OMIM Entry – # 606812 – FUMARASMÅNGEL; FMRD

TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom fumarasbrist (FMRD) orsakas av homozygot eller sammansatt heterozygot mutation i fumarathydratasgenen (FH; 136850) på kromosom 1q43.

Heterozygot mutation i FH-genen kan orsaka ärftlig leiomyomatos och njurcellscancer (HLRCC; 150800).

Fumarasbrist är en allvarlig autosomalt recessiv metabolisk sjukdom som kännetecknas av tidig hypotoni, djupgående psykomotorisk retardation och hjärnavvikelser, såsom agenesi av corpus callosum, gyraldefekter och ventrikulomegali. Många patienter uppvisar neonatal nöd, metabolisk acidos och/eller encefalopati (sammanfattning av Kerrigan et al., 2000 och Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) rapporterade fallet med ett manligt spädbarn med mitokondriell encefalopati som vid en månads ålder presenterades med sviktande tillväxt, utvecklingsfördröjning, hypotoni, cerebral atrofi, mjölksyra- och pyruvinacidemi och fumarsyreuri. Patienten dog vid 8 månaders ålder. Mitokondrier isolerade från skelettmuskulatur uppvisade selektiva defekter i oxidationen av glutamat och succinat, medan isolerade levermitokondrier oxiderade dessa normalt. Fumarasaktivitet saknades praktiskt taget helt i mitokondrier från båda källorna. Homogenat av lever och muskler uppvisade också mycket kraftigt reducerad fumarastaktivitet, vilket tyder på att den cytosoliska formen av enzymet också var bristfällig. Organskillnader i intramitokondriell ackumulering av fumaras antogs förklara de selektiva oxidativa defekter som observerades i skelettmuskel och inte i levermitokondrier.

Whelan et al. (1983) rapporterade isolerad fumarsyreuria hos 2 vuxna syskon med mental retardation och talsvårigheter. Författarna tillskrev den ökade urinutsöndringen till en defekt i renal clearance; fumarasaktiviteten bedömdes inte. Petrova-Benedict et al. (1987) rapporterade ett fall av fumarasbrist hos ett mentalt efterblivet barn som vid 6 månaders ålder presenterades med hypotoni, mikrocefali och försenad utveckling. Fumaras var bristfälligt i både det mitokondriella och det cytosoliska kompartmentet, men det cytosoliska enzymet verkade vara mer allvarligt påverkat. Snodgrass (1987) kommenterade förekomsten av mild hyperammonemi vid fumarasbrist. Gellera et al. (1990) beskrev de kliniska egenskaperna hos fumarasbrist. En 7 månader gammal pojke dog i dement tillstånd efter ett kliniskt förlopp som kännetecknades av generaliserade kramper, psykomotorisk försämring och fumarsyreuri. Markant brist på både mitokondriella och cytosoliska fumaraser hittades i skelettmuskulatur, hjärna, cerebellum, hjärta, njure, lever och odlade fibroblaster. Anti-fumaras-korsreagerande material fanns i försumbara mängder i dessa vävnader.

Kerrigan et al. (2000) rapporterade de kliniska egenskaperna hos 8 drabbade medlemmar i en stor konsanguin familj med fumarasbrist som levde i ett isolerat samhälle i sydvästra USA. Patienternas ålder varierade från 20 månader till 12 år. Alla patienter var djupt utvecklingsstörda och hade ingen språkutveckling. Endast ett barn hade lyckats gå självständigt och alla de andra kunde inte sitta. Alla patienter hade relativ makrocefali och ventrikelförstoring. Andra gemensamma kännetecken var hypotoni, kramper och status epilepticus. Dysmorfiska drag var bl.a. frontal böjning, hypertelorism, nedtryckt näsbro, anteverterade näsborrar och högt böjd gom. Fem av åtta hade polycytemi vid födseln. Neuroimaging visade påfallande abnormiteter i hjärnan, inklusive polymikrogyria, angulering av frontalhornen, minskad periventrikulär vit substans och liten hjärnstam. Fyra patienter hade hypoplasi eller blekhet i synnerven.

Mroch et al. (2012) rapporterade 2 bröder, födda av obesläktade föräldrar, med genetiskt bekräftad FH-brist som resulterade i död i spädbarnsåldern. Den första pojken föddes för tidigt från en graviditet som komplicerades av polyhydramnios och uppvisade hypotoni och respiratorisk insufficiens efter födseln. Ett ultraljud vid 20 veckors graviditet hade visat agenesi av corpus callosum, ventrikulomegali, bilateral njurpyelektas och en ventrikuloseptal defekt. Postmortala bilder visade lissencefali. Han utvecklade allvarlig metabolisk acidos, nekrotiserande enterokolit, leversvikt i samband med koagulopati och hyperbilirubinemi samt encefalopati, vilket ledde till döden vid 22 dagars ålder. Biokemiska undersökningar visade ökade tyrosinmetaboliter i urinen, intermediärer i citriccykeln, citrullin, fumarsyra, äppelsyra och bärnstenssyra, och hudbiopsi visade fumarasbrist. Postmortalundersökningen visade en utspänd buk, och levern visade intrahepatisk gallstas. Elektronmikroskopi av levern visade flera svullna mitokondrier med platta, platteliknande, slumpmässigt arrangerade cristae. Genetisk analys identifierade sammansatt heterozygositet för en punktmutation i FH-genen och en deletion av FH-genen (136850.0010 och 136850.0011). Prenataldiagnostik som bekräftade bristen utfördes vid den efterföljande graviditeten genom genetisk testning av amniocyter. Ultraljud vid 20 veckor visade ventrikulomegali, hängande plexus choroidus och eventuell agenesi av corpus callosum. Föräldrarna valde att fortsätta graviditeten, men barnet dog på dag 26. Post mortem-undersökningen visade återigen leverpåverkan med fibros, järndeposition och gallstas. Elektronmikroskopi visade onormala mitokondrier liknande dem som observerades hos hans drabbade bror. Varje opåverkad förälder var heterozygot för en av mutationerna, och ingen av dem uppvisade cancer eller onormala hudfynd som tydde på HLRCC.

Prasad et al. (2017) rapporterade 2 systrar med en försvagad form av FMRD, inklusive avsaknad av encefalopati och nästan normala fumarsyrenivåer i urinen. Vid 2,5 års ålder utvärderades det äldre syskonet för bristande tillväxt och utvecklingsförseningar. Hon hade tidigare haft förstoppning och behövde en gastrostomisond för matningsproblem. Hon hade dysmorfism i ansiktet, bland annat mikrocefali, epikantala veck, bilateral strabism, lågt sittande öron, bred näshuvud och en spänd överläpp. Neurologisk undersökning visade mild ataxi och hypotoni. Före 10 års ålder utvecklade hon fokala anfall med sekundär generalisering. Vid 10 års ålder rapporterades hon ha en lämplig utveckling men ovanliga beteenden, bl.a. att hon stoppade föremål i munnen och att hon skadade sig själv. Det yngre syskonet rapporterades ha utvecklingsförseningar, matningsproblem och dysmorfier liknande sin syster.

I det fall som rapporterades av Petrova-Benedict et al. (1987) var föräldrarna till det drabbade barnet kusiner i första hand. I det fall som rapporterades av Gellera et al. (1990) stöddes autosomal recessiv nedärvning av att man fann fumarasaktiviteter på 30 till 50 % av det normala i både mitokondrier och cytosol från odlade fibroblaster från föräldrarna.

Coughlin et al. (1993) identifierade en homozygot mutation i FH-genen (136850.0001) hos en patient med fumarasbrist. Bourgeron et al. (1993, 1994) identifierade en homozygot mutation i fumarasgenen (136850.0002) hos två patienter med progressiv encefalopati i samband med fumarasbrist.

I 2 bröder med infantil-letal fumarasbrist identifierade Mroch et al. (2012) sammansatta heterozygota mutationer i FH-genen (136850.0010-136850.0011).

I 2 systrar med en försvagad form av FMRD identifierade Prasad et al. (2017) sammansatta heterozygota mutationer i FH-genen: en duplikation (K477dup; 136850.0012) och en mutation på en skarvplats (136850.0013). Syskonen hade ingen encefalopati och nästan normala fumarsyrenivåer i urinen. Mutationerna segregerade med sjukdomen i familjen.

Det finns en ovanligt hög incidens av fumarasbrist i sydvästra USA bland medlemmar av den fundamentalistiska kyrkan Jesu Kristi Jesu Kristi Sista Dagars Helgon (FLDS), ett religiöst samfund som tillämpar inavel och polygami. Den genetiska defekten spårades till en av samfundets grundande patriarker, den avlidne Joseph Smith Jessop, och den första av hans plurala fruar, som fick 14 barn tillsammans (Dougherty, 2005).