OMIM Entry – # 606812 – DEFICIENȚĂ DE FUMARASĂ; FMRD

TEXT

Se folosește un semn numeric (#) cu această intrare deoarece deficitul de fumarază (FMRD) este cauzat de mutația homozigotă sau heterozigotă compusă în gena fumarat hidratazei (FH; 136850) de pe cromozomul 1q43.

Mutația heterozigotă în gena FH poate cauza leiomiomatoza ereditară și cancerul ereditar cu celule renale (HLRCC; 150800).

Deficitul de fumarază este o tulburare metabolică autozomal recesivă severă caracterizată prin hipotonie cu debut precoce, retard psihomotor profund și anomalii cerebrale, cum ar fi agenezie a corpului calos, defecte girale și ventriculomegalie. Mulți pacienți prezintă suferință neonatală, acidoză metabolică și/sau encefalopatie (rezumat de Kerrigan et al., 2000 și Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) au raportat cazul unui sugar de sex masculin cu encefalopatie mitocondrială care s-a prezentat la vârsta de 1 lună cu insuficiență de creștere, întârziere în dezvoltare, hipotonie, atrofie cerebrală, acidemie lactică și piruvică și acidurie fumaric. Pacientul a murit la vârsta de 8 luni. Mitocondriile izolate din mușchiul scheletic au prezentat defecte selective în oxidarea glutamatului și a succinatului, în timp ce mitocondriile hepatice izolate au oxidat acestea în mod normal. Activitatea fumarazei a fost practic absentă în mitocondriile din ambele surse. Omogenatele de ficat și de mușchi au prezentat, de asemenea, o activitate fumarazică foarte mult redusă, ceea ce indică faptul că forma citosolică a enzimei era, de asemenea, deficitară. Diferențele dintre organe în ceea ce privește acumularea intramitocondrială a fumarazei au fost considerate a explica defectele oxidative selective observate în mușchii scheletici și nu în mitocondriile hepatice.

Whelan și colab. (1983) au raportat acidurie fumaric izolată la 2 frați adulți cu retard mental și tulburări de vorbire. Autorii au atribuit excreția urinară crescută unui defect în clearance-ul renal; activitatea fumarazei nu a fost evaluată. Petrova-Benedict et al. (1987) au raportat un caz de deficiență de fumarază la un copil cu retard mintal care s-a prezentat la vârsta de 6 luni cu hipotonie, microcefalie și dezvoltare întârziată. Fumarază era deficitară atât în compartimentul mitocondrial, cât și în cel citosolic, dar enzima citosolică părea să fie mai grav afectată. Snodgrass (1987) a comentat apariția unei hiperamoniemii ușoare în cazul deficitului de fumarază. Gellera și colab. (1990) au descris caracteristicile clinice ale deficitului de fumarază. Un băiețel de 7 luni a murit în stare de demență după o evoluție clinică caracterizată prin convulsii generalizate, deteriorare psihomotorie și acidurie fumaric. În mușchiul scheletic, creierul, cerebelul, inima, rinichii, ficatul și fibroblastele cultivate s-a constatat o deficiență marcată atât a fumarazei mitocondriale, cât și a celei citosolice. Materialul cu reacție încrucișată anti-fumarazei a fost prezent în cantități neglijabile în aceste țesuturi.

Kerrigan și colab. (2000) au raportat caracteristicile clinice a 8 membri afectați ai unei mari familii consangvinizate cu deficit de fumarază care trăiau într-o comunitate izolată din sud-vestul Statelor Unite. Vârstele pacienților au variat de la 20 de luni la 12 ani. Toți pacienții prezentau un retard de dezvoltare profund și nu aveau o dezvoltare a limbajului. Doar un singur copil ajunsese să meargă independent; toți ceilalți erau incapabili să stea jos. Toți pacienții prezentau macrocefalie relativă și mărire ventriculară. Alte caracteristici comune au inclus hipotonie, convulsii și status epilepticus. Printre trăsăturile dismorfice se numărau proeminența frontală, hipertelorismul, podul nazal deprimat, nașele anteversate și palatul cu arcadă înaltă. Cinci din 8 aveau policitemie la naștere. Neuroimagistica a arătat anomalii izbitoare ale creierului, inclusiv polimicrogyria, angulația coarnelor frontale, scăderea materiei albe periventriculare și trunchiul cerebral mic. Patru pacienți prezentau hipoplazie sau paloare a nervului optic.

Mroch et al. (2012) au raportat 2 frați, născuți din părinți neînrudiți, cu deficit de FH confirmat genetic, care a dus la deces în copilărie. Primul băiat s-a născut prematur, în urma unei sarcini complicate de polihidramnios, și a prezentat hipotonie și insuficiență respiratorie după naștere. O ecografie efectuată la 20 de săptămâni de gestație evidențiase agenezie a corpului calos, ventriculomegalie, pitexie renală bilaterală și un defect ventriculoseptal. Imagistica postmortem a arătat lissencefalia. A dezvoltat acidoză metabolică severă, enterocolită necrozantă, insuficiență hepatică asociată cu coagulopatie și hiperbilirubinemie și encefalopatie, ceea ce a dus la deces la vârsta de 22 de zile. Studiile biochimice au arătat o creștere a metaboliților urinari ai tirozinei, a intermediarilor ciclului citric, a citrulinei, a acizilor fumaric, malic și succinic, iar biopsia pielii a arătat un deficit de fumarază. Examenul postmortem a arătat un abdomen distensat, iar ficatul prezenta stază biliară intrahepatică. Microscopia electronică a ficatului a evidențiat multiple mitocondrii tumefiate, cu cristee plate, în formă de plăci, dispuse la întâmplare. Analiza genetică a identificat heterozigozitatea compusă pentru o mutație punctiformă în gena FH și o deleție a genei FH (136850.0010 și 136850.0011). Diagnosticul prenatal care a confirmat deficitul a fost efectuat la sarcina următoare prin testarea genetică a amniocitelor. Ecografia la 20 de săptămâni a arătat ventriculomegalie, plexul coroidian atârnat și o posibilă agenezie a corpului calos. Părinții au ales să continue sarcina, dar sugarul a murit în ziua 26. Examinarea postmortem a arătat din nou implicarea hepatică, cu fibroză, depunere de fier și stază biliară. Microscopia electronică a arătat mitocondrii anormale similare cu cele observate la fratele său afectat. Fiecare părinte neafectat a fost heterozigot pentru una dintre mutații și niciunul nu a prezentat cancer sau constatări cutanate anormale care să sugereze HLRCC.

Prasad et al. (2017) au raportat 2 surori cu o formă atenuată de FMRD, inclusiv absența encefalopatiei și niveluri aproape normale de acid fumaric în urină. La vârsta de 2,5 ani, sora mai mare a fost evaluată pentru insuficiență de creștere și întârzieri în dezvoltare. Avea antecedente de constipație și avea nevoie de un tub de gastrostomie pentru probleme de hrănire. Avea dismorfisme faciale, inclusiv microcefalie, falduri epicantale, strabism bilateral, urechi joase, o punte nazală largă și buza superioară înțepenită. Examenul neurologic a arătat ataxie ușoară și hipotonie. Înainte de vârsta de 10 ani, a dezvoltat convulsii focale cu generalizare secundară. La vârsta de 10 ani, a fost raportată ca având o dezvoltare adecvată, dar comportamente neobișnuite, inclusiv punerea obiectelor în gură și provocarea de auto-vătămare. Sora mai mică a fost raportată ca având întârzieri în dezvoltare, probleme de alimentație și dismorfisme similare cu cele ale surorii sale.

În cazul raportat de Petrova-Benedict et al. (1987), părinții copilului afectat erau verișori primari. În cazul raportat de Gellera et al. (1990), moștenirea autozomal recesivă a fost susținută de constatarea unor activități de fumarază de 30 până la 50% din normal atât în mitocondrii cât și în citosol din fibroblastele cultivate ale părinților.

Coughlin și colab. (1993) au identificat o mutație homozigotă în gena FH (136850.0001) la un pacient cu deficit de fumarază. Bourgeron et al. (1993, 1994) au identificat o mutație homozigotă în gena fumarazei (136850.0002) la 2 pacienți cu encefalopatie progresivă asociată cu deficiență de fumarază.

La 2 frați cu deficit de fumarază infantil-letal, Mroch et al. (2012) au identificat mutații heterozigote compuse în gena FH (136850.0010-136850.0011).

La 2 surori cu o formă atenuată de FMRD, Prasad et al. (2017) au identificat mutații heterozigote compuse în gena FH: o dublare (K477dup; 136850.0012) și o mutație a locului de îmbinare (136850.0013). Frații nu aveau encefalopatie și niveluri aproape normale de acid fumaric în urină. Mutațiile au segregat cu tulburarea în familie.

Există o incidență neobișnuit de mare a deficitului de fumarază în sud-vestul Statelor Unite în rândul membrilor Bisericii Fundamentaliste a lui Isus Hristos a Sfinților din Ultimele Zile (FLDS), o comunitate religioasă care practică consangvinizarea și poligamia. Defectul genetic a fost depistat la unul dintre patriarhii fondatori ai comunității, regretatul Joseph Smith Jessop, și la prima dintre soțiile sale pluraliste, care au avut împreună 14 copii (Dougherty, 2005).