Metilarea histonelor

Descrierea căii:

Nucleosomul este blocul primar de construcție al cromatinei care conține un octamer de histone compus din două seturi de dimeri H3-H4 și H2A-H2B. Considerate inițial ca funcționând ca o schelă statică pentru împachetarea ADN-ului, s-a demonstrat mai recent că histonele sunt proteine dinamice, care suferă mai multe tipuri de modificări posttraducționale și au impact asupra a numeroase funcții nucleare. Metilarea lizinei este una dintre aceste modificări și este un factor determinant major pentru organizarea genomului și formarea regiunilor active și inactive ale genomului. Lizinele pot avea trei stări diferite de metilare (mono-, di- și tri-) care sunt asociate cu diferite caracteristici nucleare și stări transcripționale. Pentru a stabili aceste stări de metilare, celulele dispun de enzime care adaugă (lizine metiltransferaze- KMT) și elimină (lizine demethylases- KDM) diferite grade de metilare de la anumite lizine din histone. Până în prezent, toate, cu excepția unei histone lizine metiltransferaze (DOT1L/KMT4), au un domeniu SET catalitic conservat care a fost identificat inițial în proteinele Su3-9, Enhancer of zeste și Trithorax din Drosophila. În cazul demetilazelor histonice de lizină, există două clase diferite: aminoxidazele dependente de FAD și enzimele care conțin JmjC. Atât KMT-urile, cât și KDM-urile au specificitate pentru anumite reziduuri de lizină și grade de metilare în cadrul cozilor histonice. Prin urmare, toate KMT-urile și KDM-urile nu sunt identice în ceea ce privește funcțiile lor biologice sau rolurile în producția transcripțională.

Metilarea lizinei a fost implicată atât în activarea transcripțională (H3K4, K36, K79), cât și în silențiere (H3K9, K27, H4K20). Gradul de metilare este asociat cu diferite rezultate. De exemplu, monometilarea H4K20 (H4K20me1) este observată în corpurile genelor active, în timp ce trimetilarea H4K20 (H4K20me3) este afiliată cu reprimarea genelor și regiunile genomice compactate. Reglarea genelor este, de asemenea, afectată de localizarea reziduului de lizină metilat în raport cu secvența ADN. De exemplu, H3K9me3 la nivelul promotorilor este asociat cu reprimarea genelor, în timp ce unele gene induse au H3K9me3 în corpul genei. Deoarece această modificare nu este încărcată și este inertă din punct de vedere chimic, impactul pe care îl au aceste modificări este prin recunoașterea de către alte proteine cu motive de legare. Metilarea lizinei coordonează recrutarea enzimelor de modificare a cromatinei. Chromodomurile (de exemplu, găsite în HP1, PRC1), degetele PHD (de exemplu, găsite în BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), domeniile Tudor (de exemplu, găsite în 53BP1 și JMJD2A/KDM4A), domeniile PWWP (de exemplu, găsite în ZMYND11) și domeniile WD-40 (de ex, găsit în WDR5) se numără printre o listă din ce în ce mai mare de module de legare a metilizinei găsite în histone acetiltransferaze, deacetilaze, metilaze, demetilaze și enzime de remodelare a cromatinei dependente de ATP. Metilarea lizinei oferă o suprafață de legare pentru aceste enzime, care reglează apoi condensarea cromatinei și mobilitatea nucleozomilor, transcripția activă și inactivă, precum și repararea și replicarea ADN-ului. În plus, metilarea lizinei poate bloca legarea proteinelor care interacționează cu histonele nemetilate sau poate inhiba direct cataliza altor modificări de reglare pe reziduurile vecine.

Metilarea histonelor este crucială pentru programarea corectă a genomului în timpul dezvoltării, iar reglarea greșită a mașinăriei de metilare poate duce la stări de boală, cum ar fi cancerul. De fapt, analizele genomului cancerului au scos la iveală mutații ale lizinei în H3K27 și H3K36. Aceste situsuri sunt îmbogățite în subseturi de cancer. Prin urmare, un spațiu terapeutic și biomarker cu totul nou apare odată cu descoperirea acestor enzime, a impactului pe care modificările îl au asupra genomului și a mutațiilor asociate bolii.

.