Wiederbelebungsflüssigkeiten

In der klinischen Praxis gibt es weltweit große Unterschiede bei der Auswahl der Wiederbelebungsflüssigkeit. Die Wahl wird weitgehend durch regionale und klinische Präferenzen bestimmt, die auf institutionellen Protokollen, Verfügbarkeit, Kosten und kommerzieller Vermarktung beruhen.11 Es wurden Konsensdokumente über die Verwendung von Wiederbelebungsflüssigkeiten entwickelt, die sich in erster Linie an bestimmte Patientengruppen richten,12-14 aber diese Empfehlungen beruhen weitgehend auf Expertenmeinungen oder klinischer Evidenz von geringer Qualität. Systematische Übersichten über randomisierte, kontrollierte Studien haben durchweg gezeigt, dass es kaum Belege dafür gibt, dass die Wiederbelebung mit einer bestimmten Art von Flüssigkeit im Vergleich zu einer anderen das Sterberisiko verringert15 oder dass eine Lösung wirksamer oder sicherer ist als eine andere.16

Albumin

Humanalbumin (4 bis 5 %) in Kochsalzlösung gilt als kolloidale Referenzlösung. Es wird durch Fraktionierung von Blut hergestellt und wärmebehandelt, um die Übertragung von pathogenen Viren zu verhindern. Die Herstellung und Verteilung dieser Lösung ist teuer, und ihre Verfügbarkeit ist in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen begrenzt.

Im Jahr 1998 veröffentlichte die Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers eine Meta-Analyse, in der die Wirkung von Albumin mit der einer Reihe von kristalloiden Lösungen bei Patienten mit Hypovolämie, Verbrennungen oder Hypoalbuminämie verglichen wurde, und kam zu dem Schluss, dass die Verabreichung von Albumin mit einem signifikanten Anstieg der Sterblichkeitsrate verbunden war (relatives Risiko, 1,68; 95 % Konfidenzintervall, 1,26 bis 2,23; P<0,01).17 Trotz ihrer Einschränkungen, einschließlich der geringen Größe der eingeschlossenen Studien, löste diese Meta-Analyse erhebliche Beunruhigung aus, insbesondere in Ländern, die große Mengen Albumin zur Wiederbelebung verwenden.

Daraufhin führten Forscher in Australien und Neuseeland die SAFE-Studie (Saline versus Albumin Fluid Evaluation) durch, eine verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie, um die Sicherheit von Albumin bei 6997 Erwachsenen auf der Intensivstation zu untersuchen.18 In der Studie wurde die Auswirkung einer Wiederbelebung mit 4 % Albumin im Vergleich zu Kochsalzlösung auf die Sterblichkeitsrate nach 28 Tagen untersucht. Die Studie zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Albumin und Kochsalzlösung in Bezug auf die Sterberate (relatives Risiko, 0,99; 95% CI, 0,91 bis 1,09; P=0,87) oder die Entwicklung eines neuen Organversagens.

Weitere Analysen der SAFE-Studie lieferten neue Erkenntnisse über die Flüssigkeitsreanimation bei Patienten auf der Intensivstation. Die Wiederbelebung mit Albumin war bei Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma mit einem signifikanten Anstieg der Sterberate nach 2 Jahren verbunden (relatives Risiko, 1,63; 95% CI, 1,17 bis 2,26; P=0,003).19 Dieses Ergebnis wurde auf den erhöhten intrakraniellen Druck zurückgeführt, insbesondere in der ersten Woche nach der Verletzung.20 Die Wiederbelebung mit Albumin war bei Patienten mit schwerer Sepsis mit einer Verringerung des bereinigten Sterberisikos nach 28 Tagen verbunden (Odds Ratio, 0,71; 95% CI, 0,52 bis 0,97; P=0,03), was auf einen möglichen, aber nicht belegten Nutzen bei Patienten mit schwerer Sepsis hindeutet. 21 Bei Patienten mit Hypoalbuminämie (Albuminspiegel ≤25 g pro Liter) wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Sterblichkeitsrate nach 28 Tagen festgestellt (Odds Ratio, 0,87; 95% CI, 0,73 bis 1,05).22

In der SAFE-Studie wurde kein signifikanter Unterschied bei den hämodynamischen Reanimationsendpunkten, wie mittlerer arterieller Druck oder Herzfrequenz, zwischen der Albumin- und der Kochsalzlösungsgruppe festgestellt, obwohl die Verwendung von Albumin mit einem signifikanten, aber klinisch geringen Anstieg des zentralvenösen Drucks verbunden war. Das Verhältnis zwischen den zur Erreichung dieser Endpunkte verabreichten Albumin- und Kochsalzlösungsvolumina betrug 1:1,4.

Im Jahr 2011 berichteten Forscher in Afrika südlich der Sahara über die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Studie – der Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST)-Studie23 -, in der der Einsatz von Albumin- oder Kochsalzlösungsbolus mit dem Verzicht auf Bolusgabe von Wiederbelebungsflüssigkeit bei 3141 fiebrigen Kindern mit Durchblutungsstörungen verglichen wurde. In dieser Studie führte die Bolus-Wiederbelebung mit Albumin oder Kochsalzlösung zu ähnlichen Sterberaten nach 48 Stunden, aber es gab einen signifikanten Anstieg der Sterberate nach 48 Stunden bei beiden Therapien im Vergleich zu keiner Bolus-Therapie (relatives Risiko, 1,45; 95% CI, 1,13 bis 1,86; P=0,003). Die Haupttodesursache bei diesen Patienten war ein kardiovaskulärer Kollaps und nicht eine Flüssigkeitsüberlastung oder neurologische Ursachen, was auf eine potenziell nachteilige Wechselwirkung zwischen der Bolus-Wiederbelebung und kompensatorischen neurohormonellen Reaktionen hinweist.24 Obwohl diese Studie in einer speziellen pädiatrischen Population in einem Umfeld durchgeführt wurde, in dem Einrichtungen für die Intensivpflege nur begrenzt oder gar nicht vorhanden waren, stellen die Ergebnisse die Rolle der Bolus-Flüssigkeitswiederbelebung mit Albumin oder Kochsalzlösung in anderen Populationen kritisch kranker Patienten in Frage.

Die Beobachtungen in diesen wichtigen Studien stellen physiologisch begründete Konzepte über die Wirksamkeit von Albumin und seine Rolle als Wiederbelebungslösung in Frage. Bei akuten Erkrankungen scheinen die hämodynamischen Wirkungen und die Auswirkungen auf die patientenzentrierten Ergebnisse von Albumin denen von Kochsalzlösung weitgehend gleichwertig zu sein. Ob bestimmte Patientengruppen, insbesondere solche mit schwerer Sepsis, von einer Albumin-Wiederbelebung profitieren können, muss noch ermittelt werden.

Semisynthetische Kolloide

Die begrenzte Verfügbarkeit und die relativen Kosten von Humanalbumin haben in den letzten 40 Jahren zur Entwicklung und zunehmenden Verwendung halbsynthetischer Kolloidlösungen geführt. Weltweit sind HES-Lösungen die am häufigsten verwendeten halbsynthetischen Kolloide, insbesondere in Europa.11 Zu den anderen halbsynthetischen Kolloiden gehören succinylierte Gelatine, harnstoffgebundene Gelatine-Polygelin-Präparate und Dextranlösungen. Die Verwendung von Dextranlösungen ist weitgehend durch die Verwendung anderer halbsynthetischer Lösungen ersetzt worden.

HES-Lösungen werden durch Hydroxyethylsubstitution von Amylopektin aus Sorghum, Mais oder Kartoffeln hergestellt. Ein hoher Substitutionsgrad der Glukosemoleküle schützt vor der Hydrolyse durch unspezifische Amylasen im Blut und verlängert dadurch die intravaskuläre Ausdehnung, aber diese Wirkung erhöht das Potenzial für HES, sich in retikuloendothelialen Geweben wie Haut (was zu Juckreiz führt), Leber und Niere anzureichern.

Die Verwendung von HES, insbesondere von hochmolekularen Zubereitungen, wird mit Veränderungen der Gerinnung in Verbindung gebracht – insbesondere mit Veränderungen der viskoelastischen Messungen und der Fibrinolyse -, obwohl die klinischen Folgen dieser Effekte bei bestimmten Patientengruppen, wie z. B. bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, oder bei Traumapatienten, unklar sind.25 In Studienberichten wurde die Sicherheit von konzentrierten (10 %) HES-Lösungen mit einem Molekulargewicht von mehr als 200 kD und einem molaren Substitutionsverhältnis von mehr als 0,5 bei Patienten mit schwerer Sepsis in Frage gestellt, wobei eine erhöhte Sterblichkeitsrate, eine akute Nierenschädigung und der Einsatz einer Nierenersatztherapie angeführt wurden.26,27

Die derzeit verwendeten HES-Lösungen weisen geringere Konzentrationen (6 %) mit einem Molekulargewicht von 130 kD und molaren Substitutionsverhältnissen von 0,38 bis 0,45 auf. Sie sind in verschiedenen Arten von kristalloiden Trägerlösungen erhältlich. HES-Lösungen werden in großem Umfang bei Patienten eingesetzt, die sich einer Anästhesie im Rahmen eines größeren chirurgischen Eingriffs unterziehen, insbesondere als Bestandteil zielgerichteter perioperativer Flüssigkeitsstrategien,28 als Erstlinien-Wiederbelebungsflüssigkeit in militärischen Einsatzgebieten,29 und bei Patienten auf der Intensivstation.11 Da sich solche Lösungen im Gewebe anreichern können, liegt die empfohlene Tageshöchstdosis von HES bei 33 bis 50 ml pro Kilogramm Körpergewicht und Tag.

In einer verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie mit 800 Patienten mit schwerer Sepsis auf der Intensivstation30 berichteten skandinavische Forscher, dass die Verwendung von 6% HES (130/0.42) im Vergleich zu Ringer-Acetat mit einem signifikanten Anstieg der Sterblichkeitsrate nach 90 Tagen (relatives Risiko, 1,17; 95 % CI, 1,01 bis 1,30; P=0,03) und einem signifikanten relativen Anstieg der Rate der Nierenersatztherapie um 35 % verbunden war. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Studien mit 10 % HES (200/0,5) bei ähnlichen Patientengruppen überein.27

In einer verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie, dem so genannten Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial (CHEST), an der 7000 Erwachsene auf der Intensivstation teilnahmen, war die Verwendung von 6 % HES (130/0,4) im Vergleich zu Kochsalzlösung nicht mit einem signifikanten Unterschied in der Sterberate nach 90 Tagen verbunden (relatives Risiko, 1,06; 95 % CI, 0,96 bis 1,18; P=0,26). Die Verwendung von HES war jedoch mit einem signifikanten relativen Anstieg von 21 % bei der Rate der Nierenersatztherapie verbunden. 31

Sowohl die skandinavische Studie als auch CHEST zeigten keinen signifikanten Unterschied bei den kurzfristigen hämodynamischen Reanimationsendpunkten, abgesehen von einem vorübergehenden Anstieg des zentralvenösen Drucks und einem geringeren Vasopressor-Bedarf mit HES in CHEST. Das in diesen Studien beobachtete Verhältnis von HES zu Kristalloid betrug etwa 1:1,3, was mit dem Verhältnis von Albumin zu Kochsalzlösung übereinstimmt, das in der SAFE-Studie18 und in anderen kürzlich durchgeführten verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studien zu HES berichtet wurde.32,33

In CHEST wurde HES mit einer erhöhten Urinausscheidung bei Patienten mit geringem Risiko für eine akute Nierenschädigung in Verbindung gebracht, jedoch mit einem parallelen Anstieg der Serumkreatininwerte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine akute Nierenschädigung. Darüber hinaus war die Verwendung von HES mit einem erhöhten Verbrauch von Blutprodukten und einer erhöhten Rate an unerwünschten Ereignissen, insbesondere Pruritus, verbunden. 31

Ob diese Ergebnisse auf die Verwendung anderer halbsynthetischer Kolloidlösungen wie Gelatine- oder Polygelin-Präparate übertragbar sind, ist nicht bekannt. Eine kürzlich durchgeführte Beobachtungsstudie hat Bedenken hinsichtlich des Risikos einer akuten Nierenschädigung im Zusammenhang mit der Verwendung von Gelatinelösungen geäußert.34 Diese Lösungen wurden jedoch bisher nicht in qualitativ hochwertigen randomisierten, kontrollierten Studien untersucht. Angesichts der derzeitigen Belege für den fehlenden klinischen Nutzen, die potenzielle Nephrotoxizität und die höheren Kosten ist die Verwendung halbsynthetischer Kolloide zur Flüssigkeitsreanimation bei kritisch kranken Patienten nur schwer zu rechtfertigen.

Kristalloide

Natriumchlorid (Kochsalzlösung) ist die weltweit am häufigsten verwendete kristalloide Lösung, insbesondere in den Vereinigten Staaten. Normale (0,9 %ige) Kochsalzlösung enthält Natrium und Chlorid in gleicher Konzentration und ist daher im Vergleich zur extrazellulären Flüssigkeit isotonisch. Der Begriff „normale Kochsalzlösung“ geht auf die Untersuchungen des niederländischen Physiologen Hartog Hamburger zur Erythrozytenlyse in den Jahren 1882 und 1883 zurück, die nahelegten, dass 0,9 % die Salzkonzentration im menschlichen Blut sei und nicht die tatsächliche Konzentration von 0,6 %.35

Die starke Ionendifferenz von 0,9 %iger Kochsalzlösung ist gleich Null, so dass die Verabreichung großer Mengen Kochsalzlösung zu einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose führt.36 Diesem Phänomen werden unerwünschte Wirkungen wie Immun-37 und Nierenfunktionsstörungen38 zugeschrieben, obwohl die klinischen Folgen dieser Wirkungen unklar sind.39

Die Besorgnis über eine Natrium- und Wasserüberladung im Zusammenhang mit der Wiederbelebung mit Kochsalzlösung hat zum Konzept der „kleinvolumigen“ kristalloiden Wiederbelebung mit hypertoner Kochsalzlösung (3%, 5% und 7,5%) geführt. Die frühe Verwendung von hypertoner Kochsalzlösung zur Wiederbelebung, insbesondere bei Patienten mit traumatischen Hirnverletzungen, hat jedoch weder die Kurz- noch die Langzeitergebnisse verbessert.40

Kristalloide mit einer chemischen Zusammensetzung, die sich der extrazellulären Flüssigkeit annähert, werden als „balancierte“ oder „physiologische“ Lösungen bezeichnet und sind Derivate der ursprünglichen Hartmann- und Ringer-Lösungen. Keine der proprietären Lösungen ist jedoch wirklich ausgewogen oder physiologisch41 (Tabelle 1).

Ausgewogene Salzlösungen sind relativ hypoton, da sie eine niedrigere Natriumkonzentration als extrazelluläre Flüssigkeit aufweisen. Aufgrund der Instabilität von bicarbonathaltigen Lösungen in Kunststoffbehältern wurden alternative Anionen wie Lactat, Acetat, Gluconat und Malat verwendet. Eine übermäßige Verabreichung von ausgewogenen Salzlösungen kann zu Hyperlaktatämie, metabolischer Alkalose und Hypotonie (bei zusammengesetztem Natriumlaktat) und Kardiotoxizität (bei Acetat) führen. Der Kalziumzusatz in einigen Lösungen kann bei citrathaltigen Erythrozytentransfusionen zu Mikrothromben führen.

Angesichts der Bedenken hinsichtlich eines Natrium- und Chloridüberschusses in Verbindung mit normaler Kochsalzlösung werden ausgewogene Salzlösungen in zunehmendem Maße als erste Wahl bei der Wiederbelebung von Patienten empfohlen, die sich einer Operation unterziehen,13 bei Traumapatienten,14 und bei Patienten mit diabetischer Ketoazidose.42 Die Wiederbelebung mit ausgeglichenen Salzlösungen ist ein Schlüsselelement in der Erstbehandlung von Patienten mit Verbrennungen, obwohl es zunehmend Bedenken hinsichtlich der negativen Auswirkungen einer Flüssigkeitsüberlastung gibt und eine Strategie der „permissiven Hypovolämie“ bei solchen Patienten befürwortet wird. 43

In einer Beobachtungsstudie wurde die Rate der schwerwiegenden Komplikationen bei 213 Patienten, die nur 0,9 %ige Kochsalzlösung erhielten, und 714 Patienten, die nur eine kalziumfreie ausgeglichene Salzlösung (PlasmaLyte) zum Ersatz von Flüssigkeitsverlusten am Tag der Operation erhielten, verglichen.44 Die Verwendung einer ausgewogenen Salzlösung war mit einer signifikanten Verringerung der Rate an schwerwiegenden Komplikationen verbunden (Odds Ratio, 0,79; 95% CI, 0,66 bis 0,97; P<0,05), einschließlich einer geringeren Inzidenz von postoperativen Infektionen, Nierenersatztherapie, Bluttransfusionen und Azidose-assoziierten Untersuchungen.

In einer sequenziellen Beobachtungsstudie auf der Intensivstation an einem einzigen Zentrum45 wurde die Verwendung einer chloridrestriktiven Flüssigkeitsstrategie (unter Verwendung von laktierten und kalziumfreien balancierten Lösungen) als Ersatz für chloridreiche intravenöse Flüssigkeiten (0,9 %ige Kochsalzlösung, succinylierte Gelatine oder 4 %iges Albumin) mit einem signifikanten Rückgang der Inzidenz akuter Nierenschäden und der Rate der Nierenersatztherapie in Verbindung gebracht. Angesichts der weit verbreiteten Verwendung von Kochsalzlösung (>200 Millionen Liter pro Jahr allein in den Vereinigten Staaten) legen diese Daten nahe, dass eine randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Kochsalzlösung im Vergleich zu einer ausgewogenen Salzlösung gerechtfertigt ist.