Återupplivningsvätskor

Det finns en stor variation i klinisk praxis när det gäller valet av återupplivningsvätska. Valet bestäms till stor del av regionala och kliniska preferenser som baseras på institutionella protokoll, tillgänglighet, kostnad och kommersiell marknadsföring.11 Konsensusdokument om användningen av återupplivningsvätskor har tagits fram och riktar sig främst till specifika patientpopulationer,12-14 men sådana rekommendationer har till stor del baserats på expertutlåtanden eller kliniska bevis av låg kvalitet. Systematiska granskningar av randomiserade, kontrollerade prövningar har konsekvent visat att det finns få bevis för att återupplivning med en typ av vätska jämfört med en annan minskar risken för dödsfall15 eller att någon lösning är effektivare eller säkrare än någon annan.16

Albumin

Humant albumin (4 till 5 %) i koksaltlösning anses vara den kolloidala referenslösningen. Den framställs genom fraktionering av blod och värmebehandlas för att förhindra överföring av patogena virus. Det är en dyr lösning att framställa och distribuera, och dess tillgänglighet är begränsad i låg- och medelinkomstländer.

In 1998 publicerade Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers en metaanalys som jämförde effekterna av albumin med effekterna av en rad olika kristalloida lösningar hos patienter med hypovolemi, brännskador eller hypoalbuminemi och drog slutsatsen att administrering av albumin var förknippat med en signifikant ökning av dödligheten (relativ risk, 1,68; 95 % konfidensintervall , 1,26 till 2,23; P<0,01).17 Trots sina begränsningar, bland annat den lilla storleken på de inkluderade studierna, orsakade denna metaanalys betydande oro, särskilt i länder som använde stora mängder albumin för återupplivning.

Som ett resultat av detta genomförde forskare i Australien och Nya Zeeland SAFE-studien (Saline versus Albumin Fluid Evaluation), en blindad, randomiserad, kontrollerad studie, för att undersöka säkerheten hos albumin hos 6997 vuxna på intensivvårdsavdelningen.18 I studien bedömdes effekten av återupplivning med 4 % albumin, jämfört med saltlösning, på dödligheten efter 28 dagar. Studien visade ingen signifikant skillnad mellan albumin och koksaltlösning med avseende på dödsfrekvensen (relativ risk, 0,99; 95 % KI, 0,91 till 1,09; P=0,87) eller utveckling av nytt organsvikt.

Allmänna analyser från SAFE-studien gav nya insikter om vätskeåterupplivning bland patienter på intensivvårdsavdelningen. Återupplivning med albumin var förknippat med en signifikant ökning av dödligheten efter två år bland patienter med traumatisk hjärnskada (relativ risk, 1,63; 95 % KI, 1,17 till 2,26; P=0,003).19 Detta utfall har tillskrivits ökat intrakraniellt tryck, särskilt under den första veckan efter skadan.20 Återupplivning med albumin förknippades med en minskning av den justerade risken för död efter 28 dagar hos patienter med svår sepsis (oddskvot, 0,71; 95 % KI, 0,52 till 0,97; P=0,03), vilket tyder på en potentiell, men icke underbyggd, fördel hos patienter med svår sepsis. 21 Ingen signifikant skillnad mellan grupperna i andelen dödsfall efter 28 dagar observerades bland patienter med hypoalbuminemi (albuminnivå, ≤25 g per liter) (oddskvot, 0,87; 95 % KI, 0,73 till 1,05).22

I SAFE-studien observerades ingen signifikant skillnad i hemodynamiska slutpunkter för återupplivning, t.ex. medelartärtryck eller hjärtfrekvens, mellan albumin- och saltlösningsgrupperna, även om användningen av albumin var förknippad med en signifikant men kliniskt liten ökning av det centrala venösa trycket. Förhållandet mellan volymerna albumin och volymerna saltlösning som administrerades för att uppnå dessa slutpunkter observerades vara 1:1,4.

Under 2011 rapporterade forskare i Afrika söder om Sahara resultaten av en randomiserad, kontrollerad studie – Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST)-studien23 – där man jämförde användningen av bolusar av albumin eller saltlösning med inga bolusar av återupplivningsvätska hos 3141 febrila barn med nedsatt perfusion. I denna studie resulterade bolusåterupplivning med albumin eller koksaltlösning i liknande dödstal efter 48 timmar, men det fanns en signifikant ökning av dödstalen efter 48 timmar i samband med båda terapierna jämfört med ingen bolusbehandling (relativ risk, 1,45; 95 % KI, 1,13 till 1,86; P=0,003). Den huvudsakliga dödsorsaken hos dessa patienter var kardiovaskulär kollaps snarare än vätskeöverbelastning eller neurologiska orsaker, vilket tyder på en potentiellt negativ interaktion mellan bolusvätskeåterupplivning och kompenserande neurohormonella reaktioner.24 Även om denna studie genomfördes i en specifik pediatrisk population i en miljö där intensivvårdsfaciliteterna var begränsade eller saknades, ifrågasätter resultaten rollen för bolusvätskeåterupplivning med antingen albumin eller koksaltlösning i andra populationer av kritiskt sjuka patienter.

Observationerna i dessa nyckelstudier utmanar fysiologiskt baserade föreställningar om albumins effektivitet och dess roll som en återupplivningslösning. Vid akut sjukdom verkar det som om de hemodynamiska effekterna och effekterna på patientcentrerade resultat av albumin i stort sett är likvärdiga med effekterna av saltlösning. Huruvida specifika patientpopulationer, särskilt de med svår sepsis, kan gynnas av återupplivning med albumin återstår att fastställa.

Semisyntetiska kolloider

Den begränsade tillgängligheten och den relativa kostnaden för humant albumin har föranlett utvecklingen och den ökande användningen av semisyntetiska kolloidlösningar under de senaste 40 åren. Globalt sett är HES-lösningar de vanligaste semisyntetiska kolloiderna, särskilt i Europa.11 Andra semisyntetiska kolloider är succinylerat gelatin, urea-länkade gelatin-polygelinpreparat och dextranlösningar. Användningen av dextranlösningar har till stor del ersatts av andra semisyntetiska lösningar.

HES-lösningar framställs genom hydroxyetylsubstitution av amylopektin från sorghum, majs eller potatis. En hög grad av substitution på glukosmolekyler skyddar mot hydrolys av ospecifika amylaser i blodet och förlänger därmed den intravaskulära expansionen, men denna verkan ökar potentialen för HES att ackumuleras i retikuloendoteliala vävnader, t.ex. hud (vilket resulterar i pruritus), lever och njurar.

Användningen av HES, särskilt högmolekylära preparat, är förknippad med förändringar i koagulationen – särskilt förändringar i viskoelastiska mätningar och fibrinolys – även om de kliniska konsekvenserna av dessa effekter i specifika patientpopulationer, t.ex. de som genomgår kirurgi eller patienter med trauma, är obestämda.25 Studierapporter har ifrågasatt säkerheten hos koncentrerade (10 %) HES-lösningar med en molekylvikt på mer än 200 kD och en molär substitutionskvot på mer än 0,5 hos patienter med allvarlig sepsis, med hänvisning till ökad dödlighet, akut njurskada och användning av njurersättningsterapi.26,27

De HES-lösningar som används för närvarande har reducerade koncentrationer (6 %) med en molekylvikt på 130 kD och en molär substitutionskvot på 0,38 till 0,45. De finns tillgängliga i olika typer av kristalloida bärarlösningar. HES-lösningar används i stor utsträckning hos patienter som genomgår anestesi för större kirurgiska ingrepp, särskilt som en del av målinriktade perioperativa vätskestrategier28 , som förstahandsvätska för återupplivning på militära teatrar29 och hos patienter på intensivvårdsavdelningen.11 På grund av att sådana lösningar kan ackumuleras i vävnader är den rekommenderade maximala dagliga dosen av HES 33-50 ml per kilo kroppsvikt per dag.

I en blindad, randomiserad, kontrollerad studie som omfattade 800 patienter med svår sepsis på intensivvårdsavdelningen30 rapporterade skandinaviska forskare att användningen av 6 % HES (130/0.42), jämfört med Ringeracetat, var förknippat med en signifikant ökning av dödligheten efter 90 dagar (relativ risk, 1,17; 95 % KI, 1,01 till 1,30; P=0,03) och en signifikant 35 % relativ ökning av andelen njurersättningsbehandling. Dessa resultat överensstämmer med tidigare försök med 10 % HES (200/0,5) i liknande patientpopulationer.27

I en blindad, randomiserad, kontrollerad studie, kallad Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial (CHEST), som omfattade 7 000 vuxna på intensivvårdsavdelningen, var användningen av 6 % HES (130/0,4), jämfört med koksaltlösning, inte förknippad med någon signifikant skillnad i dödsfrekvensen efter 90 dagar (relativ risk 1,06; 95 % KI, 0,96 till 1,18; P=0,26). Användningen av HES var dock förknippad med en signifikant relativ ökning på 21 % av andelen njurersättningsbehandling. 31

Både den skandinaviska studien och CHEST visade ingen signifikant skillnad i slutpunkterna för hemodynamisk återupplivning på kort sikt, bortsett från övergående ökningar av det centrala venösa trycket och lägre vasopressorkrav med HES i CHEST. Det observerade förhållandet mellan HES och kristalloid i dessa prövningar var ungefär 1:1,3, vilket överensstämmer med förhållandet mellan albumin och koksaltlösning som rapporterats i SAFE-studien18 och i andra nyligen genomförda blindade, randomiserade, kontrollerade prövningar av HES.32,33

I CHEST förknippades HES med en ökning av urinproduktionen hos patienter med låg risk för akuta njurskador, men med parallella ökningar av serumkreatininnivåerna hos patienter med ökad risk för akuta njurskador. Dessutom var användningen av HES förknippad med en ökad användning av blodprodukter och en ökad frekvens av biverkningar, särskilt pruritus. 31

Om dessa resultat kan generaliseras till användning av andra halvsyntetiska kolloidlösningar, t.ex. gelatin- eller polygelinpreparat, är okänt. En nyligen genomförd observationsstudie har gett upphov till oro över risken för akut njurskada i samband med användning av gelatinlösningar.34 Dessa lösningar har dock hittills inte studerats i randomiserade, kontrollerade studier av hög kvalitet. Mot bakgrund av nuvarande bevis för bristande klinisk nytta, potentiell nefrotoxicitet och ökad kostnad är det svårt att motivera användningen av halvsyntetiska kolloider för vätskeåterupplivning hos kritiskt sjuka patienter.

Kristalloider

Natriumklorid (koksaltlösning) är den vanligaste kristalloida lösningen på global basis, särskilt i USA. Normal (0,9 %) saltlösning innehåller natrium och klorid i lika stora koncentrationer, vilket gör den isotonisk jämfört med extracellulär vätska. Uttrycket ”normal koksaltlösning” kommer från den nederländska fysiologen Hartog Hamburgers studier av röda cellers lysering 1882 och 1883, som antydde att 0,9 % var koncentrationen av salt i människoblodet, snarare än den faktiska koncentrationen på 0,6 %.35

Den starka jondifferensen i 0,9 % koksaltlösning är noll, vilket leder till att administrering av stora volymer koksaltlösning resulterar i en hyperkloremisk metabolisk acidos.36 Biverkningar som immun37 och njur38 dysfunktion har tillskrivits detta fenomen, även om de kliniska konsekvenserna av dessa effekter är oklara.39

Oro för natrium- och vattenöverbelastning i samband med återupplivning med saltlösning har resulterat i konceptet ”små volymer” kristalloid återupplivning med användning av hypertoniska saltlösningar (3 %, 5 % och 7,5 %). Den tidiga användningen av hypertonisk saltlösning för återupplivning, särskilt hos patienter med traumatisk hjärnskada, har dock inte förbättrat vare sig resultaten på kort eller lång sikt.40

Kristalloider med en kemisk sammansättning som närmar sig extracellulär vätska har benämnts som ”balanserade” eller ”fysiologiska” lösningar och är derivat av de ursprungliga Hartmann- och Ringer-lösningarna. Ingen av de patenterade lösningarna är dock vare sig verkligt balanserade eller fysiologiska41 (tabell 1).

Balanserade saltlösningar är relativt hypotoniska eftersom de har en lägre natriumkoncentration än extracellulär vätska. På grund av instabiliteten hos bikarbonathaltiga lösningar i plastbehållare har alternativa anjoner, såsom laktat, acetat, glukonat och malat, använts. Överdriven administrering av balanserade saltlösningar kan leda till hyperlaktatemi, metabolisk alkalos och hypotonicitet (med sammansatt natriumlaktat) och kardiotoxicitet (med acetat). Tillägget av kalcium i vissa lösningar kan generera mikrotrombi med citratinnehållande transfusioner av röda blodkroppar.

Med tanke på oron för ett överskott av natrium och klorid i samband med normal koksaltlösning rekommenderas balanserade saltlösningar allt oftare som förstahandsval av återupplivningsvätskor hos patienter som genomgår kirurgi13 , patienter med trauma14 och patienter med diabetisk ketoacidos42 . Återupplivning med balanserade saltlösningar är ett viktigt inslag i den initiala behandlingen av patienter med brännskador, även om det finns en ökande oro för de negativa effekterna av vätskeöverbelastning, och en strategi med ”tillåtande hypovolemi” hos sådana patienter har förespråkats. 43

En matchad kohortobservationsstudie jämförde frekvensen av större komplikationer hos 213 patienter som endast fick 0,9 % saltlösning och 714 patienter som endast fick en kalciumfri balanserad saltlösning (PlasmaLyte) för att ersätta vätskeförluster på operationsdagen.44 Användningen av balanserad saltlösning var förknippad med en signifikant minskning av andelen större komplikationer (oddskvot, 0,79; 95 % KI, 0,66 till 0,97; P<0,05), inklusive en lägre incidens av postoperativ infektion, njurersättningsterapi, blodtransfusioner och acidosassocierade utredningar.

I en sekventiell observationsstudie på en intensivvårdsavdelning på ett enda center45 var användningen av en kloridbegränsande vätskestrategi (med hjälp av laktat- och kalciumfria balanserade lösningar) för att ersätta kloridrika intravenösa vätskor (0,9 % koksaltlösning, succinylerat gelatin eller 4 % albumin) förknippad med en signifikant minskning av incidensen av akuta njurskador och andelen njurersättningsbehandling. Med tanke på den utbredda användningen av saltlösning (>200 miljoner liter per år enbart i USA) tyder dessa data på att en randomiserad, kontrollerad studie som undersöker säkerheten och effekten av saltlösning, jämfört med en balanserad saltlösning, är motiverad.