyloid-beta. Tyto peptidy amyloidu beta se shlukují a vytvářejí plaky. Tento enzym se podílí na tvorbě Tau plaků, které jsou běžné u Alzheimerovy choroby. Proto. Zdá se, že aktivace receptoru M1 snižuje hyperfosforylaci tau a akumulaci amyloidu-beta.

Zdá se, že aktivace sigma1 se podílí pouze na procesech dlouhodobé paměti. To částečně vysvětluje, proč se ANAVEX2-73 zdá být účinnější při zvrácení problémů s dlouhodobou pamětí vyvolaných skopolaminem ve srovnání s deficitem krátkodobé paměti. Receptor sigma-1 se nachází na membránách endoplazmatického retikula spojených s mitochondriemi a moduluje stresovou odpověď ER a lokální výměnu vápníku s mitochondriemi. ANAVEX2-73 zabránil zvýšení hladiny peroxidace lipidů, poměru Bax/Bcl-2 a uvolňování cytochromu c do cytosolu vyvolanému Aβ25-35, které svědčí o zvýšené toxicitě. ANAVEX2-73 inhibuje mitochondriální respirační dysfunkci, a tím zabraňuje oxidačnímu stresu a apoptóze. Tento lék zabránil vzniku oxidačního stresu. ANAVEX2-73 rovněž vykazuje anti-apoptotickou a antioxidační aktivitu. To je částečně způsobeno tím, že agonisté sigma-1 stimulují antiapoptotický faktor Bcl-2 v důsledku transkripční aktivace jaderného faktoru kB závislé na reaktivních druzích kyslíku. Výsledky Maurice (2016) ukazují, že sloučeniny sigma1 nabízejí ochranný potenciál, a to jak samostatně, tak případně s dalšími látkami, jako je donepezil, inhibitor acetylcholinesterázy, nebo memantin, antagonista NMDA receptorů.