Articles /

Glanzmann trombasthenia: genetisk grund och kliniska korrelat

Abstract

Glanzmann trombasthenia (GT) är en autosomalt recessiv störning av trombocytaggregation som orsakas av kvantitativa eller kvalitativa defekter i integrinerna αIIb och β3. Dessa integriner kodas av generna ITGA2B och ITGB3 och bildar trombocytglykoprotein (GP)IIb/IIIa, som fungerar som den huvudsakliga trombocytreceptorn för fibrinogen. Även om den kliniska fenotypen varierar, uppvisar de flesta patienterna allvarliga mukokutana blödningar i tidig ålder. Ett klassiskt mönster av onormal trombocytaggregation, uttryck av trombocytglykoprotein och molekylära studier bekräftar diagnosen. Hanteringen av blödningen baseras på en kombination av hemostatiska medel, inklusive rekombinant aktiverad faktor VII med eller utan trombocyttransfusioner och antifibrinolytiska medel. Refraktär blödning och alloimmunisering av trombocyter är vanliga komplikationer. Dessutom innebär gravida patienter unika utmaningar i hanteringen. Denna översikt belyser kliniska och molekylära aspekter vid behandlingen av patienter med GT, med särskild tonvikt på betydelsen av multidisciplinär vård.

Introduktion

Den schweiziske barnläkaren Eduard Glanzmann var den förste som 1918 beskrev en typ av purpura som uppvisade normalt antal och storlek på trombocyterna hos patienter med utebliven/förminskad koagelretraktion och förlängd blödningstid.1 1962 beskrev Caen och Cousin avsaknaden av trombocytaggregation med multipla agonister,2 och några år senare korrelerade resultatet av trombocytaggregationen med minskat trombocytfibrinogen och en liten minskning av koagelretraktionen hos personer med Glanzmanntrombasteni (GT).3 Avsaknaden av ett av de tre viktigaste trombocytaggregationsglykoproteinerna i GT rapporterades av Nurden och Caen 1974;4 flera andra forskare identifierade senare detta som glykoproteinkomplexet (GP) IIb/IIIa. Ytterligare studier med mer avancerade tekniker för avbildning av glykoproteiner gav belägg för definitionen av två sjukdomsgrupper: typ I med frånvarande IIb/IIIa-uttryck (<5 % av det normala) och typ II med reducerat uttryck (5-20 % av det normala GP IIb/IIIa).5 En tredje typ (typ III) har normala nivåer av integrin, men proteinet är icke-funktionellt.

Glanzmanntrombasteni betraktas som en sällsynt sjukdom, definierad i Förenta staterna som en sjukdom som drabbar färre än 200 000 individer.6 Den exakta incidensen har varit svår att beräkna, men uppskattas till en på 1 000 000 000. Med ett autosomalt recessivt arv drabbas män och kvinnor lika mycket. Det finns en världsomfattande spridning, men en stor andel av fallen har beskrivits i utvalda populationer, t.ex. franska romer7 , sydindiska hinduer, irakiska judar och jordanska nomadstammar8 , där blodsbandslighet är vanligt förekommande. Typ I är den vanligaste subtypen och står för cirka 78 % av patienterna med GT typ II och typ III (funktionell variant i receptorn) som utgör cirka 14 % respektive 8 % av fallen.9

GPIIb/IIIa (integrin αIIbβ3) är en heterodimär receptor som förekommer i stora mängder i trombocyternas plasmamembran. Aktivering av detta integrin och bindning av lösliga ligander är avgörande för trombocytaggregation. I vilande tillstånd har integrinet låg affinitet för ligander. Under trombocytaktivering, som drivs av exponering för lösliga agonister eller den subendoteliala matrisen, genererar cellulär signalering ”inifrån och ut” en konformationsförändring i GPIIb/IIIa som gör det möjligt att med hög affinitet binda till fibrinogen, vilket tjänar som en ”brygga” till andra aktiverade trombocyter, som så småningom bildar trombocytproppen. Proteinkinas C (PKC), diaglycerinreglerad guaninnukleotidutbytesfaktor I (CalDAG-GEFI eller RASGRP2) och fosfoinositid 3-kinas (PI3K) deltar i denna signalväg. Efterföljande ”outside in”-signalering utlöser ytterligare granulautsöndring, cytoskeletala interaktioner (som möjliggör trombocytspridning), stabilisering och koagelretraktion för att konsolidera fibrinproppen. Kindlins (inklusive kindlin-3) och talins är viktiga regulatorer av integrinaktivering.1110

Glanzmanntrombastheni orsakas vanligen av minskat eller frånvarande uttryck av αIIb eller β3, avvikelser i proteinveckningen, defekt posttranslationell bearbetning eller transport av någon av integrinunderenheterna som orsakar minskat ytexpression, eller avvikelser som påverkar proteinfunktionen. Andra defekter förändrar integrinfunktionen genom att ändra ligandbindningsfickan (gränssnittet mellan αIIb och β3), vilket modifierar den cytoplasmatiska domänen och påverkar bindningen av regulatorer, eller låser integrinet i den aktiverade formen.

Molekylär grund för Glanzmanntrombastheni

Generna ITGA2B och ITGB3 är belägna på kromosomerna 17q21.31 respektive 17q21.32 och uttrycks oberoende av varandra. GT orsakas av patogena varianter i båda allelerna i någon av de två generna; samtidiga patogena varianter i båda generna, men som påverkar endast en allel i vardera genen, är inte kända för att orsaka GT. På grund av den autosomala recessiva nedärvningen är sammansatt heterozygositet vanligt förekommande, utom i utvalda etniska grupper där homozygositet är mer troligt på grund av samhörighet. En högre andel patogena varianter förekommer i ITGA2B, sannolikt på grund av den större storleken på denna gen med 30 exoner som kodar för 1 039 aminosyror, jämfört med ITGB3 som består av 15 exoner med 788 aminosyror.7 De kliniska fenotyper som är förknippade med någon av de båda generna går inte att särskilja.12

Patogena nonsense-, missense- och skarvplatsvarianter är vanliga och stora deletioner och duplikationer, även om de är sällsynta, har också beskrivits.13 Patogena missense-varianter försämrar biosyntesen av underenheter i megakaryocyter eller hämmar transporten av pro-αIIbβ3-komplexen från det endoplasmatiska retikulumet (ER) till Golgiapparaten eller exporten av de mogna komplexen till cellytan. En stor andel av varianterna påverkar β- propellerregionen i αIIb och de epiteliala tillväxtfaktordomänerna i β3.14

En annan typ av variant som påverkar specifika regioner i dessa gener har på senare tid beskrivits orsaka en mild autosomalt dominant makrothrombocytopeni15 genom att störa bildningen av protrombocyter.16 Dessa ”gain of function”-varianter orsakar spontan aktivering av GPIIb/IIIa (αIIbβ3) genom att påverka de cytoplasmatiska domänerna eller de membranproximala resterna i de extracellulära domänerna. Majoriteten av dessa finns i ITGB3 och påverkar regionerna MIDAS (metal jon dependent adhesion site), ADMI-DAS (adjacent to MIDAS) eller SyMBS (synergistic metal ion binding site). En liten andel har rapporterats i ITGA2B och påverkar den konserverade intracellulära GFFKR-sekvensen.17

Kliniska manifestationer och diagnos

Blödningsfenotyp

Med integrin αIIb och β3 som deltar i den primära hemostas är blödningsmanifestationerna typiskt purpura, epistaxis (60-80 %), tandköttsblödning (20-60 %) och menorrhagi (60-90 %). Gastrointestinal blödning i form av melena eller hematochezia förekommer hos 10-20 %, och 1-2 % utvecklar intrakraniell blödning.9 Mukokutana blödningar kan vara spontana eller uppstå efter minimalt trauma. Epistaxis är den vanligaste orsaken till allvarlig blödning, särskilt i den pediatriska populationen, och risken för allvarlig näsblödning minskar med åldern eftersom det arteriella plexus septalis blir mindre sprött och barn växer bort från vanan att peta sig i näsan. Menorragi är mycket vanligt hos drabbade kvinnor och det finns en högre risk för allvarliga blödningar vid tidpunkten för menarche på grund av det långvariga östrogeninflytandet på den proliferativa endometriet som uppstår under anovulatoriska cykler. Blödningskomplikationer under graviditeten är ovanliga, men risken för obstetrisk blödning vid förlossning och postpartum är hög. Hematuri och spontan hemarthros har beskrivits i vissa fall men ingår vanligen inte i blödningsfenotypen.

Flera blödningspoäng har utvecklats med målet att standardisera bedömningen av blödning och underlätta diagnosen av patienter med en misstänkt ärftlig blödningsstörning. Dessa är användbara verktyg som underlättar kommunikationen av blödningsfenotypen i kliniska och forskningsmässiga sammanhang, men de har inte validerats i stor utsträckning för patienter med ärftliga trombocytfunktionsstörningar. Därför har specifika gränsvärden för att definiera en positiv blödningspoäng inte fastställts för denna population.18 Detta är av särskild relevans i GT, eftersom medan typerna av blödning är konsekventa mellan individer, är graden av blödning mycket varierande. Med tanke på hur allvarlig denna sjukdom är har historiskt sett de flesta patienter diagnostiserats i barndomen (före 5 års ålder), men det finns en del patienter som når vuxen ålder utan att ha allvarliga blödningar.9 Generellt sett minskar blödningarnas allvarlighetsgrad (med undantag för menorragi och graviditetsassocierade blödningar) med stigande ålder.

Laboratoriefenotyp

Det bör finnas normal trombocytantal och trombocytstorlek med normal kornstorlek vid utvärdering av det perifera blodutstrykningsmaterialet med ljusmikroskopi. Om blödningen är svår och/eller kronisk kan patienterna ha lågt hemoglobin, mikrocytos och ökad fördelningsbredd av röda blodkroppar på grund av sekundär järnbrist. Andra avvikelser i blodstatusen (CBC) tyder på en alternativ diagnos.

Rutinmässiga tester som beställs vid utredning av en patient med onormal blödning, t.ex. protrombintid (PT), aktiverad tromboplastintid (aPTT) och fibrinogen, är vanligen normala, såvida inte patienten utvärderas i samband med en betydande akut blödning och har tecken på konsumerande koagulopati.

Den trombocytfunktionella analysatorn (PFA)-100 ger ett mått på trombocytfunktionen under hög skjuvning. Den är praktisk eftersom den använder helblodsprov i låg volym och är allmänt tillgänglig för kliniker. Mycket långa stängningstider (>300 sekunder) är förenliga med GT men inte specifika, eftersom andra sjukdomar, t.ex. svår von Willebrands sjukdom, Bernard Souliers syndrom och afibrinogenemi, kan ge samma resultat. En normal PFA-100 har dock ett mycket högt negativt prediktivt värde för GT och utesluter praktiskt taget denna diagnos.19

Trots dess begränsade tillgänglighet och behovet av prover i större volymer och omedelbar behandling förblir trombocytaggregometri med ljustransmissionsaggregation (LTA) den gyllene standarden i den kliniska diagnosen av GT. Den baseras på den minskade turbiditet som genereras av trombocytagglutinater eller aggregat i trombocytrik plasma efter exponering för olika agonister. Minskad/frånvarande aggregering (<10 %) med alla fysiologiska agonister, tillsammans med ett normalt agglutinationssvar på ristocetin (medierat av GPIb-IX-V), är det klassiska mönstret som observeras hos patienter med GT.20 På grund av den stora variabiliteten i resultaten av trombocytaggregation och den betydande effekten av preanalytiska variabler på detta test, rekommenderas en bekräftelse av fynden i ett andra prov.

Detta finns tillgängligt på flera centra världen över. Även om det kan utföras i helblodsprover och med hjälp av lägre volymer finns det inte tillräckligt med bevis för att stödja likvärdig känslighet och reproducerbarhet jämfört med LTA.21 Det finns en viss klinisk nytta med detta test i de fall då det är svårt att få tillgång till LTA; patienterna bör dock företrädesvis remitteras för utvärdering vid ett centrum som har LTA-kapacitet minst en gång för att bekräfta diagnosen.

Detta utvärderar kvantitativa brister i trombocytaggregationsglykoprotein med hjälp av fluorescerande konjugerade antikroppar som är specifika mot GP.22 Detta test kan utföras i små provvolymer som skickas för analys; det kommer dock inte att identifiera typ III (funktionella) defekter som orsakas av kvalitativa men inte kvantitativa defekter i GPIIb/IIIa (figur 1).

Figur 1.Typisk laboratoriefenotyp vid Glanzmanntrombastheni (GT).

Differentialdiagnos

Leukocyte adhesion deficiency type III (LAD-III) är en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av patogena varianter i kindlin 3 genen FERMT323 som också uppvisar misslyckad ”inside-out” integrinaktivering i trombocyter, vita blodkroppar och endotelceller,11 vilket orsakar blödningar, infektioner och försämrad sårläkning. På grund av det funktionella integrinfelet som påverkar trombocyter har dessa patienter samma trombocytaggregationsmönster som de med GT och liknar typ III (variant) GT, men har normalt trombocytglykoproteinuttryck genom flödescytometri. Den associerade neutrofil dysfunktion som leder till frekventa bakterieinfektioner och försämrad sårläkning hos patienter med LAD-III kan hjälpa kliniker att skilja dessa patienter från dem med GT.

RASGRP2 kodar för kalcium- och diacylglycerinreglerad guaninutbytesfaktor I (CalDAG-GEFI), ett protein som också deltar i ”inifrån och ut”-signalering av integriner. Patogena varianter i denna gen leder till autosomal recessiv icke-syndromisk trombocytdysfunktion som kännetecknas av måttlig till allvarlig blödning och minskad trombocytaggregation med ADP och adrenalin och, i vissa fall, arakidonsyra, kollagen och trombin.24

Bernard Souliers syndrom (BSS) är också en autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av patogena varianter i GP1BA, GP1BB och GP9. Den kliniska presentationen när det gäller blödningsfenotyp liknar i hög grad GT; BSS är dock relativt lätt att särskilja på grund av makrothrombocytopeni, trombocytens LTA med normal aggregering med alla agonister utom ristocetin, och proteinbedömning (e.

Förvärvad GT orsakas vanligtvis av antikroppar med specificitet mot GPIIb/IIIa (eller närliggande epitoper) som blockerar receptorns interaktion med fibrinogen och von Willebrand-faktor. Det visar sig med sent insatta, allvarliga mukokutana blödningar i samband med normala trombocytantal25 och är vanligtvis sekundärt till autoimmuna, lymfoproliferativa eller plasmacellsjukdomar. Mediciner, särskilt antitrombotika som blockerar GPIIb/IIIa såsom abciximab, eptifibatid och tirofiban, har också varit inblandade.26 Avsaknaden av livslång blödning och förekomsten av samtidig systemisk sjukdom bör få klinikern att misstänka denna diagnos.

Molekylär bekräftelse

Genetisk analys är kliniskt användbar för bekräftelse av diagnosen, identifiering av riskbärare, rådgivning om reproduktiva risker för ett visst par/en viss familj och för definitiv prenatal eller preimplantatorisk genetisk diagnos. Genetisk rådgivning spelar en viktig roll i processen för genetisk testning genom att inhämta informerat samtycke om de unika övervägandena, fördelarna och begränsningarna med genetisk testning och genom att ta itu med komplexiteten i den kliniska tillämpningen eller molekylära fynd, oväntade resultat, varianter av osäker betydelse och familjära konsekvenser för medicinska risker eller biologiska förhållanden. Genetiska rådgivare kan stödja kliniker genom att ge genetisk rådgivning före och efter testet till patienter och familjer i den kliniska miljön, och de kan också hjälpa kliniker att välja och beställa test och att navigera i processen för att få försäkringsgodkännande för betalning. Detta är särskilt viktigt i hälso- och sjukvårdssystem med flera betalare och flera testalternativ. Eftersom kommersiella laboratorier erbjuder olika tjänster bör klinikern känna till testmetodiken och eventuella relaterade begränsningar.

Med tanke på den mycket specifika fenotypen för GT, efter att trombocytaggregationsstudier och flödescytometri har utförts, är genetisk testning av endast ITGA2B och ITGB3, i motsats till en paneldefiniering som innefattar flera andra gener, lämplig (figur 2). Sekvensanalys kommer att upptäcka den stora majoriteten av patogena varianter; när sekvensering misslyckas med att identifiera båda patogena varianter hos en patient med GT bör specifik deletions-/duplikationsanalys övervägas.

Figur 2. Diagnostiskt flödesschema för laboratorieutvärdering av en patient med misstänkt Glanzmanntrombastheni (GT).

Targeted variant analysis, som förväntas spara tid och pengar, kan utföras i populationer med en eller flera kända patogena varianter och hög grad av släktskap; med detta tillvägagångssätt kan dock en andra GT-variant i samma gen gå oupptäckt.27 Riktad variantanalys antas bäst när den patogena varianten i varje allel har identifierats hos en drabbad individ.

Variantkurering och initiativ för standardisering

Under de senaste åren har flera initiativ tagits för att ge vägledning för analys och rapportering av molekylära fynd, särskilt när det gäller variantklassificering vid tillskrivning av patogenicitet. I USA publicerade American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) och Association for Molecular Pathology (AMP) 2015 riktlinjer för tolkning av varianter, vilket ger ett ramverk för kliniska molekylära laboratorier.14 Även om dessa riktlinjer har varit ytterst användbara i laboratoriepraktiken är de inte sjukdomsspecifika, och betydande utmaningar kvarstår när de tillämpas på särskilda sjukdomstillstånd. I ett försök att ta itu med denna begränsning och förbättra kvaliteten, konsekvensen och tillgången till kliniska genomdata leder den av National Institutes of Health (NIH) finansierade resursen ClinGen initiativ som bland annat omfattar bildandet av Variant Curation Expert Panels (VCEP). Varje VCEP består av ett interinstitutionellt team av experter från kompletterande specialiteter, hematologi och genetik, från den akademiska världen och industrin, som samarbetar med målet att anpassa ACMG-kriterierna för specifika gener eller sjukdomar.28

The Platelet Disorder Variant Curation Expert Panel (VCEP) som skapades 2018 och stöds av American Society of Hematology, består av 28 internationella forskare och kliniker med expertis inom hematologi och genetik, och har arbetat med att anpassa ACMG-reglerna för tolkning av varianter i ITGA2B och ITGB3. Målen för detta samarbete är att producera högkvalitativa variantkureringsdata som är offentligt tillgängliga och att skapa ett ramverk för GT-variantkurering som gör det möjligt för andra att på ett systematiskt och heltäckande sätt närma sig genetiska data som man stöter på i kliniska miljöer och forskningsmiljöer.

VCEP har använt sig av uppskattningar av prevalens och befolkningsdata för att definiera kriterier för allelfrekvensen som i slutändan tjänar som fristående, starka eller stödjande bevis för att klassificera varianter som godartade, vilket är en svår uppgift vid sällsynta sjukdomar för vilka exakta incidensdata inte är tillgängliga. Klinisk expertis var avgörande för att definiera fenotypen utifrån en klinisk presentation (blödningsfenotyp) och klinisk laboratoriesynpunkt (trombocytaggregations- och glykoproteinuttrycksstudier), som tillsammans är unika för GT. Kunskap om sjukdomens molekylärbiologi gjorde det möjligt att eliminera koder som inte gäller för detta sjukdomstillstånd, och punkterna för segregationsanalysen ändrades med hänsyn till sjukdomens nedärvning, låga frekvens och specifika kliniska fenotyp. Särskild hänsyn togs till att definiera vilken typ av tester som ger funktionella bevis av hög kvalitet i olika in vivo- och in vitro-system och modeller. De sjukdomsspecifika reglerna testades i en delmängd varianter som kommer att laddas upp till ClinVar med ett 3-stjärnigt betyg. Varianter som bedöms av godkända ClinGen VCEP får också en godkännandemärkning från den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration). En detaljerad beskrivning av regelspecifikationerna för GT kommer snart att finnas tillgänglig för allmänheten.

Hantering

Patienter med GT gynnas av att hanteras vid ett center med expertis inom ärftliga blödningsstörningar, med tillgång till personal som kan ge rekommendationer och behandling när som helst på dygnet, och gynnas också av att direkt få medicinska varningar och information om kontakt och behandling av akutsjukvård som de kan visa upp när de söker akut vård från kliniker som inte är bekanta med deras fallhistoria. Utbildning om hur man undviker receptfria läkemedel som ökar blödningsrisken, t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska medel och aspirinprodukter, bör ges. Receptbelagda läkemedel som kan påverka hemostas bör övervakas noggrant.29

Hemostatisk behandling

Behandlingen av blödning hos patienter med GT omfattar behandling av akut eller kronisk blödning och förebyggande av hemorragiska komplikationer kring tiden för ingrepp. Valet av behandling beror på blödningens svårighetsgrad (tabell 1), tillgång till produkter och tidigare svar på behandling, och liknar i vissa avseenden hanteringen av patienter med andra allvarliga blödningssjukdomar. Observera att desmopressin (DDAVP), som vanligen används vid von Willebrands sjukdom och andra lindrigare störningar av trombocytfunktionen, är av begränsad klinisk nytta vid behandling av GT (tabell 1).

Tabell 1.Åtgärder och läkemedel som finns tillgängliga för behandling av blödning vid Glanzmanntrombasteni (GT).

Rekombinant aktiverad faktor VII (rFVIIa) är godkänt av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och FDA för behandling av patienter med GT. Godkännandet av detta läkemedel har förändrat landskapet för behandling av GT och har möjliggjort bättre hemostatiska resultat hos alla patienter, särskilt de som inte svarar på trombocyttransfusioner. Optimal dosering och doseringsintervall varierar beroende på centrum och klinisk situation. Typiska doser för akut blödning är 90 mcg/kg intravenöst (IV) var 2-6 timme tills hemostas uppnås (minst 3 doser). Perioperativ dosering är 90 mcg/kg omedelbart före operation och varannan timme under ingreppet, med doser var 2-6 timme postoperativt för att förhindra postoperativ blödning.30 Effektiviteten av detta läkemedel vid behandling av akut blödning är hög31 när det sätts in tidigt i blödningsförloppet och används i kombination med annan hemostatisk behandling. Det är också användbart vid perioperativ behandling.32 Även om fall av tromboembolism under rFVIIa-behandling hos GT-patienter har förekommit, förblir det ett säkert läkemedel i denna population, med låg frekvens av biverkningar.

Transfusion

Patienter med GT har hög risk för utveckling av isoantikroppar, med upp till 30 % av patienterna som utvecklar anti-GPIIb/IIIa eller anti-HLA-antikroppar efter trombocyttransfusion.33 Patienter med patogena varianter som orsakar för tidiga stoppkodoner och som leder till avsaknad av GPIIb/IIIa löper störst risk för anti-GPIIb/IIIa alloimmunisering jämfört med patienter med andra typer av varianter (81 % vs. 25 %).34 När dessa antikroppar väl har utvecklats kan det hända att patienten inte längre reagerar på trombocyttransfusion. Av denna anledning bör trombocyttransfusioner endast reserveras för större operationer, livshotande blödningar och betydande blödningar som inte svarar på ovanstående åtgärd. Transfusioner till kvinnor i reproduktiv ålder bör helst undvikas eftersom antikropparna kan passera placenta och påverka fostret.35

Benenmärgstransplantation

Allogen stamcellstransplantation har framgångsrikt utförts hos utvalda patienter med svåra återkommande blödningar med hjälp av konditionering med reducerad intensitet och med goda kliniska resultat.3736 Förekomsten hos mottagaren av trombocythämmande antikroppar som påverkar transplantatet förblir en utmaning i denna patientpopulation.38

Graviditet

Gravida kvinnor med GT har en hög komplikationsfrekvens och hanteras bäst på ett specialiserat center med ett multidisciplinärt team. Även om de flesta komplikationer avser blödning och inträffar vid förlossningen, bör hanteringen av de gravida GT-patienterna börja under den prenatala perioden. Det är viktigt med rådgivning om de risker som är förknippade med graviditeten och screening av fadern i släktfamiljer för att identifiera riskfoster. Identifiering av HLA- eller GPIIb/IIIa-antikroppar under graviditeten, som förekommer hos upp till 70 % av patienterna, är avgörande för att planera förlossningen. I allmänhet är regional anestesi kontraindicerad och stöd med rFVIIa och antifibrinolytika ges vid vaginala förlossningar med möjlighet att lägga till trombocyttransfusion vid kejsarsnitt.39 Primär postpartumblödning är vanligt och en stor andel av kvinnorna kommer att behöva transfusion av röda blodkroppar. Kliniker bör vara medvetna om att med tanke på den fenotypiska variabiliteten hos denna sjukdom kan omkring hälften av de kvinnor med GT som är gravida inte vara medvetna om diagnosen.35

Framtida riktningar

Genoterapi är mycket lovande när det gäller att ge bot för patienter med GT, och betydande framsteg har gjorts med hjälp av olika tekniker, vektorer och modellorganismer.4240 Det krävs dock fortfarande ytterligare framsteg som möjliggör säker transgenleverans och stabilt uttryck i mänskliga modeller.33

Gående utmaningar

Trots framsteg i förståelsen av patofysiologin, den relativt enkla tillgången till kliniska laboratorietekniker och de senaste förbättringarna av behandlingsalternativen (t.ex. rFVIIa) finns det fortfarande många utmaningar i vården av patienter med denna sällsynta sjukdom. Det är svårt att få tillgång till kliniker och laboratorier med den expertis och de resurser som krävs för att diagnostisera och behandla GT, särskilt i områden i världen med begränsade resurser. Storskalig dataanalys och klinisk forskning är problematisk med tanke på det begränsade antalet tillgängliga patienter och den starkt begränsade finansieringen av sällsynta sjukdomar. Initiativ genom World Federation of Hemophilia för klinisk vård och multinationella samarbeten, inklusive Glanzmann Thrombasthenia Registry för analys av kliniska resultat och utbyte av molekylära data genom skapandet av allmänt tillgängliga databaser, har tagit viktiga steg för att överbrygga klyftorna. Det krävs dock mer investeringar för att garantera att DeepL i tid får tillgång till högkvalitativ vård, tills ett verkligt botemedel för sjukdomen har utvecklats.

Fotnoter

  • Kontrollera online-versionen för den mest uppdaterade informationen om den här artikeln, online-supplementen och information om författarskapet & upplysningar: www.Haematologica.org/content/105/4/888
  • Received December 18, 2019.
  • Accepted February 7, 2020.
  1. Hematology. Academic Press: San Diego; 2000. Google Scholar
  2. Caen J, Cousin C. ”In vivo” disorder of platelet adhesiveness in Willebrand’s disease and Glanzmann’s thrombasthenias. Tolkning av försök. Nouv Rev Fr Hematol. 1962; 2:685-694. PubMedGoogle Scholar
  3. Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC. Medfödda blödningsstörningar med lång blödningstid och normalt antal trombocyter: I. Glanzmanns trombasteni (rapport om femton patienter). Am J Med. 1966; 41(1):4-26. https://doi.org/10.1016/0002-9343(66)90003-9Google Scholar
  4. Nurden AT, Caen JP. Ett onormalt trombocytglykoproteinmönster i tre fall av Glanzmanns trombasteni. Br J Haematol. 1974; 28(2):253-260. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1974.tb06660.xGoogle Scholar
  5. Phillips DR, Agin PP. Trombocytmembrandefekter vid Glanzmanns trombasteni. Bevis för minskade mängder av två viktiga glykoproteiner. J Clin Invest. 1977; 60(3):535-545. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI108805Google Scholar
  6. NORD Resource Guide Orphan Disease Update 2019 April 8. 2019. Google Scholar
  7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X. Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models. Blood. 2011; 118(23):5996-6005. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365635Google Scholar
  8. Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. Presentation och mönster av symtom hos 382 patienter med Glanzmann-trombastheni i Iran. Am J Hematol. 2004; 77(2):198-199. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.20159Google Scholar
  9. George JN, Caen JP, Nurden AT. Glanzmanns trombasteni: spektrumet av klinisk sjukdom. Blood. 1990; 75(7):1383-1395. PubMedGoogle Scholar
  10. Marder VJ. Hemostas och trombos: Grundläggande principer och klinisk praxis: Wolters Kluwer Health. 2012. Google Scholar
  11. Coller BS, Shattil SJ. GPIIb/IIIa (integrin alfaIIbbeta3) odyssé: en teknikdriven saga om en receptor med vändningar, svängar och till och med en kurva. Blood. 2008; 112(8):3011-3025. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-06-077891Google Scholar
  12. Coller BS, Seligsohn U, Peretz H, Newman PJ. Glanzmann-trombastheni: nya insikter från ett historiskt perspektiv. Semin Hematol. 1994; 31(4):301-311. PubMedGoogle Scholar
  13. Nurden AT, Pillois X. ITGA2B- och ITGB3-genmutationer i samband med Glanzmann-trombastheni. Trombocyter. 2018; 29(1):98-101. Google Scholar
  14. Richards S, Aziz N, Bale S. Standarder och riktlinjer för tolkning av sekvensvarianter: en gemensam konsensusrekommendation från American College of Medical Genetics and Genomics och Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5):405-424. PubMedhttps://doi.org/10.1038/gim.2015.30Google Scholar
  15. Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K. Demonstration av nya gain-of-function mutationer av alfaIIbbeta3: association med makrothrombocytopeni och glanzmanntrombasthenia-liknande fenotyp. Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(2):77-86. Google Scholar
  16. Bury L, Malara A, Gresele P, Balduini A. Outside-in-signalering som genereras av ett konsti-tutivt aktiverat integrin alfaIIbbeta3 försämrar bildandet av protrombocyter i mänskliga megakaryocyter. PLoS One. 2012; 7(4):e34449. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0034449Google Scholar
  17. Nurden AT, Nurden P. Congenital platelet disorders and understanding of platelet function. Br J Haematol. 2014; 165(2):165-178. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google Scholar
  18. Lowe GC, Lordkipanidze M, Watson SP, Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost. 2013; 11(9):1663-1668. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12332Google Scholar
  19. Harrison P. The role of PFA-100 testing in the investigation and management of haemostatic defects in children and adults. Br J Haematol. 2005; 130(1):3-10. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05511.xGoogle Scholar
  20. Gresele P, Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13(2):314-322. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12792Google Scholar
  21. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Comparison of multiple electrode aggregometry with lumiaggregometry for the diagnosis of patients with mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2017; 15(10):2045-2052. Google Scholar
  22. Miller JL. Glykoproteinanalys för diagnostisk utvärdering av trombocytstörningar. Semin Thromb Hemost. 2009; 35(2):224-232. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0029-1220330Google Scholar
  23. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA. LAD-1/variantsyndromet orsakas av mutationer i FERMT3. Blod. 2009; 113(19):4740-4746. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-10-182154Google Scholar
  24. Westbury SK, Canault M, Greene D. Utökad repertoar av RASGRP2-varianter som är ansvariga för trombocytdysfunktion och allvarliga blödningar. Blod. 2017; 130(8):1026-1030. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-03-776773Google Scholar
  25. Tholouli E, Hay CR, O’Gorman P, Makris M. Förvärvad Glanzmanns trombasteni utan trombocytopeni: en allvarlig förvärvad autoimmun blödningssjukdom. Br J Haematol. 2004; 127(2):209-213. PubMedGoogle Scholar
  26. Nurden AT. Förvärvad Glanzmann-trombastheni: Från antikroppar till trombocythämmande läkemedel. Blood Rev. 2019; 36:10-22. Google Scholar
  27. Nurden AT. Glanzmann trombastheni. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:10. PubMedhttps://doi.org/10.1186/1750-1172-1-10Google Scholar
  28. Resource CG.Google Scholar
  29. Grainger JD, Thachil J, Will AM. Hur vi behandlar trombocytglykoproteindefekter; Glanzmanntrombastheni och Bernard Souliers syndrom hos barn och vuxna. Br J Haematol. 2018; 182(5):621-632. Google Scholar
  30. NovoSeven RT . Plainsboro, NJ; 2019. Google Scholar
  31. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M. Profylaktisk och terapeutisk administrering av rekombinant faktor VIIa till patienter med Glanzmanns trombasteni: resultat av en internationell undersökning. J Thromb Haemost. 2004; 2(7):1096-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00767.xGoogle Scholar
  32. Poon MC, d’Oiron R, Zotz RB. Det internationella, prospektiva Glanzmann Thrombasthenia Registry: behandling och resultat vid kirurgiska ingrepp. Haematologica. 2015; 100(8):1038-1044. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.121384Google Scholar
  33. Poon MC, Di Minno G, d’Oiron R, Zotz R. New Insights Into the Treatment of Glanzmann Thrombasthenia. Transfus Med Rev. 2016; 30(2):92-99. Google Scholar
  34. Fiore M, Firah N, Pillois X, Nurden P, Heilig R, Nurden AT. Naturlig historia av trombocytantikroppsbildning mot alfaIIbbeta3 i en fransk kohort av Glanzmanntrombasthenipatienter. Hemofili. 2012; 18(3):e201-209. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02744.xGoogle Scholar
  35. Siddiq S, Clark A, Mumford A. A systematic review of the management and outcomes of pregnancy in Glanzmann thrombasthenia. Haemophilia. 2011; 17(5):e858-869. PubMedGoogle Scholar
  36. Bellucci S, Damaj G, Boval B. Benmärgstransplantation vid svår Glanzmanns trombasteni med trombocythämmande alloimmunisering. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(3):327-330. PubMedGoogle Scholar
  37. Ramzi M, Dehghani M, Haghighat S, Nejad HH. Stamcellstransplantation vid svår Glanzmanntrombastheni hos en vuxen patient. Exp Clin Transplant. 2016; 14(6):688-690. Google Scholar
  38. Nurden AT, Pillois X, Wilcox DA. Glanzmanntrombastheni: aktuell kunskap och framtida inriktning. Semin Thromb Hemost. 2013; 39(6):642-655. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0033-1353393Google Scholar
  39. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW. En genomgång av ärftliga trombocytsjukdomar med riktlinjer för deras behandling på uppdrag av UKHCDO. Br J Haematol. 2006; 135(5):603-633. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.xGoogle Scholar
  40. Wilcox DA, Olsen JC, Ishizawa L. Megakaryocytriktad syntes av integrin beta(3)-underenheten resulterar i fenotypisk korrigering av Glanzmann-trombastheni. Blod. 2000; 95(12):3645-3651. PubMedGoogle Scholar
  41. Fang J, Hodivala-Dilke K, Johnson BD. Terapeutiskt uttryck av det trombocytspecifika integrinet alfaIIbbeta3 i en murinmodell för Glanzmanntrombasteni. Blood. 2005; 106(8):2671-2679. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4619Google Scholar
  42. Sullivan SK, Mills JA, Koukouritaki SB. Transgenuttryck på hög nivå i megakaryocyter från inducerade pluripotenta stamceller: korrigering av Glanzmanntrombastheni. Blood. 2014; 123(5):753-757. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-10-530725Google Scholar

Leave a Reply