Updates in Treatment of Adults With Chronic Cough

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Introducere

Tusea cronică este o afecțiune sever debilitantă care poate rezulta din multiple etiologii diferite. Din punct de vedere istoric, majoritatea tratamentelor disponibile pentru pacienți au fost eficiente pentru rezolvarea tusei acute. Pacienții pot achiziționa antitusive fără prescripție medicală și se pot autotrata atunci când este necesar. În cazul în care autotratamentul cu terapie fără prescripție medicală eșuează, pacienții pot solicita medicamente pe bază de prescripție medicală pentru tusea acută de la medicul lor de familie, cum ar fi benzonatatul sau siropurile pentru tuse cu codeină.

Cu toate acestea, pacienții a căror tuse persistă dincolo de 8 săptămâni (tuse cronică refractară sau tuse cronică inexplicabilă ) se confruntă cu o mare iritare, deoarece adesea tușesc de peste sute sau mii de ori pe zi.1 Tratamentul farmacologic pentru tusea cronică are o eficacitate limitată, ceea ce duce la scăderea calității vieții (QOL) pentru mulți pacienți afectați. Progresele recente din ultimul deceniu au îmbunătățit înțelegerea fiziopatologiei tusei cronice și a rolului neurobiologic suspectat, ceea ce a condus la dezvoltarea unor agenți terapeutici noi pentru a ajuta la abordarea acestei afecțiuni debilitante.

Legitimări privind tusea cronică la pacienții adulți

În prezent, 2 ghiduri majore de tratament abordează managementul medical al RCC și UCC: cele ale American College of Chest Physicians (ACCP sau CHEST) și ale European Respiratory Society (ERS).2,3 Ambele ghiduri recomandă o anamneză și un examen fizic amănunțit la evaluarea pacienților care se prezintă cu tuse cronică.2,3 Un ghid CHEST și un grup de experți recomandă, de asemenea, să se concentreze asupra identificării simptomelor cu semnal de alarmă (a se vedea tabelul 14) și să excludă alte afecțiuni care, fie frecvent, fie mai rar, determină tuse cronică.4

Legile directoare CHEST recomandă ca persoanelor cu o cauză cunoscută a tusei cronice să li se optimizeze terapia pentru fiecare diagnostic.2,3 Pacienții trebuie să fie evaluați în mod regulat pentru aderență, cu o urmărire frecventă pentru monitorizarea barierelor, a eficacității tratamentului, a severității tusei și a QV. De asemenea, trebuie oferită educație pentru a evita expunerea la factorii declanșatori de mediu și ocupaționali cunoscuți. O trimitere la o clinică pentru tuse ar trebui luată în considerare la pacienții cu CCR.2,3

O comparație a recomandărilor ghidurilor CHEST și ERS pentru tratamentul nonfarmacologic și farmacologic al tusei cronice este prezentată în tabelul 2.2,3 Ambele ghiduri recomandă o încercare de logopedie și gabapentin la pacienții cu CCU și recomandă să nu se utilizeze inhibitori ai pompei de protoni (IPP) în absența bolii de reflux gastroesofagian (GERD). Liniile directoare diferă în ceea ce privește recomandările privind corticosteroizii inhalați (ICS) și morfina.2,3 Opțiunile actuale pentru managementul CCR și CCU vor fi discutate mai detaliat în secțiunile următoare. Managementul tusei cronice este adesea complex, necesitând un plan de tratament individualizat. Prin urmare, opțiunile de tratament discutate mai jos includ un rezumat al datelor de eficacitate și tolerabilitate pentru a ghida procesul de luare a deciziilor clinice.

Tratamentul non-farmacologic al tusei cronice

Actualele ghiduri CHEST recomandă un studiu de terapie logopedică multimodală la pacienții cu CCU.2 Această recomandare s-a bazat pe date pozitive privind severitatea tusei, date din studii randomizate de control.5,6 Rezultatele unei revizuiri sistematice efectuate de Chamberlain et al. au constatat că 2 până la 4 ședințe de logopedie care au inclus educație, tehnici de suprimare a tusei, exerciții de respirație, igienă laringiană și consiliere au dus la scăderea frecvenței tusei, îmbunătățirea severității tusei și beneficii pozitive asupra QOL legate de tuse.6

Patologia logopedică începe în mod obișnuit cu măsurarea simptomelor, evaluarea fiziologiei laringiene și determinarea dacă individul este un bun candidat pentru tratamentul logopedic pentru tusea cronică (SPTCC).7 Mecanismul exact pentru îmbunătățirea tusei cronice după SPTCC nu este pe deplin elucidat. Persoanele care prezintă o tuse neproductivă; senzații laringiene anormale, cum ar fi gâdilat, mâncărime, senzație de apăsare, uscăciune sau globus; tuse declanșată de stimuli nontusivi, inclusiv parfumuri, aer rece sau vorbitul; și doze mici de stimuli tussivi, cum ar fi vapori chimici sau fum, par să se amelioreze cel mai mult în urma SPTCC. Rezultatele dorite pentru SPTCC includ reducerea dorinței de a tuși, îmbunătățirea abilităților de adaptare, scăderea anxietății și a depresiei și reducerea constricției laringiene.7

Tratarea celor mai frecvente cauze ale tusei cronice

Sindromul de tuse a căilor respiratorii superioare (UACS)

Denumit anterior sindromul de picurare postnasală, UACS este cea mai frecventă cauză a tusei cronice la adulți și trebuie abordat în primul rând atunci când se gestionează această afecțiune.8,9 Pacienții pot necesita analize suplimentare, cum ar fi testarea alergiilor (rinită alergică) și tomografia computerizată a sinusurilor (sinuzită), după cum este indicat în funcție de fiecare pacient în parte.8,9

Etiologia UACS va dicta selectarea tratamentului pentru pacienții afectați. Gestionarea expunerii la iritanții din mediul înconjurător, cum ar fi parfumurile sau poluarea, și la orice alți agenți agresori, inclusiv polenul, praful sau acarienii, reprezintă o abordare standard de primă linie a terapiei nonfarmacologice.8,9 Sinuzita poate fi gestionată prin spălături saline, corticosteroizi nazali, antihistaminice și antibiotice, după caz.8,9 Dacă nu se cunoaște cauza tusei cronice, atunci se poate începe inițial inițierea unui decongestionant (de exemplu, pseudoefedrină, fenilefrină) plus un antihistaminic de primă generație (de exemplu, clorfeniramină).10 Pot fi luate în considerare și alte terapii, cum ar fi corticosteroizii intranazali (de exemplu, fluticasona), lavajul salin, anticolinergicele nazale (de exemplu, ipratropium) și antihistaminicele (de exemplu, cetirizina, fexofenadina, loratadina). De obicei, ameliorarea clinică este așteptată în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni, cu un maxim de 2 luni pentru rezolvarea UACS.9,10

Tusea indusă de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Tusea indusă de inhibitorii IECA este o cauză frecventă în rândul persoanelor care urmează un tratament cu inhibitori ai IECA.10 La întreruperea tratamentului, tusea indusă de inhibitorii IECA se rezolvă de obicei în decurs de 1 săptămână până la 3 luni. Blocantele receptorilor de angiotensină (BRA) sunt prescrise în mod obișnuit ca înlocuitor pentru pacienții care prezintă tuse indusă de inhibitorii ECA. În funcție de circumstanța clinică, furnizorii pot alege să reia tratamentul cu inhibitori ECA, iar reapariția tusei poate să nu apară la unii pacienți.10,11

Astasmul

Astasmul este o altă cauză frecventă a tusei cronice, iar tratamentul ar trebui să înceapă cu educarea pacientului în ceea ce privește renunțarea la fumat și evitarea potențialilor factori declanșatori.9,10 Tratamentul astmului ar trebui să urmeze apoi liniile directoare ale ciclului de îngrijire a astmului din cadrul Global Initiative for Asthma (GINA).12,13 Ciclul de îngrijire a astmului bazat pe control al GINA începe cu evaluarea controlului simptomelor și a factorilor de risc ai pacientului, a tehnicii de inhalare și a aderenței, precum și a preferințelor pacientului. Tratamentul trebuie ajustat, luând în considerare factorii de risc modificabili, medicamentele actuale pentru astm și orice strategii non-farmacologice utilizate. Apoi, se revizuiește răspunsul pacientului la planul de tratament, abordând aspecte care includ simptomele, exacerbările, efectele adverse (AE), satisfacția pacientului și funcția pulmonară, iar procesul continuă cu evaluarea.10,12

Tratamentul farmacologic constă, de obicei, într-un bronhodilatator (de exemplu, albuterol) și un ICS (de exemplu, budesonidă). Uneori se adaugă și antagoniști ai receptorilor de leucotriene (de exemplu, montelukast, zafirlukast). Tusea severă sau refractară va necesita de obicei un corticosteroid oral (de exemplu, prednison, metilprednisolon) timp de 5 până la 10 zile.10

Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC)

BPOC cauzează frecvent o tuse cronică, dar, spre deosebire de astm, pacienții nu au de obicei BPOC nediagnosticată. Deoarece simptomele astmului și ale BPOC se pot suprapune, este important să se utilizeze spirometria pentru a ajuta la diagnosticare, astfel încât să se poată administra un tratament adecvat.

Tratamentul BPOC trebuie să urmeze abordarea etapizată recomandată de liniile directoare ale Inițiativei globale pentru boala pulmonară obstructivă cronică (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD).14 Agenții farmacologici includ, de obicei, un bronhodilatator inhalat, un anticolinergic inhalat și ICS. Un tratament scurt (5-7 zile) cu un corticosteroid oral (plus sau minus antibiotice) poate fi utilizat pentru gestionarea acută a exacerbărilor.14

Boala de reflux gastroesofagian (GERD)

GERD a fost asociată cu tusea cronică în cercetare, dar tratamentul este considerat controversat, deoarece fiziopatologia tusei legate de GERD este foarte complexă.10,15 Ghidul din 2016 al CHEST și al panelului de experți recomandă ca persoanele suspectate de a avea sindromul de reflux-tuse să înceapă mai întâi cu modificarea dietei pentru a pierde în greutate la pacienții supraponderali sau obezi, ridicarea capului patului și evitarea meselor în decurs de 3 ore înainte de culcare.15

Pentru ameliorarea simptomelor se recomandă, în rândul persoanelor cu reflux acid și regurgitare raportate, agenți antiacide, cum ar fi antagoniștii receptorilor de histamină-2 (H2 RA), IPP, alginat și carbonat de calciu.15 Terapia cu IPP nu este recomandată de CHEST în rândul celor care au tuse cronică fără reflux acid sau regurgitare, deoarece tratamentul este considerat puțin probabil să fie eficient. Simptomele gastroesofagiene răspund de obicei în decurs de 4 până la 8 săptămâni, dar poate dura până la 3 luni. Tusea cronică care persistă dincolo de cele 3 luni de încercare a tratamentului antiacid trebuie evaluată în continuare; trebuie efectuate teste de diagnostic suplimentare, cum ar fi manometria esofagiană și/sau pH-metria, după cum este indicat.15

Bronșita eozinofilică nonasmatică (NAEB)

NAEB este o altă cauză frecventă a tusei cronice care se caracterizează prin lipsa de răspuns la bronhodilatatoare.10 Evitarea alergenilor inhalați din cauza expunerii profesionale trebuie luată în considerare în primul rând atunci când există o cauză cunoscută. ICS sunt de obicei eficiente pentru NAEB, iar corticosteroizii orali pot fi luați în considerare după eșecul ICS în doze mari.10,16

Agenți farmacologici tradiționali pentru tusea cronică

Produse fără prescripție medicală

Majoritatea produselor vândute fără prescripție medicală pentru ameliorarea tusei (de exemplu, dextrometorfan, guaifenesin, difenhidramină și, în unele state, codeină în doze mici) nu sunt considerate mai eficiente decât placebo atunci când sunt studiate în studii clinice randomizate pentru suprimarea tusei.17,18 Acești agenți sunt ușor disponibili, ieftini și, de obicei, siguri atunci când sunt utilizați în mod corespunzător conform etichetării produselor eliberate fără prescripție medicală. Prin urmare, aceștia sunt frecvent utilizați pentru a aborda tusea acută și cronică în rândul pacienților care se autotratează. Cu toate acestea, niciunul dintre acești agenți nu este indicat pentru tusea cronică, astfel încât pacienții ar trebui să fie îndrumați către furnizorul de servicii medicale pentru analize suplimentare.

Opiadele

Codeina și morfina sunt cele mai utilizate antitusive opiacee.19 Codeina este utilizată de peste 200 de ani pentru tratarea tusei, inclusiv a tusei induse de tuberculoză. Are un debut de acțiune rapid, iar cei care răspund sunt ușor de identificat de cei care nu răspund în decurs de 1 până la 2 săptămâni de la inițiere. Aproximativ 50% dintre pacienții cu tuse cronică vor avea o suprimare suboptimală a tusei. În plus, limitările suplimentare, cum ar fi variabilitatea individuală cu metabolismul codeinei (CYP2D6) și potențialele probleme de siguranță, sunt considerații importante. Pacienții care sunt slab metabolizatori (activitate CYP2D6 mică sau deloc) vor avea un răspuns diminuat la codeină. Reacțiile adverse, cum ar fi constipația și greața, sunt frecvente în cazul tratamentului cu codeină.19 Eficacitatea codeinei nu este bine susținută în studiile clinice. Rezultatele unui studiu realizat de Smith și colegii săi, care a investigat utilizarea a 60 mg de fosfat de codeină zilnic, nu au constatat că acesta este mai eficient decât placebo pentru reducerea frecvenței sau severității tusei obiective sau subiective la persoanele cu BPOC și tuse.20 Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili pe deplin utilitatea codeinei la pacienții cu tuse cronică.

Morfina este un opiaceu alternativ la codeină, care este de obicei rezervat pentru tusea intratabilă cea mai severă și nu este recomandat în actualele ghiduri CHEST.2,19 Spre deosebire de codeină, morfina nu prezintă variabilitatea metabolismului CYP2D6 și este de aproximativ 10 ori mai puternică.19 Din cauza riscurilor de siguranță, inclusiv depresia respiratorie, somnolența, dependența și supradozajul accidental, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape. Eficacitatea și tolerabilitatea morfinei (5-10 mg) cu eliberare prelungită a fost evaluată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, încrucișat, cu durata de 4 săptămâni (N = 27) la pacienți cu tuse cronică.21 Cei care au fost tratați cu morfină au raportat o diferență semnificativă în ceea ce privește scorul Leicester Cough Questionnaire (LCQ) comparativ cu placebo (diferență medie, 2; P <.02) și scorul zilnic de severitate a tusei (interval, 0; diferență medie, -3,4 ± 1,8; P <.01). Deși tratamentul a fost în general bine tolerat și majoritatea efectelor au fost observate în prima săptămână, 18 dintre cei 27 de pacienți înrolați au continuat studiul de prelungire, iar două treimi au optat pentru dublarea dozei din cauza controlului inadecvat al tusei în timpul studiului de bază.19,21

Agenți neuromodulatori

Gabapentina inhibă subunitățile α2δ de pe canalele de calciu voltaj-gate și este aprobată pentru tratamentul convulsiilor și al durerii neuropatice în Statele Unite.22 În prezent, este considerată, de asemenea, o posibilă opțiune terapeutică la pacienții cu tuse cronică, pe baza unei mai bune înțelegeri a fiziopatologiei tusei cronice.23,24 Eficacitatea gabapentinei a fost evaluată într-un studiu controlat randomizat de 10 săptămâni (N = 62) la pacienții cu CCR, iar rezultatele au indicat că gabapentina (1800 mg/zi) a îmbunătățit semnificativ scorurile LCQ comparativ cu placebo (P = 0,004). De asemenea, a scăzut scorurile de severitate a tusei (P = 0,029) și frecvența obiectivă a tusei (P = 0,028) până în săptămâna 8. Odată ce tratamentul a fost întrerupt, efectele antitusive nu s-au menținut.23 Actualele ghiduri CHEST recomandă un studiu al gabapentinului atâta timp cât pacienții sunt informați cu privire la potențialul de reacții adverse și la profilul risc-beneficiu, împreună cu o reevaluare a raportului risc-beneficiu la 6 luni înainte de continuarea tratamentului.2

Pregabalina este un derivat structural al acidului γ-aminobutiric și se leagă de subunitățile α2δ de pe canalele de calciu voltajat.25 Ca și gabapentina, pregabalina a fost, de asemenea, evaluată pentru eficacitate în CCR. Un studiu de 14 săptămâni a evaluat pregabalina ca tratament adjuvant la terapia logopedică și a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor LCQ (P = 0,024) și o scădere a severității tusei (P = 0,002) în comparație cu doar terapia logopedică singură.26

Atât gabapentina, cât și pregabalina sunt asociate cu efecte adverse, cum ar fi somnolență, confuzie, oboseală și vedere încețoșată, care au dus la întreruperea tratamentului.23,26 S-a propus, de asemenea, că atât gabapentina, cât și pregabalina pot modifica doar percepția tusei față de controlul tusei.23,26 Prin urmare, sunt necesare studii controlate randomizate suplimentare pentru a stabili pe deplin utilitatea acestor agenți în tratamentul tusei cronice.

Antidepresivul triciclic amitriptilina este aprobat de FDA pentru depresie și este, de asemenea, utilizat frecvent pentru tratamentul anxietății, durerii neuropatice și, potențial, pentru tusea cronică.27,28 La momentul redactării acestui articol, nu există studii clinice randomizate controlate cu placebo care să evalueze eficacitatea amitriptilinei în tratamentul tusei cronice. Un studiu randomizat de mică amploare (N = 28) a evaluat eficacitatea amitriptilinei 10 mg la pacienții cu tuse post neuropatie vagală postvirală.29 Amitriptilina s-a dovedit a fi semnificativ mai eficientă în comparație cu combinația codeină/guaifenesin în ceea ce privește răspunsul complet la tuse și QOL specifică tusei la 10 zile.29 O limitare majoră a acestui studiu a fost faptul că nu a fost măsurată nici frecvența obiectivă a tusei și nici vreun rezultat de siguranță. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida pe deplin rolul amitriptilinei în tratamentul tusei cronice.

Agenți noi și emergenți pentru tusea cronică

Nevoia de eficacitate a agenților antitusivi tradiționali, combinată cu o mai bună înțelegere a neurobiologiei reflexului tusei, a dus la o atenție sporită asupra dezvoltării de noi agenți pentru a aborda această lacună de tratament.30,31 Noii agenți pentru tusea cronică vizează receptorii sau canalele specifice din neuronii senzoriali periferici cu scopul de a reduce efectele adverse la nivelul sistemului nervos central și de a controla hipersensibilitatea, rezervând în același timp răspunsul protector al tusei.32

Antagoniști ai receptorilor cu potențial receptor tranzitoriu Vanilloid-1 (TRPV1)

Canalul TRPV1 a fost prima țintă terapeutică evaluată pentru tusea cronică.32 Canalele TRPV1 sunt prezente atât în neuronii periferici, cât și în celulele neuronale.19 Acestea sunt activate de temperaturile ridicate (>43 °C), de pH-ul acid sau de mediatorii inflamatori și recunosc capsaicina.33 Două studii clinice ulterioare la pacienții cu tuse cronică nu au demonstrat că antagoniștii TRPV1 au fost benefice din punct de vedere clinic în tratamentul tusei cronice.34,35 SB-705498, un antagonist competitiv foarte selectiv și puternic pentru receptorii TRPV1, a demonstrat că afectează semnificativ reflexul tusei cu capsaicină, dar nu a avut aproape niciun efect asupra frecvenței obiective a tusei, a scorurilor de severitate a tusei sau a scorurilor CQLQ.35 XEN-D0501, care este semnificativ mai puternic decât SB-705498 in vivo, a prezentat rezultate similare și nu a reușit să reducă în mod semnificativ frecvența tusei la pacienții cu tuse cronică în comparație cu placebo (P = 0,41).34

Antagonistul receptorului tranzitoriu cu potențial ankyrin-1 (TRPA1)

TRPA1 este un membru al familiei de canale cu potențial receptor tranzitoriu care detectează mediul înconjurător.19 Această familie de canale este activată de temperatura rece (<17 °C), fumul de țigară, cinnamaldehida, acroleina și alți diverși iritanți ai tusei.36 Aerul rece este un declanșator comun observat clinic în rândul pacienților cu tuse cronică, ceea ce conduce la optimism pentru această potențială țintă terapeutică.37-39 Un studiu clinic în fază incipientă care a investigat puternicul antagonist TRPA1 GRC 17536 nu a demonstrat un beneficiu clinic comparativ cu placebo la pacienții cu RCC.40 În momentul redactării prezentului raport, nu există alte studii clinice cu antagoniști TRPA1 în curs de desfășurare pe teritoriul Statelor Unite.

Antagoniști P2X3

Receptorii P2X3 joacă un rol important în activarea neuronilor senzoriali care fac parte integrantă din reflexul tusei (fibrele Aδ și fibrele C).41 În combinație cu o mai bună înțelegere a sensibilizării aferente în disfuncția căilor respiratorii în rândul pacienților cu tuse cronică, antagoniștii receptorilor P2X3 sunt investigați ca o potențială opțiune terapeutică.1

Gefapixant

Gefapixant (MK-7264/AF-219) este un nou antagonist selectiv al receptorului P2X3, primul din clasa sa, non-narcotic, selectiv, aflat în prezent în studii clinice de evaluare a siguranței și eficacității sale pentru tratamentul tusei cronice.41 Studiile clinice de fază 1 și 2 au evaluat peste 300 de pacienți și au demonstrat rezultate pozitive în ceea ce privește scăderea frecvenței medii a tusei diurne, a frecvenței tusei de 24 de ore și a frecvenței tusei în stare de veghe.42-44 Studiile de fază 1 au utilizat o doză semnificativ mai mare de gefapixant (600 mg), ceea ce a dus la tulburări majore de gust datorate inhibării canalelor P2X2/3.43 Studiile ulterioare de stabilire a dozei au constatat o doză optimă de 30 mg până la 50 mg de două ori pe zi.43 Gefapixantul a fost în general bine tolerat în toate studiile de fază 2, fără probleme majore de siguranță. Disgeuzia dependentă de doză a fost cel mai frecvent EA și ar trebui să dispară odată cu întreruperea tratamentului cu gefapixant.41

În urma rezultatelor pozitive din studiile de fază 1 și 2, investigarea utilității gefapixantului a fost continuată în studiile clinice de fază 3. Două studii paralele, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo (identificatori ClinicalTrial.gov: NCT03449134 , NCT03449147 ) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea și siguranța gefapixantului (15 mg sau 45 mg de două ori pe zi) la pacienții cu tuse cronică41,45-47. Rezultatele primare de eficacitate au inclus frecvența tusei în 24 de ore (la săptămâna 24), procentul de cel puțin 1 EA în timpul tratamentului și al urmăririi (până la 54 de săptămâni) și procentul de participanți care au întrerupt tratamentul din cauza unui EA (până la 52 de săptămâni). Rezultatele COUGH-1 și COUGH-2 au fost prezentate virtual la Congresul internațional al Societății Europene de Pneumologie din august 2020. Rezultatele raportate au constatat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a frecvenței tusei de 24 de ore față de placebo la 12 săptămâni (COUGH-1) (18,45 %, P = 0,041) și la 24 de săptămâni (COUGH-2) (14,64 %, P = 0,031) la pacienții tratați cu gefapixant 45 mg de două ori pe zi.47 Brațele de tratament cu gefapixant 15 mg de două ori pe zi nu au îndeplinit punctul final primar de eficacitate în niciunul dintre studii. Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu studiile anterioare (disgeuzia apărând la o incidență mai mare cu gefapixant 45 mg de două ori pe zi), iar întreruperile medicamentelor din studiu din cauza reacțiilor adverse au fost mai frecvente în brațele de tratament cu gefapixant 45 mg în comparație cu brațele de tratament cu gefapixant 15 mg și placebo.

BAY1817080, BLU-5937 și S-600918

Trei antagoniști P2X3 suplimentari, BAY1817080, BLU-5937 și S-600918, sunt agenți mai noi în curs de investigare care sunt foarte selectivi și pot provoca mai puțină disgeuzie în comparație cu gefapixantul. Fiecare este discutat în continuare în paragrafele următoare (identificatorii ClinicialTrials.gov NCT03310645, NCT03979638 și, respectiv, NCT04110054).48-50

Rezultatele studiului BAY1817080 de fază 1/2a dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, încrucișat în două direcții (NCT03310645) au fost prezentate la conferința internațională a Societății Americane de Pneumologie (American Thoracic Society International), practic în august 2020.51 Rezultatele raportate au constatat că BAY1817080 a provocat EA la 41% până la 49% dintre pacienți, majoritatea fiind ușoare. AE de tulburare a gustului au fost dependente de doză și au apărut la 5% până la 21% dintre pacienți. Numărătoarea frecvenței tusei în 24 de ore a scăzut cu doze mai mari de BAY1817080 comparativ cu placebo (50 mg, P = 0,054; 200 mg, P = 0,004; 750 mg, P = 0,002). Numărătoarea frecvenței tusei a scăzut, de asemenea, față de valoarea inițială cu 17% (P = 0,025), iar severitatea tusei raportată de pacienți a fost semnificativ îmbunătățită comparativ cu placebo.51

Studiul BLUE-5937 (RELIEF) a fost un studiu de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, cu escaladare a dozelor.49 Persoanele au primit două perioade de tratament de 16 zile cu 4 doze crescânde sau placebo corespunzător la intervale de 4 zile. Cele două perioade de tratament de 16 zile au fost separate de o perioadă de spălare de 10 până la 14 zile, cu o perioadă de urmărire de 14 zile. Studiul a fost încheiat mai devreme, în iunie 2020, din cauza impactului pandemiei noului coronavirus 2019 (COVID-19) asupra activităților studiului clinic. Au fost înrolați în studiu 68 de pacienți, iar 52 au finalizat studiul de dozare.49 Se preconizează că rezultatele finale ale studiului RELIEF vor fi publicate cândva în 2020.52

Studiul de evaluare a S-600918 este un studiu de fază 2b care recrutează în mod activ pacienți pentru a determina doza optimă de S-600918 la pacienții cu CCR prin intermediul unei modificări a liniei de bază în ceea ce privește frecvența tusei de 24 de ore în comparație cu placebo. Cercetătorii se așteaptă să înroleze 372 de participanți care vor primi 50 mg, 150 mg sau 300 mg de S-600918, sau placebo timp de 28 de zile. Data anticipată de finalizare a studiului este 25 mai 2021.50

Antagoniștii receptorilor de neurokinină-1 (NK-1)

NK-1 și substanța P (SP) sunt suspectați de a juca un rol important în inducerea și menținerea hipersensibilității reflexe a tusei.53,54 Acest lucru este evidențiat de concentrațiile crescute de SP în fluidele biologice și de un răspuns crescut la tuse cu SP inhalat la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică și tuse acută.55-60

Dovezile pentru utilitatea antagoniștilor receptorilor NK-1 au provenit pentru prima dată dintr-un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat (N = 20) care a evaluat aprepitantul la pacienții cu tuse asociată cancerului pulmonar. Au fost observate îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește frecvența tusei, severitatea tusei și calitatea vieții.61

Recent, a fost efectuat un studiu pilot de fază 2, deschis, cu etichetă deschisă (VOLCANO-1) pentru a evalua eficacitatea și siguranța orvepitantului, un antagonist selectiv al receptorilor NK-1 cu acțiune centrală, la 13 pacienți cu CCR.61-63 Orvepitant a demonstrat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a frecvenței obiective a tusei în timpul zilei în săptămâna 4 (P <.001). Scăderea frecvenței tusei a apărut timpuriu, cu o ameliorare măsurabilă în săptămâna 1 (P = 0,001) și a fost menținută după întreruperea orvepitantului în săptămâna 8 (P = 0,020). De asemenea, orvepitantul a îmbunătățit semnificativ scorurile de severitate și QOL, cu un profil de siguranță favorabil.63

VOLCANO-2 a fost un studiu de fază 2b, controlat cu placebo (N = 275) desfășurat pe parcursul a 12 săptămâni la pacienții cu CCR și o frecvență inițială a tusei în stare de veghe de cel puțin 10 tuse/oră (identificator ClinicalTrials.gov NCT02993822).64,65 Criteriul principal de evaluare a frecvenței tusei nu a fost semnificativ; cu toate acestea, s-a observat o tendință de îmbunătățire a eficacității la pacienții care au luat 30 mg de orvepitant și o frecvență a tusei mai mare (≈66,7 tuse/oră) comparativ cu placebo (P = 0,066). Cele mai frecvente reacții adverse au inclus cefalee, amețeli, oboseală și somnolență.65,66

Alți agenți avuți în vedere pentru tratamentul tusei cronice

Câțiva alți agenți, cum ar fi esomeprazolul, eritromicina și bromura de ipratropiu, au fost evaluați de ghidurile CHEST pentru pacienții cu tuse cronică.2 Cu toate acestea, din cauza diverșilor factori, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului, lipsa replicării rezultatelor și lipsa de eficacitate, printre altele, aceștia nu sunt recomandați în prezent pentru tratamentul tusei cronice.2 Mai multe alte terapii se află în diferite stadii de investigare pentru utilitatea lor în tratamentul tusei cronice, inclusiv antagoniștii TRPV4, blocantele canalelor de sodiu voltajat, agoniștii receptorilor de acid γ-aminobutiric (GABA) B, agoniștii receptorului nicotinic de acetilcolină α7-subunitate și cromoglicatul de sodiu inhalat.19

Concluzii

În concluzie, CCR și CCU sunt afecțiuni invalidante care, din punct de vedere istoric, nu au avut opțiuni de tratament eficiente. Orice pacient care se prezintă cu RCC sau UCC trebuie să fie supus unei examinări amănunțite (inclusiv un istoric medical și medicamentos detaliat), evaluat pentru orice simptom cu semnal de alarmă și evaluat printr-un diagnostic diferențial pentru cauzele comune și mai puțin frecvente ale tusei cronice înainte de a se dezvolta o abordare terapeutică. În cazul în care se descoperă o etiologie specifică, acea afecțiune trebuie tratată în mod optim mai întâi înainte de a trata tusea cronică. Ghidurile actuale recomandă tratamentele non-farmacologice și farmacologice pe baza circumstanțelor individuale ale pacientului și ar trebui să urmeze un proces de ghid/protocol. Tratamentele tradiționale, cum ar fi terapia logopedică, opiaceele și neuromodulatoarele, au avut un succes limitat în îmbunătățirea frecvenței tusei, a severității și a QOL la pacienții afectați. Ca urmare, cercetările sporite s-au axat pe dezvoltarea de noi ținte terapeutice bazate pe o mai bună înțelegere a neurobiologiei asociate cu reflexul tusei. Acești noi agenți au demonstrat beneficii pozitive pentru reducerea frecvenței tusei, a severității și a QOL, fiind în același timp, în general, bine tolerați în studiile clinice. Prin urmare, este probabil ca unii dintre acești agenți să devină disponibili pentru tratarea pacienților și pot contribui la îmbunătățirea QOL a acestora.

Filiere autor: Phung C. On, PharmD, BCPS, este profesor asistent de practică farmaceutică, Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences; și specialist în farmacie clinică – tranziții de îngrijire, Boston Health Care for the Homeless Program, ambele în Boston, MA.

Sursa de finanțare: PharmD, BCPS, este profesor asistent de practică farmaceutică, Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences; și specialist în farmacie clinică – tranziții de îngrijire, Boston Health Care for the Homeless Program, ambele în Boston, MA: Această activitate este susținută de un grant educațional de la Merck Sharp & Dohme Corp.

Divulgarea autorului: Dr. On nu are relații financiare relevante cu interese comerciale de dezvăluit.

Informații despre autor: Contribuții substanțiale la concept și design; supervizare; și redactarea manuscrisului.

Adresați corespondența la: [email protected]

Scriere medicală și suport editorial: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

1. Smith JA, Woodcock A. Tusea cronică. N Engl J Med. 2016;375(16):1544-1551. doi: 10.1056/NEJMcp141414215

2. Gibson P, Wang G, McGarvey L, Vertigan AE, Altman KW, Birring SS; CHEST Expert Cough Panel. Tratamentul tusei cronice inexplicabile: Ghidul CHEST și raportul grupului de experți CHEST. Chest. 2016;149(1):27-44. doi: 10.1378/chest.15-1496

3. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J. 2020;55(1):1901136. doi: 10.1183/13993003.01136-2019

4. Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW; CHEST Expert Cough Panel. Clasificarea tusei ca simptom la adulți și algoritmi de management: Ghidul CHEST și raportul grupului de experți CHEST. Chest. 2018;153(1):196-209. doi: 10.1016/j.chest.2017.10.016

5. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. Eficacitatea managementului logopediei pentru tusea cronică: un studiu randomizat controlat cu placebo al eficacității tratamentului. Thorax. 2006;61(12):1065-1069. doi: 10.1136/thx.2006.064337

6. Chamberlain S, Birring SS, Garrod R. Nonpharmacological interventions for refractory chronic cough patients: systematic review. Lung. 2014;192(1):75-85. doi: 10.1007/s00408 013-9508-y

7. Vertigan AE, Haines J, Slovarp L. An update on speech pathology management of chronic refractory cough. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1756-1761. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.030

8. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. O abordare algoritmică a tusei cronice. Ann Intern Med. 1993;119(10):977-983. doi: 10.7326/0003-4819-119-10-199311150-00003

9. Kaplan AG. Tusea cronică la adulți: puneți diagnosticul și faceți diferența. Pulm Therm. 2019;5(1):11-21. doi: 10.1007/s41030-019-0089-7

10. Michaudet C, Malaty J. Tusea cronică: evaluare și management. Am Fam Physician. 2017;96(9):575-580.

11. Dicpinigaitis PV. Tusea indusă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: Ghidul de practică clinică bazat pe dovezi al ACCP. Piept. 2006;129(suppl 1):169s-173s. doi: 10.1378/chest.129.1_suppl.169S

12. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. Un rezumat al noii strategii GINA: o foaie de parcurs pentru controlul astmului. Eur Respir J. 2015;46(3):622-639. doi: 10.1183/13993003.008532015

13. Inițiativa globală pentru astm. Strategia globală pentru gestionarea și prevenirea astmului, 2020. Accesat la 8 septembrie 2020. ginasthma.org

14. Inițiativa globală pentru boala pulmonară obstructivă cronică. Rapoartele GOLD 2020. Publicat în 2020. Accesat la 22 iunie 2020. goldcopd.org/gold-reports/

15. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al; CHEST Expert Cough Panel. Tusea cronică datorată refluxului gastroesofagian la adulți: Ghidul CHEST și raportul grupului de experți CHEST. Chest. 2016;150(6):1341-1360. doi: 10.1016/j.chest.2016.08.1458

16. Brightling CE. Tusea datorată astmului și bronșitei eozinofilice neastmatice. Lung. 2010;188(suppl 1):S13-S17. doi: 10.1007/s00408-009-9163-5

17. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs–past, present, and future. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468-512. doi: 10.1124/pr.111.005116

18. Dicpinigaitis PV. Perspectivă clinică – tusea: o nevoie nesatisfăcută. Curr Opin Pharmacol. 2015;22:24-28. doi: 10.1016/j.coph.2015.03.001

19. Song WJ, Chung KF. Opțiuni farmacoterapeutice pentru tusea cronică refractară. Expert Opin Pharmacother. 2020;21(11):1345-1358. doi: 10.1080/1465656566.2020.1751816

20. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Efectul codeinei asupra măsurării obiective a tusei în boala pulmonară obstructivă cronică. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):831-835. doi: 10.1016/j.jaci.2005.09.055

21. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Terapia cu opiacee în tusea cronică. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):312-315. doi: 10.1164/rccm.200607-892OC

22. Neurontin. Informații de prescriere. Pfizer, Inc; 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format=PDF&id=630

23. Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin pentru tusea cronică refractară: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 2012;380(9853):1583-1589. doi: 10.1016/s0140-6736(12)60776-4

24. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Tusea cronică ca tulburare neuropatică. Lancet Respir Med. 2013;1(5):414-422. doi: 10.1016/s2213-2600(13)70043-2

25. Halum SL, Sycamore DL, McRae BR. O nouă opțiune de tratament pentru neuropatia senzorială laringiană. Laryngoscop. 2009;119(9):1844-1847. doi: 10.1002/lary.20553

26. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin și terapia combinată de logopedie pentru tusea cronică refractară: un studiu controlat randomizat. Chest. 2016;149(3):639-648. doi: 10.1378/chest.15-1271

27. Thour A, Marwaha R. Amitriptilina. În: A: StatPearls. Editura StatPearls. Actualizat la 10 iulie 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537225/

28. Bowen AJ, Nowacki AS, Contrera K, et al. Efectele pe termen scurt și pe termen lung ale neuromodulatoarelor pentru tusea cronică inexplicabilă. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;159(3):508-515. doi: 10.1177/019454599818768517

29. Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M. Eficacitatea amitriptilinei față de supresoarele de tuse în tratamentul tusei cronice care rezultă din neuropatia vagală postvirală. Laryngoscop. 2006;116(12):2108-2112. doi: 10.1097/01.mlg.0000244377.60334.e3

30. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. Eterogenitatea tusei cronice: un caz pentru endotipurile de hipersensibilitate la tuse. Lancet Respir Med. 2018;6(8):636-646. doi: 10.1016/s2213-2600(18)30150-4

31. Canning BJ, Chang AB, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. Anatomia și neurofiziologia tusei: Ghidul CHEST și raportul grupului de experți. Chest. 2014;146(6):1633-1648. doi: 10.1378/chest.14-1481

32. Song WJ, Morice AH. Sindromul de hipersensibilitate la tuse: încă câțiva pași înainte. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(5):394-402. doi: 10.4168/aair.2017.9.5.394

33. Lee LY, Ni D, Ni D, Hayes D Jr, Lin RL. TRPV1 ca senzor de tuse și proprietățile sale sensibile la temperatură. Pulm Pharmacol Therapie. 2011;24(3):280-285. doi: 10.1016/j.pupt.2010.12.003

34. Belvisi MG, Birrell MA, Birrell MA, Wortley MA, et al. XEN-D0501, un nou antagonist al receptorului potențial transient al vaniloidului 1, nu reduce tusea la pacienții cu tuse refractară. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(10):1255-1263. doi: 10.1164/rccm.201704-0769OC

35. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Antagonismul receptorului tranzitoriu potențial vanilloid 1 (TRPV1) la pacienții cu tuse cronică refractară: un studiu controlat randomizat dublu-orb. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):56-62. doi: 10.1016/j.jaci.2014.01.038

36. Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. Agoniștii TRPA1 evocă tusea la cobai și la voluntari umani. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(11):1042-1047. doi: 10.1164/rccm.200905-0665OC

37. Hilton E, Marsden P, Thurston A, Kennedy S, Decalmer S, Smith JA. Caracteristicile clinice ale impulsului de a tuși la pacienții cu tuse cronică. Respir Med. 2015;109(6):701-707. doi: 10.1016/j.rmed.2015.03.011

38. Vertigan AE, Gibson PG. Tusea cronică refractară ca neuropatie senzorială: dovezi dintr-o reinterpretare a declanșatorilor tusei. J Voice. 2011;25(5):596-601. doi: 10.1016/j.jvoice.2010.07.009

39. Won HK, Kang SY, Kang Y, et al. Senzații laringiene legate de tuse și factori declanșatori la adulții cu tuse cronică: profilul simptomelor și impactul. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11(5):622-631. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.622

40. Morice AH. Receptorii TRPA1 în tusea cronică. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:42-44.
doi: 10.1016/j.pupt.2017.05.004

41. Muccino D, Green S. Actualizare privind dezvoltarea clinică a gefapixantului, un antagonist al receptorului P2X3 pentru tratamentul tusei cronice refractare. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:75-78. doi: 10.1016/j.pupt.2019.03.006

42. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. Antagonistul receptorului P2X3 (AF-219) în tusea cronică refractară: un studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet. 2015;385(9974):1198-1205. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61255-1

43. Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant în două studii randomizate de escaladare a dozelor în tusea cronică. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. doi: 10.1183/13993003.01615-2019

44. Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al; Investigatorii Protocolului 012. Gefapixant, un antagonist al receptorilor P2X3, pentru tratamentul tusei cronice refractare sau inexplicabile: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, cu grupuri paralele, de fază 2b. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30471-0

45. Studiu de fază 3 al Gefapixant (MK-7264) la participanții adulți cu tuse cronică (MK-7264-027). Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03449134. Actualizat la 25 august 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449134

46. A Study of Gefapixant (MK-7264) in Adult Participants with Chronic Cough (MK-7264-030). Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03449147. Actualizat la 26 august 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449147

47. Gefapixant de la Merck (45 mg de două ori pe zi) a scăzut semnificativ frecvența tusei comparativ cu placebo în săptămâna 12 și 24 la pacienții cu tuse cronică refractară sau inexplicabilă. Business Wire; 8 septembrie 2020. Accesat la 17 septembrie 2020. merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-twice-daily-significantly-decreased-cough-frequency-comparated-to-placebo-at-week-12-and-24-in-patients-with-refractory-or-unexplained-chronic-cough/

48. Doze repetate de BAY 1817080 la bărbați sănătoși & Dovada conceptului la pacienții cu tuse cronică. Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03310645. Actualizat la 18 iulie 2019. Accesat la 9 septembrie 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03310645

49. Un studiu de escaladare a dozei de BLU-5937 în tusea cronică inexplicabilă sau refractară (RELIEF). Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03979638. Actualizat la 2 septembrie 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03979638

50. Evaluarea S-600918 la adulții cu tuse cronică refractară. Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT04110054. Actualizat la 7 august 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04110054

51. Morice AH, Smith J, McGarvey L, et al. Siguranța și eficacitatea BAY 1817080, un antagonist al receptorului P2X3, la pacienții cu tuse cronică refractară (RCC). Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(A7648). Accesat la 9 septembrie 2020. atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648

52. BELLUS Health anunță finalizarea dozării în cadrul studiului de fază 2 RELIEF cu BLU-5937 pentru tratamentul tusei cronice refractare. Comunicat de presă. Business Wire; 6 aprilie 2020. Accesat la 22 iunie 2020. businesswire.com/news/home/20200406005773/en

53. Ujiie Y, Sekizawa K, Aikawa T, Sasaki H. Dovezi că substanța P este o substanță endogenă care provoacă tuse la cobai. Am Rev Respir Dis. 1993;148(6 Pt 1):1628-1632. doi: 10.1164/ajrccm/148.6_Pt_1.1628

54. Morice AH, Lowry R, Brown MJ, Higenbottam T. Angiotensin-converting enzyme and the cough reflex. Lancet. 1987;2(8568):1116-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91547-9

55. Katsumata U, Sekizawa K, Inoue H, Sasaki H, Takishima T. Acțiuni inhibitorii ale procaterolului, un stimulent beta-2, asupra tusei induse de substanța P la subiecții normali în timpul infecției tractului respirator superior. Tohoku J Exp Med. 1989;158(1):105-106. doi: 10.1620/tjem.158.105

56. Hope-Gill BD, Hilldrup S, Davies C, Newton RP, Harrison NK. Un studiu al reflexului tusei în fibroza pulmonară idiopatică. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):995-1002. doi: 10.1164/rccm.200304-597OC

57. Lim KG, Rank MA, Kita H, Patel A, Moore E. Nivelurile de neuropeptide în secrețiile nazale de la pacienții cu și fără tuse cronică. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(4):360-363. doi: 10.1016/j.anai.2011.07.010

58. Bae YJ, Moon KA, Kim TB, et al. Rolul stresului nitrozativ în patogeneza tusei cronice inexplicabile cu hipersensibilitate la tuse. Am J Rhinol Allergy. 2012;26(1):e10-e14. doi: 10.2500/ajra.2012.26.3730

59. Patterson RN, Johnston BT, Ardill JE, Heaney LG, McGarvey LP. Niveluri crescute de taichinină
în sputa indusă de la pacienții astmatici și cu tuse cu reflux acid. Thorax. 2007;62(6):491-495. doi: 10.1136/thx.2006.063982

60. Otsuka K, Niimi A, Matsumoto H, et al. Nivelurile de substanță P din plasmă la pacienții cu tuse persistentă. Respirație. 2011;82(5):431-438. doi: 10.1159/000330419

61. Harle A, Blackhail F, Molassiotis A, et al. Antagonismul receptorilor de neurokinină-1 pentru tratamentul tusei în cancerul pulmonar. Eur Respir J. 2016;48:PA3547.

62. Di Fabio R, Alvaro G, Braggio S, et al. Identificarea, caracterizarea biologică și analiza farmacoforică a unui nou candidat clinic antagonist puternic și selectiv al receptorului NK1 antagonist. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6264-6273. doi: 10.1016/j.bmc.2013.09.001

63. Smith J, Allman D, Badri H, et al. Antagonistul receptorului de neurokinină-1 orvepitant este un nou tratament antitusiv pentru tusea cronică refractară: rezultate ale unui studiu pilot de fază 2 (VOLCANO-1). Chest. 2020;157(1):111-118. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.001

64. Un studiu de stabilire a dozelor de Orvepitant la pacienții cu tuse cronică refractară. Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT02993822. Actualizat la 13 martie 2020. Accesat la 9 septembrie 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993822

65. Smith J, Ballantyne E, Kerr M, et al. Antagonistul receptorului de neurokinină-1 orvepitant îmbunătățește simptomele tusei cronice: rezultatele unui studiu de fază 2b. Publicat în 2019. Accesat la 22 iunie 2020. nerretherapeutics.com/wp-content/uploads/2019/09/ers-2019-poster.pdf

66. NeRRe Therapeutics anunță rezultate pozitive din studiul de fază 2b cu orvepitant în tusea cronică. Comunicat de presă. NeRRe Therapeutics; 7 iunie 2019. Accesat la 22 iunie 2020. nerretherapeutics.com/nerre-therapeutics-announces-positive-findings-from-phase-2b-study-with-orvepitant-in-chronic-cough

>.