Updates in der Behandlung von Erwachsenen mit chronischem Husten

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Einführung

Chronischer Husten ist eine stark schwächende Erkrankung, die auf verschiedene Ursachen zurückzuführen sein kann. In der Vergangenheit waren die meisten Behandlungen, die den Patienten zur Verfügung standen, wirksam, um den akuten Husten zu lösen. Die Patienten können rezeptfreie Hustenmittel kaufen und bei Bedarf selbst behandeln. Wenn die Selbstbehandlung mit rezeptfreien Mitteln fehlschlägt, können die Patienten von ihrem Hausarzt verschreibungspflichtige Medikamente gegen akuten Husten erhalten, z. B. Benzonatate oder Hustensäfte mit Codein.

Patienten, deren Husten länger als acht Wochen anhält (refraktärer chronischer Husten oder ungeklärter chronischer Husten), sind jedoch sehr lästig, da sie oft hunderte bis tausende Male täglich husten.1 Die pharmakologische Behandlung von chronischem Husten ist nur begrenzt wirksam, was für viele Betroffene eine Beeinträchtigung der Lebensqualität zur Folge hat. Jüngste Fortschritte in den letzten zehn Jahren haben das Verständnis der Pathophysiologie des chronischen Hustens und der vermuteten neurobiologischen Rolle verbessert, was zur Entwicklung neuartiger therapeutischer Wirkstoffe geführt hat, um dieses schwächende Leiden zu lindern.

Leitlinien für chronischen Husten bei erwachsenen Patienten

Gegenwärtig befassen sich zwei wichtige Behandlungsleitlinien mit der medizinischen Behandlung von RCC und UCC: die des American College of Chest Physicians (ACCP oder CHEST) und die der European Respiratory Society (ERS).2,3 Beide Leitlinien empfehlen eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung bei der Beurteilung von Patienten, die sich mit chronischem Husten vorstellen.2,3 Eine CHEST-Leitlinie und ein Expertengremium empfehlen außerdem, sich auf die Identifizierung von Symptomen mit roter Flagge (siehe Tabelle 14) zu konzentrieren und andere Erkrankungen auszuschließen, die entweder häufig oder seltener zu chronischem Husten führen.4

Die CHEST-Leitlinien empfehlen, dass bei Personen mit einer bekannten Ursache für chronischen Husten die Therapie für die jeweilige Diagnose optimiert wird.2,3 Die Patienten müssen regelmäßig auf ihre Therapietreue hin untersucht werden, mit häufigen Nachuntersuchungen, um Hindernisse, die Wirksamkeit der Behandlung, den Schweregrad des Hustens und die Lebensqualität zu überwachen. Außerdem sollten sie darüber aufgeklärt werden, dass sie bekannte umweltbedingte und berufliche Auslöser vermeiden sollten. Bei Patienten mit RCC sollte eine Überweisung an eine Hustenklinik in Erwägung gezogen werden.2,3

Ein Vergleich der CHEST- und ERS-Leitlinienempfehlungen für die nicht-pharmakologische und pharmakologische Behandlung von chronischem Husten ist in Tabelle 2 dargestellt.2,3 Beide Leitlinien empfehlen einen Versuch mit Sprachpathologie und Gabapentin bei Patienten mit UCC und raten vom Einsatz von Protonenpumpenhemmern (PPI) ab, wenn keine gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) vorliegt. Die Leitlinien unterscheiden sich in ihren Empfehlungen für inhalative Kortikosteroide (ICS) und Morphin.2,3 Die aktuellen Optionen für die Behandlung von RCC und UCC werden in den folgenden Abschnitten näher erläutert. Die Behandlung von chronischem Husten ist oft komplex und erfordert einen individuellen Behandlungsplan. Daher enthalten die im Folgenden erörterten Behandlungsoptionen eine Zusammenfassung der Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit, um die klinische Entscheidungsfindung zu unterstützen.

Nicht-pharmakologische Behandlung von chronischem Husten

In den aktuellen CHEST-Leitlinien wird ein Versuch mit multimodaler logopädischer Therapie bei Patienten mit UCC empfohlen.2 Diese Empfehlung basiert auf positiven Daten aus randomisierten Kontrollstudien zum Hustenschweregrad.5,6 Die Ergebnisse einer systematischen Übersichtsarbeit von Chamberlain et al. ergaben, dass 2 bis 4 logopädische Sitzungen, die Aufklärung, Hustenunterdrückungstechniken, Atemübungen, Kehlkopfhygiene und Beratung umfassten, zu einer Verringerung der Hustenhäufigkeit, einer Verbesserung des Hustenschweregrads und positiven Auswirkungen auf die hustenbezogene Lebensqualität führten.6

Die Sprachpathologie beginnt in der Regel mit der Messung der Symptome, der Beurteilung der Kehlkopfphysiologie und der Feststellung, ob die betreffende Person für eine sprachpathologische Behandlung des chronischen Hustens (SPTCC) in Frage kommt.7 Der genaue Mechanismus für die Verbesserung des chronischen Hustens nach SPTCC ist nicht vollständig geklärt. Bei Personen mit unproduktivem Husten, abnormen Kehlkopfempfindungen wie Kitzeln, Jucken, Enge, Trockenheit oder Globus, Husten, der durch nicht reizende Reize wie Parfüm, kalte Luft oder Sprechen ausgelöst wird, und niedrigen Dosen reizender Reize wie chemische Dämpfe oder Rauch scheint sich die SPTCC am meisten zu verbessern. Zu den erwünschten Ergebnissen der SPTCC gehören ein verminderter Hustenreiz, verbesserte Bewältigungsfähigkeiten, eine geringere Angst und Depression sowie eine geringere Kehlkopfverengung.7

Behandlung der häufigsten Ursachen für chronischen Husten

Hustensyndrom der oberen Atemwege (UACS)

Das UACS, das früher als postnasales Tropfsyndrom bezeichnet wurde, ist die häufigste Ursache für chronischen Husten bei Erwachsenen und sollte bei der Behandlung dieser Erkrankung als erstes behandelt werden.8,9 Die Patienten benötigen möglicherweise weitere Untersuchungen, wie z. B. Allergietests (allergische Rhinitis) und eine Computertomographie der Nasennebenhöhlen (Sinusitis), je nach individueller Indikation.8,9

Die Ätiologie des UACS bestimmt die Wahl der Behandlung für die betroffenen Patienten. Die Behandlung von Reizstoffen aus der Umwelt, wie z. B. Parfüm oder Umweltverschmutzung, und anderen schädlichen Substanzen, wie Pollen, Staub oder Milben, ist ein Standardansatz für die nicht-pharmakologische Therapie.8,9 Sinusitis kann je nach Bedarf mit Kochsalzspülung, nasalen Kortikosteroiden, Antihistaminika und Antibiotika behandelt werden.8,9 Wenn die Ursache des chronischen Hustens nicht bekannt ist, kann zunächst mit der Gabe eines abschwellenden Mittels (z. B. Pseudoephedrin, Phenylephrin) und eines Antihistamins der ersten Generation (z. B. Chlorpheniramin) begonnen werden.10 Andere Therapien, wie intranasale Kortikosteroide (z. B. Fluticason), Kochsalzspülung, nasale Anticholinergika (z. B. Ipratropium) und Antihistaminika (z. B. Cetirizin, Fexofenadin, Loratadin), können ebenfalls in Betracht gezogen werden. In der Regel ist eine klinische Besserung innerhalb von Tagen bis Wochen zu erwarten, wobei es maximal 2 Monate dauert, bis das UACS verschwindet.9,10

Angiotensin-Converting Enzyme (ACE)-Hemmer-induzierter Husten

ACE-Hemmer-induzierter Husten ist eine häufige Ursache bei Personen, die eine ACE-Hemmer-Therapie einnehmen.10 Nach dem Absetzen verschwindet der ACE-Hemmer-induzierte Husten in der Regel innerhalb von 1 Woche bis 3 Monaten. Angiotensinrezeptorblocker (ARB) werden häufig als Ersatz für Patienten verschrieben, die unter ACE-Hemmer-induziertem Husten leiden. Je nach den klinischen Umständen kann der Arzt die ACE-Hemmer-Therapie wieder aufnehmen, und bei einigen Patienten tritt der Husten nicht erneut auf.10,11

Asthma

Asthma ist eine weitere häufige Ursache für chronischen Husten, und die Behandlung sollte mit der Aufklärung der Patienten über die Raucherentwöhnung und die Vermeidung möglicher Auslöser beginnen.9,10 Die Asthmabehandlung sollte dann den Richtlinien des Asthmazyklus der Globalen Initiative für Asthma (GINA) folgen.12,13 Der kontrollbasierte Asthmazyklus der GINA beginnt mit der Bewertung der Symptomkontrolle und der Risikofaktoren des Patienten, der Inhalationstechnik und -adhärenz sowie der Patientenpräferenzen. Die Behandlung sollte unter Berücksichtigung der veränderbaren Risikofaktoren, der aktuellen Asthmamedikamente und aller nicht-pharmakologischen Strategien angepasst werden. Anschließend wird das Ansprechen des Patienten auf den Behandlungsplan überprüft, wobei Aspekte wie Symptome, Exazerbationen, unerwünschte Wirkungen, Patientenzufriedenheit und Lungenfunktion berücksichtigt werden, und der Prozess wird mit einer Bewertung fortgesetzt.10,12

Die medikamentöse Behandlung besteht in der Regel aus einem Bronchodilator (z. B. Albuterol) und einem ICS (z. B. Budesonid). Manchmal werden auch Leukotrienrezeptor-Antagonisten (z. B. Montelukast, Zafirlukast) eingesetzt. Bei schwerem oder refraktärem Husten ist in der Regel ein orales Kortikosteroid (z. B. Prednison, Methylprednisolon) für 5 bis 10 Tage erforderlich.10

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

COPD verursacht häufig einen chronischen Husten, aber im Gegensatz zu Asthma haben die Patienten in der Regel keine undiagnostizierte COPD. Da sich die Symptome von Asthma und COPD überschneiden können, ist es wichtig, die Diagnose mit Hilfe einer Spirometrie zu stellen, damit die richtige Behandlung eingeleitet werden kann.

Die Behandlung der COPD sollte dem schrittweisen Ansatz folgen, der in den Leitlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) empfohlen wird.14 Zu den pharmakologischen Wirkstoffen gehören in der Regel ein inhalativer Bronchodilatator, ein inhalatives Anticholinergikum und ICS. Eine kurze Behandlung (5-7 Tage) mit einem oralen Kortikosteroid (plus oder minus Antibiotika) kann zur akuten Behandlung von Exazerbationen eingesetzt werden.14

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

GERD wurde in der Forschung mit chronischem Husten in Verbindung gebracht, aber die Behandlung gilt als umstritten, da die Pathophysiologie des Hustens im Zusammenhang mit GERD sehr komplex ist.10,15 Die CHEST-Leitlinie von 2016 und das Expertengremium empfehlen Personen, bei denen der Verdacht auf ein Refluxhustensyndrom besteht, zunächst mit einer Ernährungsumstellung zu beginnen, um bei übergewichtigen oder fettleibigen Patienten Gewicht zu verlieren, das Kopfende des Bettes zu erhöhen und Mahlzeiten innerhalb von 3 Stunden vor dem Schlafengehen zu vermeiden.15

Bei Personen, die unter saurem Reflux und Regurgitation leiden, werden säurehemmende Mittel wie Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten (H2 RAs), PPIs, Alginat und Kalziumkarbonat empfohlen, um die Symptome zu lindern.15 Eine PPI-Therapie wird von CHEST bei Personen mit chronischem Husten ohne sauren Reflux oder Regurgitation nicht empfohlen, da die Wirksamkeit der Behandlung als unwahrscheinlich gilt. Die gastroösophagealen Symptome sprechen in der Regel innerhalb von 4 bis 8 Wochen an, können aber auch bis zu 3 Monate dauern. Chronischer Husten, der über die 3-monatige Antazidum-Therapie hinaus anhält, sollte weiter untersucht werden; zusätzliche diagnostische Tests, wie Ösophagusmanometrie und/oder pH-Metrie, sollten nach Bedarf durchgeführt werden.15

Nichtasthmatische eosinophile Bronchitis (NAEB)

NAEB ist eine weitere häufige Ursache für chronischen Husten, der sich dadurch auszeichnet, dass er nicht auf Bronchodilatatoren anspricht.10 Wenn die Ursache bekannt ist, sollte zunächst die Vermeidung inhalativer Allergene aufgrund beruflicher Exposition in Betracht gezogen werden. ICS sind bei NAEB in der Regel wirksam, und orale Kortikosteroide können nach Versagen hochdosierter ICS in Betracht gezogen werden.10,16

Traditionelle pharmakologische Mittel gegen chronischen Husten

Rezeptfreie Produkte

Die meisten Produkte, die ohne Rezept zur Hustenlinderung verkauft werden (z. B. Dextromethorphan, Guaifenesin, Diphenhydramin und, in einigen Staaten, niedrig dosiertes Kodein), werden in randomisierten klinischen Studien zur Hustenunterdrückung nicht als wirksamer als Placebo angesehen.17,18 Diese Mittel sind leicht erhältlich, kostengünstig und bei sachgemäßer Anwendung gemäß den Angaben auf den Beipackzetteln rezeptfreier Produkte in der Regel sicher. Daher werden sie häufig zur Behandlung von akutem und chronischem Husten bei Patienten eingesetzt, die sich selbst behandeln. Keines dieser Mittel ist jedoch für chronischen Husten indiziert, so dass die Patienten zur weiteren Abklärung an ihren Arzt überwiesen werden sollten.

Opiate

Codein und Morphin sind die am häufigsten verwendeten opiathaltigen Antitussiva.19 Codein wird seit mehr als 200 Jahren zur Behandlung von Husten, einschließlich tuberkulosebedingtem Husten, eingesetzt. Es hat einen raschen Wirkungseintritt, und innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung lassen sich Patienten, die darauf ansprechen, leicht von solchen unterscheiden, die nicht darauf ansprechen. Etwa 50 % der Patienten mit chronischem Husten haben eine suboptimale Hustenunterdrückung. Darüber hinaus sind zusätzliche Einschränkungen, wie die individuelle Variabilität des Codein-Stoffwechsels (CYP2D6) und potenzielle Sicherheitsbedenken, wichtige Faktoren. Patienten, die schlechte Metabolisierer sind (geringe oder gar keine CYP2D6-Aktivität), sprechen weniger gut auf Codein an. Nebenwirkungen wie Verstopfung und Übelkeit sind bei der Behandlung mit Codein häufig.19 Die Wirksamkeit von Codein ist in klinischen Studien nicht gut belegt. Die Ergebnisse einer Studie von Smith und Kollegen, in der die Anwendung von 60 mg Codeinphosphat täglich untersucht wurde, ergaben keine bessere Wirksamkeit als Placebo, was die Verringerung der objektiven oder subjektiven Hustenhäufigkeit oder des Hustenschweregrads bei Personen mit COPD und Husten anbelangt.20 Es sind weitere Studien erforderlich, um den Nutzen von Codein bei Patienten mit chronischem Husten vollständig zu ermitteln.

Morphin ist ein alternatives Opiat zu Codein, das in der Regel den schwersten hartnäckigen Hustenfällen vorbehalten ist und in den aktuellen CHEST-Leitlinien nicht empfohlen wird.2,19 Im Gegensatz zu Codein weist Morphin keine CYP2D6-Variabilität im Stoffwechsel auf und ist etwa zehnmal stärker.19 Aufgrund von Sicherheitsrisiken wie Atemdepression, Schläfrigkeit, Abhängigkeit und versehentlicher Überdosierung sollten die Patienten genau überwacht werden. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Morphin (5-10 mg) mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde in einer vierwöchigen randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie (N = 27) bei Patienten mit chronischem Husten untersucht.21 Die mit Morphin behandelten Patienten berichteten über einen signifikanten Unterschied im Leicester Cough Questionnaire (LCQ) im Vergleich zu Placebo (mittlerer Unterschied, 2; P <.02) und im täglichen Hustenschwere-Score (Bereich, 0; mittlerer Unterschied, -3,4 ± 1,8; P <.01). Obwohl die Behandlung im Allgemeinen gut vertragen wurde und die meisten Wirkungen innerhalb der ersten Woche zu beobachten waren, setzten 18 von 27 eingeschlossenen Patienten die Studie fort und zwei Drittel entschieden sich für eine Verdoppelung der Dosis, da ihr Husten während der Hauptstudie nicht ausreichend kontrolliert werden konnte.19,21

Neuromodulatorische Wirkstoffe

Gabapentin hemmt die α2δ-Untereinheiten der spannungsabhängigen Kalziumkanäle und ist in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Krampfanfällen und neuropathischen Schmerzen zugelassen.22 Aufgrund des verbesserten Verständnisses der Pathophysiologie des chronischen Hustens wird Gabapentin jetzt auch als mögliche therapeutische Option bei Patienten mit chronischem Husten angesehen.23,24 Die Wirksamkeit von Gabapentin wurde in einer 10-wöchigen randomisierten kontrollierten Studie (N = 62) bei Patienten mit RCC untersucht, und die Ergebnisse zeigten, dass Gabapentin (1800 mg/Tag) die LCQ-Werte im Vergleich zu Placebo signifikant verbesserte (P = .004). Außerdem verringerte Gabapentin bis Woche 8 die Werte für den Schweregrad des Hustens (P = .029) und die objektive Hustenhäufigkeit (P = .028). Nach Absetzen der Behandlung hielt die hustenstillende Wirkung nicht an.23 Die aktuellen CHEST-Leitlinien empfehlen die Erprobung von Gabapentin, sofern die Patienten über das Potenzial für Nebenwirkungen und das Nutzen-Risiko-Profil aufgeklärt werden und das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach sechs Monaten neu bewertet wird, bevor die Therapie fortgesetzt wird.2

Pregabalin ist ein strukturelles Derivat der γ-Aminobuttersäure und bindet die α2δ-Untereinheiten der spannungsabhängigen Kalziumkanäle.25 Wie Gabapentin wurde auch Pregabalin auf seine Wirksamkeit bei RCC untersucht. Eine 14-wöchige Studie untersuchte Pregabalin als Zusatzbehandlung zur logopädischen Therapie und zeigte eine signifikante Verbesserung der LCQ-Werte (P = .024) und eine Verringerung der Hustenschwere (P = .002) im Vergleich zur alleinigen logopädischen Therapie.26

Sowohl Gabapentin als auch Pregabalin werden mit unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Müdigkeit und verschwommenem Sehen in Verbindung gebracht, die zum Absetzen der Behandlung geführt haben.23,26 Es wurde auch vorgeschlagen, dass sowohl Gabapentin als auch Pregabalin lediglich die Wahrnehmung des Hustens verändern und nicht den Husten kontrollieren können.23,26 Daher sind weitere randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich, um den Nutzen dieser Wirkstoffe bei der Behandlung von chronischem Husten vollständig zu ermitteln.

Das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin ist von der FDA zur Behandlung von Depressionen zugelassen und wird auch häufig zur Behandlung von Angstzuständen, neuropathischen Schmerzen und möglicherweise bei chronischem Husten eingesetzt.27,28 Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts gibt es keine placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit von Amitriptylin bei der Behandlung von chronischem Husten untersucht wurde. In einer kleinen randomisierten Studie (N = 28) wurde die Wirksamkeit von Amitriptylin 10 mg bei Patienten mit Husten nach viraler vagaler Neuropathie untersucht.29 Amitriptylin erwies sich im Vergleich zur Kombination Codein/Guaifenesin als signifikant wirksamer in Bezug auf die vollständige Reaktion auf den Husten und die hustenspezifische Lebensqualität nach 10 Tagen.29 Eine wesentliche Einschränkung dieser Studie bestand darin, dass weder die objektive Hustenhäufigkeit noch irgendwelche Sicherheitsmerkmale gemessen wurden. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Rolle von Amitriptylin bei der Behandlung von chronischem Husten vollständig zu klären.

Neue Wirkstoffe gegen chronischen Husten

Die mangelnde Wirksamkeit herkömmlicher Hustenmittel in Verbindung mit einem verbesserten Verständnis der Neurobiologie des Hustenreflexes hat dazu geführt, dass man sich verstärkt auf die Entwicklung neuer Wirkstoffe konzentriert, um diese Behandlungslücke zu schließen.30,31 Die neuen Wirkstoffe gegen chronischen Husten zielen auf spezifische Rezeptoren oder Kanäle in den peripheren sensorischen Neuronen ab, mit dem Ziel, die Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem zu reduzieren und die Überempfindlichkeit zu kontrollieren, während die schützende Hustenreaktion erhalten bleibt.32

Transient Receptor Potential Receptor Vanilloid-1 (TRPV1) Antagonisten

Der TRPV1-Kanal war das erste therapeutische Ziel, das für chronischen Husten untersucht wurde.32 TRPV1-Kanäle sind sowohl in peripheren Neuronen als auch in nichtneuronalen Zellen vorhanden.19 Sie werden durch heiße Temperaturen (>43 °C), sauren pH-Wert oder Entzündungsmediatoren aktiviert und erkennen Capsaicin.33 Zwei nachfolgende klinische Studien an Patienten mit chronischem Husten zeigten nicht, dass TRPV1-Antagonisten bei der Behandlung von chronischem Husten klinisch vorteilhaft waren.34,35 SB-705498, ein hochselektiver und potenter kompetitiver Antagonist für TRPV1-Rezeptoren, beeinflusste nachweislich den Capsaicin-Hustenreflex signifikant, hatte aber fast keine Auswirkungen auf die objektive Hustenhäufigkeit, den Hustenschweregrad oder die CQLQ-Scores.35 XEN-D0501, das in vivo deutlich wirksamer ist als SB-705498, zeigte ähnliche Ergebnisse und konnte die Hustenhäufigkeit bei Patienten mit chronischem Husten im Vergleich zu Placebo nicht signifikant reduzieren (P = .41).34

Transient Receptor Potential Ankyrin-1 (TRPA1) Antagonist

TRPA1 ist ein umweltbewusstes Mitglied der Transient Receptor Potential Kanalfamilie.19 Diese Kanalfamilie wird durch Kälte (<17 °C), Zigarettenrauch, Zimtaldehyd, Acrolein und andere verschiedene Hustenreizstoffe aktiviert.36 Kalte Luft ist ein häufiger Auslöser, der klinisch bei Patienten mit chronischem Husten beobachtet wird, was zu Optimismus in Bezug auf dieses potenzielle therapeutische Ziel führt.37-39 Eine klinische Studie in einer frühen Phase, in der der potente TRPA1-Antagonist GRC 17536 untersucht wurde, zeigte keinen klinischen Nutzen im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit RCC.40 Derzeit laufen in den USA keine weiteren klinischen Studien mit TRPA1-Antagonisten.

P2X3-Antagonisten

P2X3-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der sensorischen Neuronen, die für den Hustenreflex verantwortlich sind (Aδ-Fasern und C-Fasern).41 In Verbindung mit dem zunehmenden Verständnis der afferenten Sensibilisierung bei der Dysfunktion der Atemwege bei Patienten mit chronischem Husten werden P2X3-Rezeptorantagonisten als mögliche therapeutische Option untersucht.1

Gefapixant

Gefapixant (MK-7264/AF-219) ist ein neuartiger, nicht-narkotischer, selektiver Antagonist des P2X3-Rezeptors, dessen Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von chronischem Husten derzeit in klinischen Studien untersucht wird.41 In klinischen Studien der Phasen 1 und 2 wurden mehr als 300 Patienten untersucht, und es wurden positive Ergebnisse hinsichtlich der Verringerung der durchschnittlichen Hustenhäufigkeit am Tag, der Hustenhäufigkeit über 24 Stunden und der Hustenhäufigkeit im Wachzustand nachgewiesen.42-44 In Phase-1-Studien wurde eine deutlich höhere Dosis von Gefapixant (600 mg) verwendet, was aufgrund der Hemmung der P2X2/3-Kanäle zu erheblichen Geschmacksstörungen führte.43 In anschließenden Dosisfindungsstudien wurde eine optimale Dosis von 30 mg bis 50 mg zweimal täglich ermittelt.43 Gefapixant wurde in allen Phase-2-Studien im Allgemeinen gut vertragen, ohne dass größere Sicherheitsbedenken auftraten. Dosisabhängige Dysgeusie war die häufigste SAR und sollte mit dem Absetzen von Gefapixant abklingen.41

Nach den positiven Ergebnissen der Studien der Phasen 1 und 2 wurde die Untersuchung des Nutzens von Gefapixant in klinischen Studien der Phase 3 fortgesetzt. Zwei parallele, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien (ClinicalTrial.gov Identifiers: NCT03449134 , NCT03449147 ) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Gefapixant (15 mg oder 45 mg zweimal täglich) bei Patienten mit chronischem Husten zu bewerten.41,45-47 Zu den primären Wirksamkeitsnachweisen zählten die 24-Stunden-Hustenhäufigkeit (in Woche 24), der Prozentsatz von mindestens einer SAR während der Behandlung und der Nachbeobachtung (bis zu 54 Wochen) sowie der Prozentsatz der Teilnehmer, die die Behandlung aufgrund einer SAR abbrachen (bis zu 52 Wochen). Die Ergebnisse von COUGH-1 und COUGH-2 wurden virtuell auf dem internationalen Kongress der European Respiratory Society im August 2020 vorgestellt. Die berichteten Ergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verringerung der 24-Stunden-Hustenhäufigkeit im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen (COUGH-1) (18,45 %, P = .041) und 24 Wochen (COUGH-2) (14,64 %, P = .031) bei Patienten, die mit zweimal täglich 45 mg Gefapixant behandelt wurden.47 Die Behandlungsarme mit zweimal täglich 15 mg Gefapixant erreichten den primären Wirksamkeitsendpunkt in keiner der beiden Studien. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen stimmten mit früheren Studien überein (Dysgeusie trat bei Gefapixant 45 mg zweimal täglich häufiger auf), und das Absetzen von Studienmedikamenten aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in den Behandlungsarmen mit Gefapixant 45 mg häufiger als in den Behandlungsarmen mit Gefapixant 15 mg und Placebo.

BAY1817080, BLU-5937 und S-600918

Drei weitere P2X3-Antagonisten, BAY1817080, BLU-5937 und S-600918, sind neuere Wirkstoffe, die derzeit untersucht werden, hochselektiv sind und im Vergleich zu Gefapixant möglicherweise weniger Dysgeusie verursachen. Jeder dieser Wirkstoffe wird in den folgenden Abschnitten näher erläutert (ClinicialTrials.gov-Kennungen NCT03310645, NCT03979638 bzw. NCT04110054).48-50

Die Ergebnisse der BAY1817080 Phase 1/2a doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten, 2-Wege-Crossover-Studie (NCT03310645) wurden praktisch im August 2020 auf der internationalen Konferenz der American Thoracic Society vorgestellt.51 Die berichteten Ergebnisse zeigten, dass BAY1817080 bei 41 % bis 49 % der Patienten AEs verursachte, wobei die meisten mild waren. Geschmacksbeeinträchtigungen waren dosisabhängig und traten bei 5 % bis 21 % der Patienten auf. Die 24-Stunden-Häufigkeit des Hustens nahm mit höheren BAY1817080-Dosen im Vergleich zu Placebo ab (50 mg, P = .054; 200 mg, P = .004; 750 mg, P = .002). Auch die Hustenhäufigkeit verringerte sich gegenüber dem Ausgangswert um 17 % (P = .025), und der von den Patienten angegebene Hustenschweregrad verbesserte sich im Vergleich zu Placebo signifikant.51

Die BLUE-5937 (RELIEF)-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Dosis-Eskalationsstudie der Phase 2.49 Die Probanden erhielten zwei 16-tägige Behandlungsabschnitte mit 4 eskalierenden Dosen oder ein entsprechendes Placebo im Abstand von 4 Tagen. Die beiden 16-tägigen Behandlungsabschnitte wurden durch eine 10- bis 14-tägige Auswaschphase mit einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase getrennt. Die Studie wurde im Juni 2020 aufgrund der Auswirkungen der Pandemie des neuartigen Coronavirus 2019 (COVID-19) auf die klinischen Studienaktivitäten vorzeitig abgebrochen. Es wurden 68 Patienten in die Studie aufgenommen, und 52 schlossen den Dosierungsversuch ab.49 Topline-Ergebnisse der RELIEF-Studie werden voraussichtlich im Laufe des Jahres 2020 veröffentlicht.52

Die Studie zur Bewertung von S-600918 ist eine Phase-2b-Studie, die aktiv Patienten rekrutiert, um die optimale Dosis von S-600918 bei Patienten mit RCC über eine Veränderung des Ausgangswertes der 24-Stunden-Hustenhäufigkeit im Vergleich zu Placebo zu bestimmen. Die Prüfärzte rechnen mit 372 Teilnehmern, die 28 Tage lang 50 mg, 150 mg oder 300 mg von S-600918 oder Placebo erhalten werden. Der voraussichtliche Abschluss der Studie ist der 25. Mai 2021.50

Neurokinin-1-Rezeptor (NK-1)-Antagonisten

NK-1 und Substanz P (SP) stehen im Verdacht, eine wichtige Rolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der Hustenreflexüberempfindlichkeit zu spielen.53,54 Dies wird durch die erhöhten SP-Konzentrationen in biologischen Flüssigkeiten und eine verstärkte Hustenreaktion mit inhaliertem SP bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose und akutem Husten belegt.55-60

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Pilotstudie (N = 20), in der Aprepitant bei Patienten mit Lungenkrebs-assoziiertem Husten untersucht wurde, lieferte den ersten Beweis für den Nutzen von NK-1-Rezeptor-Antagonisten. Es wurden statistisch signifikante Verbesserungen der Hustenhäufigkeit, des Hustenschweregrads und der Lebensqualität beobachtet.61

Kürzlich wurde eine offene Phase-2-Pilotstudie (VOLCANO-1) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Orvepitant, einem selektiven, zentral wirkenden NK-1-Rezeptor-Antagonisten, bei 13 Patienten mit RCC zu untersuchen.61-63 Orvepitant zeigte eine statistisch signifikante Abnahme der objektiven Hustenhäufigkeit am Tag in Woche 4 (P <.001). Der Rückgang der Hustenhäufigkeit trat früh mit einer messbaren Verbesserung in Woche 1 ein (P = .001) und hielt auch nach Absetzen von Orvepitant in Woche 8 an (P = .020). Orvepitant verbesserte auch den Schweregrad und die Lebensqualität signifikant und wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf.63

VOLCANO-2 war eine placebokontrollierte Phase-2b-Studie (N = 275), die über einen Zeitraum von 12 Wochen bei Patienten mit RCC und einer Hustenfrequenz im Wachzustand von mindestens 10 Husten pro Stunde durchgeführt wurde (ClinicalTrials.govifier NCT02993822).64,65 Der primäre Endpunkt Hustenhäufigkeit war nicht signifikant; es wurde jedoch ein Trend zur Verbesserung der Wirksamkeit bei Patienten beobachtet, die 30 mg Orvepitant und eine höhere Hustenhäufigkeit (≈66,7 Husten/Stunde) im Vergleich zu Placebo erhielten (P = .066). Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit und Somnolenz.65,66

Andere Wirkstoffe, die für die Behandlung von chronischem Husten in Frage kommen

Einige andere Wirkstoffe, wie Esomeprazol, Erythromycin und Ipratropiumbromid, wurden in den CHEST-Leitlinien für Patienten mit chronischem Husten bewertet.2 Aufgrund verschiedener Faktoren, wie z. B. der geringen Stichprobengröße, der fehlenden Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und der mangelnden Wirksamkeit, werden sie jedoch derzeit nicht für die Behandlung von chronischem Husten empfohlen.2 Mehrere andere Therapien werden derzeit in verschiedenen Stadien auf ihren Nutzen bei der Behandlung von chronischem Husten untersucht, darunter TRPV4-Antagonisten, spannungsabhängige Natriumkanalblocker, γ-Aminobuttersäure (GABA)-B-Rezeptor-Agonisten, Agonisten der α7-Untereinheit des nikotinischen Acetylcholinrezeptors und inhaliertes Natriumcromoglycat.19

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass RCC und UCC behindernde Erkrankungen sind, für die es in der Vergangenheit keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gab. Jeder Patient, der sich mit RCC oder UCC vorstellt, muss gründlich untersucht werden (einschließlich einer detaillierten medizinischen und medikamentösen Anamnese), auf auffällige Symptome untersucht werden und anhand einer Differentialdiagnose auf häufige und seltene Ursachen für chronischen Husten untersucht werden, bevor ein Behandlungsansatz entwickelt wird. Wird eine spezifische Ursache festgestellt, sollte diese Erkrankung optimal behandelt werden, bevor der chronische Husten behandelt wird. In den aktuellen Leitlinien werden nicht-pharmakologische und pharmakologische Behandlungen empfohlen, die sich an der individuellen Situation des Patienten orientieren und nach einem Leitfaden/Protokoll ablaufen sollten. Herkömmliche Behandlungen wie Logopädie, Opiate und Neuromodulatoren haben bei der Verbesserung der Hustenhäufigkeit, des Schweregrads und der Lebensqualität der betroffenen Patienten nur begrenzten Erfolg gezeigt. Infolgedessen hat sich die Forschung verstärkt auf die Entwicklung neuer therapeutischer Ziele konzentriert, die auf einem besseren Verständnis der Neurobiologie des Hustenreflexes beruhen. Diese neuen Wirkstoffe haben sich als vorteilhaft für die Verringerung der Hustenhäufigkeit, des Schweregrads und der Lebensqualität erwiesen und wurden in klinischen Studien im Allgemeinen gut vertragen. Daher ist es wahrscheinlich, dass einige dieser Wirkstoffe für die Behandlung von Patienten verfügbar werden und zur Verbesserung ihrer Lebensqualität beitragen können.

Autorenzugehörigkeit: Phung C. On, PharmD, BCPS, ist Assistenzprofessor für pharmazeutische Praxis am Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences und Spezialist für klinische Pharmazie – Übergänge in der Versorgung – am Boston Health Care for the Homeless Program, beide in Boston, MA.

Finanzierungsquelle: Diese Aktivität wird durch ein Bildungsstipendium von Merck Sharp & Dohme Corp. unterstützt.

Autor Offenlegung: Dr. On hat keine relevanten finanziellen Beziehungen mit kommerziellen Interessen offenzulegen.

Angaben zur Autorenschaft: Wesentliche Beiträge zu Konzept und Design, Überwachung und Abfassung des Manuskripts.

Korrespondenz an: [email protected]

Medizinische und redaktionelle Unterstützung: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

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