ANAVEX2-73

ANAVEX2-73 wurde ursprünglich an Mäusen gegen die Wirkung des Muscarinrezeptor-Antagonisten Scopolamin getestet, der Lernstörungen hervorruft. Es ist bekannt, dass M1-Rezeptor-Agonisten die durch Scopolamin verursachte Amnesie umkehren. Scopolamin wird zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und der Reisekrankheit eingesetzt, indem es die Sekretion des Magens und des Darms reduziert und auch die Nervensignale an den Magen vermindert. Dies geschieht durch kompetitive Hemmung der Muscarinrezeptoren. Muscarinrezeptoren sind an der Bildung von Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis beteiligt. In Experimenten an Mäusen wurde festgestellt, dass M1- und M3-Rezeptor-Agonisten die Bildung von Amyloid-beta hemmen und auf GSK-3B wirken. Darüber hinaus aktiviert die Stimulation des M1-Rezeptors AF267B, was wiederum die β-Sekretase blockiert, die das Amyloid-Vorläuferprotein spaltet, um das Amyloid-beta-Peptid zu produzieren. Diese Amyloid-beta-Peptide lagern sich zu Plaques zusammen. Dieses Enzym ist an der Bildung von Tau-Plaques beteiligt, die bei der Alzheimer-Krankheit häufig vorkommen. Daraus folgt. Die Aktivierung des M1-Rezeptors scheint die Tau-Hyperphosphorylierung und die Anhäufung von Amyloid-beta zu verringern.

Die Aktivierung von Sigma1 scheint nur an Prozessen des Langzeitgedächtnisses beteiligt zu sein. Dies erklärt teilweise, warum ANAVEX2-73 bei der Umkehrung von Scopolamin-induzierten Problemen des Langzeitgedächtnisses wirksamer zu sein scheint als bei Defiziten des Kurzzeitgedächtnisses. Der Sigma-1-Rezeptor befindet sich auf den Membranen des mitochondrienassoziierten endoplasmatischen Retikulums und moduliert die ER-Stressreaktion und den lokalen Kalziumaustausch mit den Mitochondrien. ANAVEX2-73 verhinderte den Aβ25-35-induzierten Anstieg der Lipidperoxidation, des Bax/Bcl-2-Verhältnisses und der Freisetzung von Cytochrom c in das Cytosol, die auf eine erhöhte Toxizität hindeuten. ANAVEX2-73 hemmt die mitochondriale Atmungsdysfunktion und beugt somit oxidativem Stress und Apoptose vor. Dieses Medikament verhinderte das Auftreten von oxidativem Stress. ANAVEX2-73 zeigt auch eine anti-apoptotische und antioxidative Wirkung. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass Sigma-1-Agonisten den anti-apoptotischen Faktor Bcl-2 aufgrund einer von reaktiven Sauerstoffspezies abhängigen transkriptionellen Aktivierung des Kernfaktors kB stimulieren. Die Ergebnisse von Maurice (2016) zeigen, dass Sigma-1-Verbindungen ein schützendes Potenzial besitzen, sowohl allein als auch möglicherweise in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Donepezil, einem Acetylcholinesterase-Hemmer, oder Memantin, einem NMDA-Rezeptor-Antagonisten.