Vigilância da Primeira Geração do Uso de Anti-histamínicos H1 para Pacientes Mais Antigos com Demência no Japão: Um Estudo de Coorte Retrospectivo

Abstract

Background. Este estudo teve como objetivo investigar a taxa de uso de anti-histamínicos da primeira geração H1 para adultos idosos com demência no Japão. Métodos. O desenho do estudo foi de coorte retrospectivo utilizando dados de sinistros entre os anos fiscais de 2010 e 2013. Os indivíduos tinham 75 anos ou mais, diagnosticados com demência, e receberam H1-anti-histamínicos por via oral durante o período do estudo, após serem diagnosticados com demência. Foi investigado o número cumulativo de H1-anti-histamínicos administrados por via oral e a relação entre o uso da primeira geração de H1-anti-histamínicos e cada variável explicativa usando odds ratio bruto e ajustado. Resultados. O total cumulativo para uso de anti-histamínicos de primeira geração H1-anti-histamínicos para adultos idosos com demência foi responsável por 32,1% de toda medicação anti-histamínica. A maioria das prescrições de primeira geração de anti-histamínicos H1-anti-histamínicos foi indicada para tratamento a frio. Aqueles com infecção respiratória superior ou asma tiveram uma relação significativamente positiva com o uso de anti-histamínicos da primeira geração H1-anti-histamínicos. Conclusão. O estudo mostrou que drogas anti-histamínicas de primeira geração H1 foram altamente prescritas em adultos idosos com demência no Japão.

1. Introdução

No Japão, tem havido um crescimento sem precedentes da sociedade envelhecida. O número de pessoas com 65 anos de idade ou mais era de 33,8 milhões em 2015, representando mais de um quarto da população total. A demência é um dos maiores encargos relacionados ao envelhecimento . Estima-se que o número de adultos idosos com 65 anos ou mais que sofrem de demência é de aproximadamente 4,62 milhões, indicando que um em cada sete adultos idosos japoneses sofre de demência. Assim, há uma necessidade urgente de estabelecer políticas de cuidados eficazes e fornecer cuidados de alta qualidade para os idosos japoneses, particularmente aqueles que sofrem de deficiência cognitiva.

Os idosos tendem a ter efeitos adversos induzidos pela medicação, devido ao menor metabolismo e depuração inerentes ao processo de envelhecimento . Portanto, existem vários medicamentos que podem induzir efeitos adversos em adultos mais velhos . H1-anti-histamínicos são medicamentos frequentemente utilizados na prática clínica de rotina, e estes estão entre os medicamentos que devem ser evitados no tratamento de adultos mais velhos. Os medicamentos anti-histamínicos H1 são classificados em anti-histamínicos de primeira ou segunda geração . Os anti-histamínicos H1 de primeira geração têm efeitos anticolinérgicos , o que pode levar à prisão de ventre e boca seca . Estes agentes também passam facilmente a barreira cerebral do sangue e, portanto, causam sonolência, sedação, sonolência e fadiga . Assim, os anti-histamínicos H1 de primeira geração também são chamados de sedativos H1-anti-histamínicos . Os adultos idosos, em particular aqueles com demência, são vulneráveis aos medicamentos anti-histamínicos da primeira geração H1 não só devido aos seus efeitos sedativos, mas também porque esses medicamentos podem levar à agitação e ao delírio. Assim, o uso frequente de anti-histamínicos H1 de primeira geração é potencialmente” inadequado, em particular para adultos idosos vulneráveis.

Reporadamente, os anti-histamínicos H1 de primeira geração são frequentemente usados para adultos japoneses mais velhos, embora os dados não sejam mostrados . Poucos estudos têm investigado o uso da primeira geração de anti-histamínicos H1. Além disso, poucos estudos focam os padrões de uso de anti-histamínicos entre adultos mais velhos com demência no Japão. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar a taxa de uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração e o uso cumulativo de anti-histamínicos H1 e elucidar os fatores relacionados ao uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração em adultos idosos com demência no Japão.

2. Temas e Métodos

Este estudo foi um desenho de coorte retrospectivo que seguiu de perto as diretrizes internacionalmente reconhecidas de Fortalecimento do Relato de Estudos Observacionais em Epidemiologia. Analisamos retrospectivamente os dados de sinistros submetidos ao Seguro de Saúde Fukuoka Late Elders entre o ano fiscal (Fy) 2010 e Fy 2013. No Japão, adultos com idade compreendida entre ≥75 anos ou aqueles entre 65 e 74 anos com deficiência específica são elegíveis para o Seguro de Saúde para Idosos Tarde. Assumimos que adultos com idade entre 65 e 74 anos tenham uma doença específica intratável; assim, designamos esses 75 anos ou mais como sujeitos do nosso estudo. Identificamos 67000 aqueles diagnosticados antes do uso de H1-anti-histamínicos com demência de acordo com a 10ª revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10). Os sujeitos com os códigos CID10 ‘F00’, ‘F01’, ‘F02’, ou ‘F03’ foram definidos como sujeitos com demência. Em seguida, observamos o número cumulativo de medicamentos orais H1-anti-histamínicos administrados durante o período de estudo. Os anti-histamínicos orais H1 foram classificados em primeira ou segunda geração. Utilizamos a classificação farmacêutica padronizada que foi emitida pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar Social para informações de honorários médicos no Japão e publicação para identificar os anti-histamínicos H1 prescritos (Tabela Complementar 1).

Classificamos medicamentos multiingredientes para resfriados na primeira geração da categoria H1-anti-histamínicos, pois estes continham H1-anti-histamínicos de primeira geração.

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Dando atenção à doença, identificamos aqueles que tinham rinite alérgica (CID10; J30), asma (CID10; J45), eczema (CID10; L30), urticária (CID10; L50), prurido (CID10; L29), ou infecção respiratória superior (IRU) (CID10; J00-06). Excluímos o cloridrato de promethazina, que foi classificado como um anti-histamínico de primeira geração porque este medicamento é indicado para a doença de Parkinson no Japão e nosso objetivo era a vigilância de medicamentos potencialmente inapropriados que poderiam mudar para alternativas menos adversas naqueles com URI ou outras doenças alérgicas. Também excluímos o dimenidrinato porque é indicado para o tratamento de vertigens. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional da Universidade de Kyushu (Comitê de Bioética Clínica da Escola de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade de Kyushu).

2.1. Definição das variáveis

As variáveis explicativas foram sexo, idade, uso de medicação antidemência, Fy do uso de H1-anti-histamínicos, comorbidades, número de leitos e localização dos estabelecimentos de saúde.

A idade foi classificada em 75 a 79 anos, 80 a 84 anos, 85 a 89 anos e 90 anos ou mais. As comorbidades foram classificadas de acordo com o índice de comorbidade de Charlson (CCI) . O número de leitos foi estratificado em 0 a 19, 20 a 199, e 200 ou mais. Identificamos o nível secundário de assistência médica (STM) na prefeitura de Fukuoka, ao qual cada estabelecimento pertencia. O STM é uma unidade de cuidados secundários governada por uma prefeitura correspondente, de acordo com a Lei de Serviço Médico do Japão .

2,2. Análises estatísticas

Avaliamos as relações entre o uso da primeira geração H1-anti-histamínico e cada variável explicativa usando porcentagem, odds ratio bruto (OR), e odds ratio ajustado (AOR). Em seguida, repetimos a mesma análise após excluirmos aqueles que receberam a medicação para o frio. Utilizamos a análise de regressão logística com o uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração como variável de desfecho e sexo, idade, doença, comorbidades, uso de medicamentos antidepressivos e o número e localização das unidades de tratamento como variáveis explicativas para todos os sujeitos. Em seguida, a mesma análise foi realizada após a exclusão dos sujeitos que receberam medicação para resfriados. Analisamos os sujeitos como grupos, pois o estudo avaliou o número cumulativo de sujeitos e alguns sujeitos foram observados repetidamente. Quanto ao STM, definimos o STM menos frequente como referência.

Utilizamos a versão 14 do STATA (StataCorp, College Station, TX, EUA) para análise estatística. Todos os valores de p relatados foram bicaudais, e o nível de significância foi estabelecido em p<0.05.

3. Resultados

3.1. Dados descritivos

O número total de indivíduos foi de 12.658 e o número de indivíduos tratados com a primeira geração de H1-anti-histamínicos foi de 8272 (65,3%). O número daqueles que receberam medicação para o frio pelo menos uma vez foi de 7227, o que representou 57,1% do total de pacientes. Quanto ao total cumulativo do uso de medicamentos, a primeira geração de anti-histamínicos H1 foi responsável por 32,1%. A porcentagem de medicamentos para resfriados foi de 22,7% do uso cumulativo de H1-anti-histamínicos, o que representou 70,6% da primeira geração de H1-anti-histamínicos. As frequências mínima e máxima da primeira geração de anti-histamínicos H1 e medicação para resfriados foram 1 e 140 e 1 e 90, respectivamente.

3,2. As relações entre a Primeira Geração H1-Anti-histamínica e as Variáveis Explicativas

A taxa, OR e AOR de uso de primeira geração H1-anti-histamínico são mostradas na Figura 1 e na Tabela Complementar 2. Os sujeitos com idade igual ou superior a 90 anos tendem a ser usados na primeira geração de H1-anti-histamínicos usam menos que a categoria de referência após o controle para variáveis de confusão (AOR 0,73 p=0,004). Pacientes do sexo feminino foram associados positivamente ao uso de anti-histamínicos da primeira geração (AOR 1,43 ) p<0,001). Aqueles com asma e URI foram submetidos à primeira geração de H1-anti-histamínicos significativamente mais freqüentemente do que aqueles sem asma e URI. A AOR para indivíduos com asma e URI foi aproximadamente 3 vezes e mais de 10 vezes maior do que aqueles sem asma e URI, respectivamente (asma: AOR 2,93 , p<0,001; URI: AOR 14,84 ), p<0,001). Os indivíduos com rinite alérgica, eczema, urticária e prurido estavam significativa e negativamente relacionados ao uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração do que aqueles sem rinite alérgica, eczema, urticária e prurido (rinite alérgica AOR 0.25 , p<0,001; eczema AOR 0,36 , p<0,001; urticária AOR 0,33 , p<0,001; pruritus AOR 0,48 , p=0,002). Sujeitos que receberam medicação antidepressiva tinham aproximadamente 20% menos chances de uso de anti-histamínicos de primeira geração e a diferença foi estatisticamente significativa (AOR 0,78 p=0,001). Quanto às comorbidades, os indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva foram associados negativamente ao uso de anti-histamínicos da primeira geração H1 (insuficiência cardíaca congestiva AOR 0,73 p=0,004). As unidades de saúde com 20 a 199 leitos e aquelas com 200 ou mais leitos utilizaram a primeira geração de anti-histamínicos com maior freqüência (leitos 20-199: AOR 1,40 (1,17-1,68) p<0,001, 200 ou mais: AOR 1,55 (1,30-1,85) p<0,001) do que a de outras instalações. Em relação a Fy, a taxa de prescrição tendeu a ser menor à medida que o tempo passou. As AORs de primeira geração do uso de anti-histamínicos H1 foram significativamente menores no AF 2012 e AF 2013 do que no AF 2010 (AF 2012: AOR 0,87 , p=0,045; AF 2013: AOR 0,78 p<0,001). As instalações de cuidados localizadas nos STM 2, 4, 7, 9, 12 e 13 tinham relações positivas significativas com o uso de H1-anti-histamínicos em comparação com os STM8. A odds ratio no STM máximo foi aproximadamente mais de 2 vezes maior que a do STM mínimo

Figura 1

Odds ratio de uso de H1-anti-histamínico de primeira geração entre as doenças.

3.3. As relações entre a primeira geração H1-Anti-histamínica e as variáveis explicativas, exceto para a medicação fria

A taxa e OR e AOR do uso de primeira geração H1-anti-histamínico após a exclusão da medicação fria são mostradas na Figura 2 e na Tabela Suplementar 3. Aqueles com asma e URI tiveram uma relação positiva significativa com o uso de H1-anti-histamínico, mesmo após a exclusão de medicação para resfriado (asma: AOR 4,27 , p<0,001; URI AOR 2,04 , p<0,001). Os indivíduos com rinite alérgica ou eczema tinham uma associação significativa e negativa com o uso de anti-histamínicos de primeira geração (rinite alérgica: AOR 0,51 , p<0,001; eczema: AOR 0,63 , p=0,045). A AOR da primeira geração de uso de anti-histamínicos H1 foi significativamente menor entre os indivíduos que receberam medicação antidepressiva do que entre aqueles sem tratamento antidepressivo (AOR 0,75 p=0,021). Sujeitos com doença hepática leve receberam a primeira geração de anti-histamínicos H1 com chances significativamente maiores (AOR 3,62 p=0,003).

Figura 2

Rácios de uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração excluindo medicação para resfriado entre as doenças.

Após excluir para a medicina fria, as instalações de cuidados com 20-199 camas tinham uma razão de chances significativamente mais alta de uso de primeira geração de H1-anti-histamínicos. A odds ratio de uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração foi significativamente maior em 2013 (AOR 0,76 p=0,034). As unidades de tratamento localizadas em STM 7, 2, 4, 9, ou 13 tinham chances significativamente maiores de uso de primeira geração de H1-anti-histamínicos do que as de STM 1,

4. Discussão

O presente estudo investigou o uso de primeira geração de H1-anti-histamínicos para adultos idosos com demência. Aqueles com URI e asma tiveram uma relação significativamente positiva com o uso de primeira geração de H1-anti-histamínicos. Em contrapartida, outras doenças alérgicas não estavam associadas ao uso aumentado de drogas anti-histamínicas de primeira geração H1. Consideramos que a razão para o acima exposto é que a patofisiologia das doenças alérgicas, como rinite alérgica e eczema, são relativamente bem conhecidas. A histamina desempenha um papel essencial na fisiopatologia destas doenças. Assim, a segunda geração de anti-histamínicos H1 foi mais frequentemente utilizada nestes casos, porque estes agentes têm uma eficácia semelhante à da primeira geração de anti-histamínicos H1, mas não exercem efeitos adversos como sonolência, sedação, sonolência e fadiga . Em contrapartida, uma constipação comum é definida como uma doença autolimitada confinada ao trato respiratório superior, causada principalmente por infecção viral. A apresentação clínica de uma constipação inclui dor de garganta, corrimento nasal, congestão nasal e espirros. A fisiopatologia das constipações comuns, no entanto, não é completamente compreendida, ao contrário da rinite alérgica ou eczema, e várias citocinas podem estar associadas à ocorrência de constipação em vez de apenas histaminas . Embora vários medicamentos sejam utilizados para tratar constipações, é relatado que as anti-histamínicas de primeira geração H1 são relativamente mais eficazes que as anti-histamínicas de segunda geração . Isto pode ser atribuído principalmente aos efeitos anticolinérgicos e não aos efeitos anti-histamínicos . No entanto, também foi relatado que o efeito dos anti-histamínicos H1 de primeira geração foi limitado e associado a mais efeitos colaterais, incluindo sonolência, sedação, sonolência, fadiga e ganho de peso . Além disso, estudos recentes relataram que os anticolinérgicos, incluindo os anti-histamínicos de primeira geração, aumentam a incidência de demência. Portanto, drogas anti-histamínicas de primeira geração H1 não devem ser usadas, em particular, para pessoas idosas com demência. No entanto, o presente estudo revelou que as drogas anti-histamínicas de primeira geração H1-anti-histamínicas eram freqüentemente utilizadas para aqueles com URI. Isso pode ser porque os médicos visam aliviar os sintomas do paciente derivados da preferência do paciente ou das indicações de medicamentos que são aprovadas pelas autoridades de saúde. No entanto, como houve pequenas variações de área após o controle para as características dos pacientes, não podíamos descartar a possibilidade de que o estilo de prática médica afetasse as variações do uso da primeira geração de anti-histamínicos H1. Este uso foi considerado injustificado porque o tratamento com a primeira geração de anti-histamínicos H1 pode levar a efeitos adversos em adultos idosos vulneráveis com demência. Neste caso particular, o médico não deve seguir as preferências do paciente, mas sim equilibrar a eficácia e os efeitos adversos dos medicamentos anti-histamínicos de primeira geração para esta população vulnerável. Curiosamente, os indivíduos com asma foram prescritos com mais freqüência para a primeira geração de anti-histamínicos H1. Embora os efeitos dos agentes anti-histamínicos H1 possam beneficiar aqueles que têm asma com predisposição alérgica, o uso de anti-histamínicos H1 de segunda geração é recomendado porque os agentes de primeira geração podem causar efeitos adversos, como secagem excessiva das membranas mucosas, além dos efeitos de sedação. Além disso, apenas os anti-histamínicos de segunda geração são aprovados para o tratamento da asma no Japão. No entanto, neste estudo descobrimos que os anti-histamínicos de primeira geração foram utilizados com maior frequência em indivíduos com asma. Não podemos elucidar a razão deste uso freqüente, o que parece inapropriado, mas mais investigações são necessárias para esclarecer esta escolha de tratamento.

Também descobrimos que aqueles com doença hepática leve tinham chances significativamente mais altas para uso de anti-histamínicos de primeira geração H1. Isto poderia ser porque as doenças hepáticas leves correspondentes ao índice de comorbidade de Charlsons incluíam hepatite crônica e colangite biliar primária que causavam prurido, portanto, a primeira geração de anti-histamínicos H1 poderia ser usada para tratar prurido .

O ponto forte deste estudo é que os dados de alegação usados neste estudo abrangeram quase todos os adultos mais velhos residentes na prefeitura de Fukuoka e capturaram quase todos os medicamentos administrados durante aquele período. Este estudo também teve algumas limitações. Nosso conjunto de dados não incluiu idosos sem demência, de modo que não pudemos comparar a prescrição de anti-histamínicos sedantes em idosos com e sem demência. Não pudemos observar se os pacientes realmente tomaram os medicamentos prescritos. Além disso, não avaliamos os medicamentos de venda livre. As atividades diárias dos pacientes e os dados clínicos também não estavam disponíveis. Os dados que utilizamos não continham informações residenciais, incluindo a instituição de tratamento de longo prazo; portanto, não pudemos controlar o status residencial. O presente estudo não se concentrou nos conteúdos e resultados dos cuidados, mas sim nos processos e variabilidade. Portanto, estudos adicionais são necessários para examinar a adequação dos conteúdos de cuidados para pessoas idosas com demência, ligando os dados da reivindicação com o gráfico ou outros dados administrativos.

5. Conclusão

Este estudo investigou o estado clínico atual do uso da primeira geração de anti-histamínicos H1 em adultos japoneses idosos com demência. O uso cumulativo de anti-histamínicos H1 de primeira geração foi de 32,1% e a medicação para resfriados constituiu a grande maioria da medicação administrada. Os idosos com demência com URI e asma tiveram uma relação significativamente positiva com o uso de anti-histamínicos H1 de primeira geração. Os resultados de nosso estudo sugerem que poderia haver uso injustificado de anti-histamínicos de primeira geração para o tratamento de adultos idosos com demência. Outros estudos são necessários para examinar a adequação dos cuidados para adultos idosos com demência.

6. Impact Statement

O estudo mostrou que poderia haver uso injustificado de anti-histamínico de primeira geração H1 no manejo de adultos idosos com demência. Seria necessária uma vigilância contínua para a prescrição de medicamentos potencialmente nocivos.

A abreviações

Dados disponíveis

Os dados utilizados para suportar os resultados deste estudo estão disponíveis no autor correspondente após a permissão do comitê de ética.

Aprovação ética

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional da Universidade de Kyushu (Comitê de Bioética Clínica da Escola de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade de Kyushu).

Conflitos de interesse

Nenhum dos autores tem conflitos de interesse comerciais a declarar.

Contribuições dos autores

Toshiki Maeda conduziu pesquisas bibliográficas, revisou artigos, sintetizou achados e redigiu o manuscrito. Akira Babazono e Takumi Nishi contribuíram para a síntese de dados e preparação do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Sistema de Saúde para Idosos Tardios da Prefeitura de Fukuoka por fornecer dados sobre as alegações de saúde. Este estudo foi apoiado em parte por um Grant-in-Aid for Scientific Research do Ministério da Educação, Cultura, Esporte, Ciência e Tecnologia do Japão (Grant no. 16H05266).

Materiais Suplementares

Tabela Suplementar 1: lista de drogas de primeira geração H1-anti-histamínicas usadas para análises. Tabela Complementar 2: taxa, taxa bruta e odds ratio ajustado do uso da primeira geração de H1-anti-histamínicos. Tabela Complementar 3: taxa, bruta e odds ratio ajustado de uso de primeira geração de H1-anti-histamínicos após a exclusão de medicamentos para o frio. (Materiais Suplementares)