Frontiers in Neuroscience

Introducere

Există dovezi pentru un dimorfism sexual al creierului (de ex, Coffey et al., 1998; Sacher et al., 2013), iar noile teorii medicale evidențiază importanța medicinei specifice sexului în ceea ce privește factorii de risc, epidemiologia și rezultatele tratamentului (de exemplu, Mielke et al., 2014). Pentru a extrage informații esențiale și cuprinzătoare din studiile de imagistică comportamentală, precum și din cele de imagistică funcțională, includerea genului, ca factor esențial, este de mare interes (Sacher et al., 2013). Această trecere în revistă evidențiază această importanță pentru știința chimiosenzorială, în care se știe că semnalele chimice evocă ele însele un efect specific de gen.

Termenul „feromoni” (așa-numitele semnale chimice) a fost inventat în 1959 de Peter Karlson și Martin Lüscher, care le-au definit ca fiind „substanțe care sunt secretate în exterior de către un individ și recepționate de un al doilea individ din aceeași specie, în care eliberează o reacție specifică, de exemplu un comportament definit sau un proces de dezvoltare” (Karlson și Lüscher, 1959). Căutarea acestor substanțe semiochimice este încă un obiectiv evaziv al ecologiei chimice și al studiilor de comunicare. Astăzi, este clar că semnalele chimice joacă un rol semnificativ în interacțiunea socială și în comunicare la diferite specii. Este bine cunoscut faptul că animalele sunt capabile să comunice stări afective, cum ar fi stresul, alarma, frica, anxietatea sau interesul sexual, prin manipularea chimiosemnalelor produse de pielea lor (Kiyokawa, 2004; Kiyokawa et al., 2006). La animale, aceste semnale sunt procesate în comun de organul vomeronasal (VNO) și de sistemele olfactive accesorii, precum și de sistemul olfactiv principal (Chamero et al., 2012; Petrulis, 2013). Gama largă de literatură care abordează VNO oferă un consens redus cu privire la prezența VNO la om (pentru o analiză, a se vedea Meredith, 2001). În timp ce la om a fost găsită o structură similară cu VNO-ul animalelor în uter (Knecht et al., 2003), aceeași structură nu se remarcă în mod continuu la adulți (Trotier et al., 2000; Trotier, 2011). Până în prezent, nu este clar dacă există un VNO uman și dacă acesta joacă un rol în percepția semnelor chimice (Frasnelli et al., 2011).

Sunt cunoscute mai multe zone ale corpului uman – cum ar fi picioarele, gura sau, în special, regiunile axilare – care produc mirosuri care acționează ca semnale chimice (Pause, 2012). Recent, Gelstein et al. (2011) au descoperit că lacrimile transmit semnale chimice și chiar și ceara de ureche a fost propusă ca fiind capabilă să transporte informații chimiosenzoriale (Prokop-Prigge et al., 2014). Cu toate acestea, transpirația umană este cel mai amplu investigat conductor de semnale chimice (Porter și Moore, 1981; Lundström et al., 2008; Zhou și Chen, 2008; Zernecke et al., 2010; Albrecht et al., 2011).

Deși cocktailul de mirosuri corporale umane poate conține mult peste 200 de componente individuale (Zeng et al., 1996), cea mai intens studiată componentă este steroidul 4,16-androstadien-3-one (AND). Structura chimică a moleculei AND este foarte asemănătoare cu cea a androstenonului, un feromon animal bine cunoscut (Melrose et al., 1971). Caracteristicile transsexuale specifice ale AND și impactul său asupra comportamentului uman și a evenimentelor psihofiziologice, în special, au atras multă atenție în cercetările recente.

Secțiunile următoare se vor concentra pe cercetările care abordează efectele comportamentale și psihofiziologice, precum și pe procesarea neuronală a AND, subliniind caracteristicile sale specifice genului și transsexuale.

Efectele comportamentale și psihofiziologice ale AND

AND este una dintre substanțele cunoscute pentru modularea stărilor psihologice și fiziologice, precum și a comportamentului uman într-o manieră inconștientă (Lundström și Olsson, 2005). Se știe că AND este asociat cu caracteristici specifice transsexuale și a atras recent multă atenție, în special în ceea ce privește efectul său asupra psihofiziologiei femeilor (Jacob și McClintock, 2000; Jacob și colab., 2001, 2002; Lundström și Olsson, 2005; Wyart și colab., 2007). Cu toate acestea, există dovezi că AND influențează, de asemenea, psihofiziologia și comportamentul bărbaților (Bensafi et al., 2003, 2004). Aceste efecte specifice genului nu numai că fac ca AND să fie deosebit de interesant, dar induc, de asemenea, o prejudecată de interpretare a anumitor rezultate din cauza grupurilor de studiu mixte și a descrierii inextinse a studiilor. Tabelul 1 oferă o prezentare generală a studiilor și a rezultatelor specifice de gen.

Tabel 1. Rezultate comportamentale și psihofiziologice induse de AND.

Datele din studiile comportamentale și psihofiziologice anterioare sunt furnizate în următoarele secțiuni, clasificate în funcție de sexul eșantionului.

Studii care investighează AND la un eșantion feminin

Au fost raportate manifestări psihofiziologice legate de expunerea la AND la subiecții de sex feminin, pe baza AND detectate în nivelurile de cortizol salivar (Wyart et al., 2007), iar nivelurile fiziologiei autonome au arătat o reducere semnificativă a frecvenței respiratorii și cardiace, precum și a conductanței cutanate și creșterea temperaturii corpului (Grosser et al., 2000). Dincolo de aceasta, Lundström și colegii săi au sugerat că AND a îmbunătățit sentimentul femeilor de a fi concentrate (Lundström et al., 2003) și a indus o atenție sporită, chiar și în afara detectării conștiente a AND (Lundström și Olsson, 2005). În plus, analizele înregistrărilor potențialelor legate de evenimente (ERP) chimiosenzoriale au arătat că AND este procesat între 13 și 20 de procente mai repede decât odorizantele similare în ceea ce privește evaluările hedonice și de intensitate (Lundström et al., 2006b). În ceea ce privește în special rolul propus în general al AND în comportamentul reproductiv, două studii (Thorne et al., 2002; Saxton et al., 2008) indică faptul că evaluările bărbaților cu privire la atractivitatea feminină sunt modulate de acest chimiosemnal special, cu evaluări mai mari ale femeilor în condiția AND, în timp ce un alt experiment (Lundström și Olsson, 2005) nu a putut confirma acest efect.

Saxton et al. (2008), care au evaluat efectul AND într-un eveniment de speed-dating, au argumentat că dependența sugerată de context a AND poate apărea doar în prezența unei persoane de sex masculin (Jacob et al., 2001; Lundström și Olsson, 2005). Mai mult, literatura de specialitate recentă sugerează că AND întărește strategiile de competiție intrasexuală la femei (Parma et al., 2012).

Rolul AND ca modulator-chemosemnal a fost, de asemenea, discutat în contextul în care servește ca o legătură între starea hormonală și acest steroid special: În timp ce femeile care iau contraceptive orale sunt mai sensibile la mirosurile din mediul înconjurător, femeile fertile au prezentat o sensibilitate mai mare la chimiosemnele cu relevanță pentru reproducere, cum ar fi androstadienona (Lundström et al., 2006a). În ceea ce privește influența AND asupra stării de spirit, s-a constatat că AND sporește o stare de spirit pozitivă la femei, cu sentimente de mai multă relaxare, calm și lipsit de sentimente negative (Grosser et al., 2000; Preti et al., 2003). Un alt studiu a raportat că mediul, modul și persoana care a efectuat experimentul joacă un rol în percepție. Lundström și Olsson (2005) au subliniat impactul condițiilor socio-experimentale la femeile care au arătat schimbări în starea de spirit auto-raportată doar atunci când interacțiunile experimentale au fost finalizate de un experimentator de sex masculin, propunând astfel, din nou, un efect dependent de context pentru AND.

Studii care investighează AND la un eșantion masculin

Studiile care utilizează eșantioane de sex masculin sunt rare. Singurul studiu care a investigat efectul AND la bărbați a apărut recent și a demonstrat că AND a afectat în mod direct comportamentul cooperant al bărbaților prin creșterea acestui comportament (Huoviala și Rantala, 2013).

Studii care investighează AND în eșantioane mixte

Am definit studiile cu eșantioane mixte ca fiind cele în care designul studiului a inclus bărbați și femei.

În ceea ce privește efectele de activare în sistemul nervos simpatic, un studiu realizat de Jacob et al. (2001) a reușit să confirme efectele calmante sugerate ale AND asupra fiziologiei femeilor, așa cum a sugerat deja un studiu care a utilizat eșantionul feminin prezentat în secțiunea de mai sus (a se vedea secțiunea „Studii care investighează AND pe un eșantion feminin”; Grosser et al., 2000). În timp ce administrarea de AND a dus la creșterea temperaturii pielii la bărbați și la scăderea temperaturii la femei, AND a crescut conductanța cutanată la ambele sexe, cu un efect semnificativ mai mare observat la femei, ceea ce indică faptul că efectul de excitare a fost mai răspândit la femei decât la bărbați (Jacob et al., 2001). În mod interesant, efectele de activare ale AND au fost dependente de contextul socio-experimental, deoarece reacțiile femeilor au fost observate numai în sesiunile administrate de un investigator de sex masculin. Unele alte constatări au subliniat dependența de context a AND într-un mod similar. În timp ce AND administrat într-un context neutru, sau într-un context cu puțină interacțiune socială, nu a influențat funcțiile sistemului nervos autonom, acesta a permis creșterea excitației sexuale într-un context de excitare sexuală într-un mod independent de sex (Bensafi și colab., 2004; Hummer și McClintock, 2009). În timpul aceluiași context de excitare sexuală, frecvența respirației, în special la bărbați, a scăzut, în timp ce temperatura pielii a crescut la ambele sexe (Bensafi et al., 2004).

În ceea ce privește variabilele psihologice, s-a raportat că AND a avut efecte divergente la bărbați și femei, așa cum s-a arătat pentru stările psihofiziologice; în timp ce administrarea AND a dus la creșterea emoțiilor negative la bărbați (Jacob și McClintock, 2000), în special în contexte neplăcute (Bensafi et al., 2004), nu a fost evocat niciun efect negativ la femei. Concentrându-se pe dependența de context a AND, s-a constatat că sentimentele pozitive la femei au fost susținute în timpul unui moment trist (Bensafi et al., 2004) și au fost crescute într-un context neutru (Jacob și McClintock, 2000).

În continuare, un alt studiu care a analizat efectul AND asupra stării de spirit și a percepției durerii a concluzionat că expunerea la acest steroid a dus la o ameliorare a stării de spirit doar la femei (Villemure și Bushnell, 2007). Pe baza acestei constatări, autorii au emis în continuare ipoteza că femeile ar prezenta o senzație de durere mai scăzută atunci când sunt expuse la AND. Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost confirmată, deoarece femeile, în mod interesant, au prezentat o durere percepută mai mare (Villemure și Bushnell, 2007).

Un efect al sexului experimentatorilor asupra răspunsului de bază într-un experiment cu AND a fost observat recent și la rozătoare (Sorge et al., 2014). În ceea ce privește cercetările viitoare, ar trebui să se ia în considerare constatările preliminare cu privire la efectele divergente de sex ale AND asupra variabilelor psihofiziologice, precum și psihologice, în special dependența de context a AND. Această dependență de context ar trebui să fie observată în mod implicit la planificarea experimentelor, precum și la interpretarea rezultatelor pentru a preveni o prejudecată de interpretare.

Corelări neuronale ale AND

În ultimii ani, un număr mare de studii de neuroimagistică au oferit o perspectivă asupra procesării neuronale a mirosurilor comune de către calea olfactivă (pentru o revizuire, a se vedea Lundström et al., 2011). În timp ce mirosurile comune activează în mod normal joncțiunea temporo-frontală, așa-numitul cortex piriform, amigdala, insula și cortexul orbitofrontal, se constată în mod obișnuit că mirosurile corporale declanșează o rețea situată în afara sistemului olfactiv principal, inclusiv cortexul cingular posterior, girusul occipital, girusul unghiular și cortexul cingular anterior (pentru o analiză, a se vedea Lundström și Olsson, 2010). Următoarea secțiune are scopul de a oferi cititorului o imagine de ansamblu asupra procesării neuronale a semnalului chimic ȘI.

Studiile de neuroimagistică au ilustrat un rezultat specific sexului, dar o altă constatare semnificativă ar trebui să fie remarcată în mod specific – efectul de orientare sexuală. Ca urmare a acestui fapt, următoarele secțiuni vor fi segmentate în procesarea neuronală specifică genului și impactul orientării sexuale.

Pentru a ilustra mai clar constatările discutate în paragrafele următoare, oferim cititorului o imagine de ansamblu a modelelor de activare neuronală induse de AND, clasificate în funcție de gen și orientare sexuală (a se vedea figura 1).

Figura 1. Imagini anatomice medii axiale suprapuse cu activarea neuronală indusă de AND, rezultate din diferite studii de imagistică funcțională (a se vedea tabelul 2). Pentru a spori comparabilitatea, am inclus toate studiile de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) care au utilizat același trasor, cu compusul special asemănător feromonilor care a indus activarea neuronală (a se vedea tabelul 2). Deoarece rezultatele de la anumite grupuri de subiecți au fost reutilizate ca și controale pe parcursul acestor studii, aceste activări sunt ilustrate o singură dată. Voxele au fost evidențiate cu o sferă de 10 mm. Pentru a ilustra impactul orientării sexuale, activările la bărbații heterosexuali (verde) și homosexuali (roșu), la femeile heterosexuale (galben) și homosexuale (cyan), precum și la transsexualii non-homosexuali de la bărbat la femeie, sunt cartografiate separat (A). Diferențele specifice sexului în modelele de activare sunt prezentate în (B) (bărbați hetero- și homosexuali; albastru) și (C) (femei hetero- și homosexuale, precum și transsexuali de la bărbat la femeie; portocaliu).

Tabel 2. Prezentare generală a studiilor incluse în designul grafic.

Procesarea neuronală specifică genului a AND

Studiile timpurii de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) care explorează corelațiile neuronale ale percepției AND au sugerat prezența unei activări neuronale specifice genului, în care calea hipotalamică a fost activată semnificativ la femeile heterosexuale, dar bărbații heterosexuali nu au avut această activare hipotalamică, iar zonele cortexului olfactiv au fost activate în schimb (Savic și colab, 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Cu toate acestea, contrar acestor studii PET, un studiu recent fMRI a constatat o activare hipotalamică nespecifică sexului (Burke et al., 2012). Atunci când autorii au aplicat diferite concentrații de AND, a fost demonstrată o activare hipotalamică semnificativ mai mare la femei decât la bărbați atunci când a fost utilizată o concentrație mai mare (10 mM). Acest lucru corespunde cu studiile anterioare. Cu toate acestea, atunci când participanții au fost expuși la concentrații medii (0,1 mM), bărbații au demonstrat un răspuns hipotalamic semnificativ mai puternic decât femeile participante (Burke et al., 2012). Aceste rezultate i-au determinat pe autori să concluzioneze că AND evocă răspunsuri hipotalamice la ambele sexe într-o manieră dependentă de concentrația stimulului. Cu toate acestea, atunci când se compară aceste rezultate cu seria de studii realizate de Savic și colaboratorii săi (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009), trebuie remarcat faptul că Burke et al. (2012) au utilizat alte metode de livrare a mirosului, concentrații de compuși, precum și o altă tehnică de imagistică, toate acestea afectând împreună capacitatea noastră de a compara direct rezultatele.

Impactul orientării sexuale asupra procesării neuronale a AND

Ultimul deceniu de cercetare a imagisticii cerebrale a dezvăluit că stimularea AND produce efecte de grup semnificative și localizate care sunt aparent dependente de orientarea sexuală. Există mai multe studii de neuroimagistică funcțională, care abordează răspunsurile corticale la feromoni care par a fi dependente de orientarea sexuală; s-a constatat că bărbații homosexuali și transsexualii de la bărbat la femeie prezintă aceeași cale de activare ca și femeile heterosexuale, și anume, demonstrând răspunsuri hipotalamice la expunerea la AND (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2008).

În schimb, Berglund și colegii săi au concluzionat că femeile homosexuale procesează AND în mod similar cu bărbații heterosexuali, și anume, prin părți ale cortexului olfactiv (Berglund et al., 2006). Aceste constatări (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2006, 2008), sunt de mare importanță pentru a sublinia dovezile existente privind efectele orientării sexuale asupra procesării neuronale și în alte domenii de cercetare. Recent, rezultatele comportamentale și neuroimagistice ale lui Perry et al. (2013) au arătat că empatia este legată de gen, precum și de preferința sexuală. Mai mult, un studiu care vizează caracterizarea omogenității regionale și a conectivității funcționale în timpul odihnei a constatat diferențe semnificative între bărbații homo- și heterosexuali (Hu et al., 2013). Prin urmare, ar fi prezumțios să nu luăm în considerare capacitatea de a utiliza această variabilă ca factor de modulare pentru a obține grupuri omogene de subiecți.

INconsecvența AND-EST

După cum s-a menționat mai sus, AND este procesată într-o manieră specifică genului; cu toate acestea, până în prezent, puține studii s-au ocupat de aspectele funcționale dincolo de activitatea neuronală. Majoritatea studiilor publicate care au investigat efectul AND asupra proceselor neuronale au inclus, de asemenea, un alt potențial feromon uman, și anume estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (EST) (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). EST a fost detectat, printre altele, ca o componentă naturală a urinei la femeile însărcinate (Thysen et al., 1968). Interesant este faptul că administrarea acestui steroid asemănător cu estrogenul determină un efect complementar cu AND. În timp ce aplicarea AND a provocat o activare hipotalamică la femei și activarea zonelor olfactive comune la bărbați, EST este procesat într-un mod diametral opus, și anume, prin intermediul căii hipotalamice la bărbații heterosexuali și a unor părți ale cortexului olfactiv la femeile heterosexuale (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Această relație complementară pare să aibă o mare relevanță fiziologică.

În comparație cu AND, măsurile psihofiziologice specifice ale EST sunt în mare parte necunoscute. Cu toate acestea, în timp ce rezultatele lui Bensafi et al. (2003) nu au relevat niciun efect al EST asupra excitației fiziologice, aceiași autori au constatat că EST afectează excitația fiziologică într-un mod dependent de conținut (Bensafi et al., 2004). Explorând percepția olfactivă conștientă a AND și EST într-un model animal, un efect specific sexului a fost obținut de Laska et al. (2006), care au detectat o sensibilitate olfactivă la AND la maimuțele păianjen de sex feminin, dar nu la cele de sex masculin, în timp ce răspunsurile la cele mai mari concentrații de EST au fost găsite la maimuțele de sex masculin, dar nu la cele de sex feminin. Aceste date evidențiază, de asemenea, procesarea specifică de gen a acestor doi compuși asemănători feromonilor la modelele animale neumane. În cele din urmă, aceste rezultate indică faptul că există o nevoie considerabilă de cercetări privind efectele psihofiziologice ale EST.

Observații finale

După cum s-a arătat, aplicarea non-conștientă a EST mediază comportamentul uman, psihofiziologia, precum și procesarea corticală, cu răspunsuri și activări diferite la bărbați și femei. În ceea ce privește constatările anterioare, influența sugerată a condiției contextuale ar trebui să fie luată în considerare în orice planificare ulterioară a unui studiu, precum și în interpretarea și raportarea rezultatelor. În plus, discrepanțele dintre rezultatele diferitelor studii subliniază și mai mult necesitatea unor cercetări suplimentare în acest domeniu, în special în domeniul aplicării sub și suprasolară a AND pentru a exclude potențialele efecte dependente de concentrație. Mai mult, apariția imagisticii chemosenzoriale cu ajutorul fMRI permite o investigare mai riguroasă și mai detaliată din punct de vedere temporal a procesării neuronale a AND. În cele din urmă, după cum demonstrează rezultatele neuroimagistice prezentate mai sus, legate de orientarea sexuală, ar trebui să se aibă grijă fie să se includă grupuri omogene de subiecți, fie să se controleze cu atenție caracteristicile demografice. Mecanismele de mediere a acestor efecte specifice sexului și preferințelor sexuale asupra procesării comportamentale, psihofiziologice și neuronale a AND ar trebui să constituie baza unor cercetări ulterioare.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Această cercetare a fost susținută de FWF (Veronika Schöpf, Karl-Heinz Nenning, Kathrin Kollndorfer, Jacqueline Krajnik: P23205-B09; Jacqueline Krajnik: KLI 252; Karl-Heinz Nenning: P22578-B19) și de către UE (Karl-Heinz Nenning: FP7-ICT-2009-5/257528). Johan N. Lundström este finanțat de Fundația Knut și Alice Wallenberg (KAW 2012.0141).