Largura da distribuição de eritrócitos como um simples fator prognóstico em pacientes com mieloma múltiplo sintomático
Abstract
Largura da distribuição de eritrócitos (RDW) é um parâmetro relatado em testes de contagem de eritrócitos completos, e tem sido relatado como um biomarcador inflamatório. Sabe-se que o mieloma múltiplo (MM) está associado a microambientes inflamatórios. No entanto, a importância do RDW tem sido raramente estudada no MM. Para este estudo, 146 doentes com mieloma múltiplo sintomático com RDW disponível no momento do diagnóstico foram revistos retrospectivamente e as suas características foram comparadas entre dois grupos, aqueles com RDW elevado (>14,5%) e normal (≤14,5%). O RDW foi correlacionado com hemoglobina, estádio MM, β2-microglobulina, M-proteína, células plasmáticas da medula óssea e celularidade (). Durante a indução, as taxas de resposta global dos dois grupos foram semelhantes (); entretanto, a taxa de resposta completa foi maior no grupo RDW normal do que no grupo RDW alto (). Com um seguimento mediano de 47 meses, o grupo com RDW normal mostrou melhor sobrevivência sem progressão (PFS) (24,2 versus 17,0 meses, ) em comparação com o grupo com RDW alto. A sobrevida global não foi diferente de acordo com o nível de RDW (). Na análise multivariada, o RDW elevado no diagnóstico foi um fator prognóstico ruim para PFS (FC 3,21, IC 95% 1,24-8,32) após ajuste com outros fatores prognósticos relacionados à mieloma múltiplo. O RDW seria um biomarcador simples e imediatamente disponível do MM sintomático, refletindo a inflamação sistêmica.
1. Introdução
A largura da distribuição de células vermelhas do sangue (RDW) é um dos parâmetros rotineiramente relatados no teste de contagem de células sanguíneas completo, e reflete a variabilidade de tamanho dos eritrócitos maduros no sangue periférico e a eritropoiese ineficaz da medula óssea. Tem sido usado na prática de rotina há várias décadas para fazer um diagnóstico diferencial para vários casos de anemia, como uma anemia por deficiência de ferro . Recentemente, o RDW tem sido relatado como um biomarcador inflamatório em várias condições, como doenças cardiovasculares, doenças renais agudas e crônicas, doenças pulmonares crônicas e pacientes críticos. Nessas condições, um nível elevado de RDW poderia prever uma morbidade e mortalidade graves. Além disso, o RDW poderia refletir a inflamação subclínica e está associado a uma baixa dependência do estado funcional em idosos .
Mieloma múltiplo é a malignidade hematológica originada por plasmócitos; caracteriza-se por aumento da proteína monoclonal (M-protein) e lesões de órgãos específicos resultando em hipercalcemia, anemia, insuficiência renal e lesões ósseas osteolíticas. A idade média no diagnóstico de mieloma múltiplo é superior a 65 anos, e a sua incidência aumenta rapidamente por idade. Os factores prognósticos associados ao mieloma múltiplo reflectem principalmente a carga plasmocítica ou as características intrínsecas dos clones do mieloma. O Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) e os grupos de risco citogenéticos são bem conhecidos como modelos prognósticos importantes .
Parâmetros inflamatórios como a proteína C reativa (CRP) e a interleucina-6 (IL-6) no momento do diagnóstico também foram relatados como prognósticos em pacientes com mieloma múltiplo. O mieloma múltiplo é uma das neoplasias malignas que estão associadas a microambientes inflamatórios . Foram investigadas novas terapias visando as citocinas inflamatórias e o microambiente tumoral em pacientes com mieloma múltiplo. A lesão renal aguda induzida pelas cadeias de luz livre no mieloma múltiplo também está associada a uma cascata de respostas inflamatórias .
Em relação a estas características do mieloma múltiplo, colocamos a hipótese de que o RDW tem um valor prognóstico em pacientes com mieloma múltiplo. Esperávamos que o RDW reflectisse não só a carga tumoral mas também a condição global dos doentes, incluindo comorbilidades como a idade, o risco de complicações cardiovasculares e a gravidade da insuficiência renal. O uso de RDW em doentes com mieloma múltiplo raramente foi estudado; por isso, realizámos uma revisão retrospectiva para investigar o valor prognóstico do nível de RDW basal no diagnóstico em doentes com mieloma múltiplo sintomático.
2. Materiais e Métodos
2.1. Pacientes
Esta análise incluiu pacientes com mieloma múltiplo que foram diagnosticados e tratados no National Cancer Center, Goyang, Coreia, entre 2005 e 2012. Foram inscritos doentes com mais de 20 anos com mieloma múltiplo sintomático anteriormente não tratado, que tinham sido administrados pelo menos uma dose de quimioterapia sistémica e que dispunham de resultados completos de análises de células sanguíneas e de um nível de RDW relatado antes do tratamento. Os registos médicos e os resultados laboratoriais foram revistos retrospectivamente.
O diagnóstico de mieloma múltiplo sintomático foi feito quando o doente tinha (a) 10% ou mais células plasma clonais no exame da medula óssea ou um plasmocitoma comprovado por biopsia, (b) proteína sérica e/ou urinária monoclonal (excepto em doentes não-secretos), e (c) evidência de danos orgânicos finais relacionados com mieloma múltiplo. A fase foi classificada pelo ISS , e foi realizada uma avaliação da resposta com base nos critérios do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo . Os doentes com hipodiploidia ou -13 pela análise cromossómica convencional foram considerados de alto risco. As anomalias citogenéticas detectadas por hibridação fluorescente in situ (FISH) como t(4;14), t(14;16) ou del(17p) também foram designadas como de alto risco. Dados, incluindo a demografia dos pacientes, fatores prognósticos conhecidos para o mieloma múltiplo, tratamentos e resultados clínicos, foram coletados com o nível RDW na época da primeira quimioterapia sistêmica. Este estudo foi aprovado pela comissão de revisão institucional do National Cancer Center, Coreia, e realizado de acordo com a Declaração de Helsínquia.
2,2. A medida do RDW
Baseline RDW a nível de diagnóstico foi definida como o valor que foi obtido no dia mais próximo, dentro de 2 semanas antes do tratamento da linha de frente. O RDW foi medido usando XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japão). O RDW é relatado como um coeficiente de variação (percentagem) do volume de eritrócitos. O intervalo de referência para RDW na nossa instituição é de 11,5% a 14,5%. Definimos que o nível de RDW era “alto” quando era >14,5%.
2,3. Análise estatística
Baseado nos níveis de RDW pré-tratamento, os pacientes foram divididos no grupo RDW alto (>14,5%) e no grupo RDW normal (≤14,5%). Entre os dois grupos, as características dos pacientes e os resultados de sobrevida foram comparados. Os parâmetros contínuos e categóricos foram analisados através de testes t de amostra independentes e testes, respectivamente. Para análise de sobrevida, foi utilizado o método de Kaplan-Meier com um teste de log-rank. A sobrevida sem progressão (PFS) foi medida desde a data do primeiro tratamento até à data mais precoce em que foi documentada a progressão do mieloma múltiplo ou morte. A terapia de indução inicialmente planeada, a quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais e a terapia de manutenção foram consideradas como a terapia da linha da frente. O transplante de células estaminais não foi censurado nesta análise de sobrevivência. Sobrevida global (SO) foi definida como a duração desde o primeiro tratamento até a morte por todas as causas. O valor prognóstico do nível de pré-tratamento RDW foi validado usando o modelo de risco proporcional Cox. Para a análise multivariada foram incluídas as variáveis significativas definidas nas análises de sobrevivência univariadas (por teste de log-rank) e factores prognósticos previamente conhecidos em doentes com mieloma múltiplo, tais como idade, estado de desempenho, fase do diagnóstico, grupo de risco citogenético, tipo de terapia de indução e transplante de células estaminais para validar o valor prognóstico do RDW. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas quando os valores de P bilateral foram <0,05,
3. Resultados
3,1. Características do paciente
Um total de 146 pacientes foram elegíveis para esta análise. A mediana da idade foi de 61 (32-83) anos, sendo 91 (62,3%) do sexo masculino. A média do RDW basal foi de 14,6%, variando de 11,9% a 22,0%. Destes, 55 (27,7%) pacientes apresentaram um RDW superior ao limite superior da faixa normal (>14,5%). Os valores médios de RDW do grupo normal e RDW alto foram de 13,3% (variação, 11,9-14,5%) e 16,8% (variação, 14,6-22,0%), respectivamente. As características dos pacientes estratificados de acordo com o nível de RDW pré-tratamento são apresentadas na Tabela 1. O grupo com RDW alta incluiu mais pacientes idosos em relação ao grupo com RDW normal, embora não tenha sido estatisticamente significativo (). A distribuição de comorbidades como diabetes mellitus, hipertensão arterial, doenças cardiovasculares, doenças malignas que não o mieloma múltiplo, doenças hepáticas crónicas e doenças pulmonares crónicas não foi diferente entre os dois grupos.
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| RDW: largura de distribuição de glóbulos vermelhos; ECOG: Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental; LDH: lactato desidrogenase; B2MG: 2-microglobulina; ISS: Sistema Internacional de Estadiamento; ASCT: transplante autólogo de células estaminais. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Baseline RDW nível correlacionado com hemoglobina (correlação negativa, , ), nível de albumina (correlação negativa, , ), nível de creatinina sérica (, ), β2-microglobulina (, ), nível de proteína M (, ), carga plasmática da medula óssea (, ), e celularidade da medula óssea (, ). Pacientes com doença do SEE-I apresentaram menor RDW (média ± DP, 13,75% ± 1,69) em comparação ao SEE-II (média ± DP, 15,05% ± 2,19) e ao SEE-III (média ± DP, 15,61% ± 2,11) (Figura 1). O plasmacitoma extramedular foi mais freqüente no grupo RDW normal em comparação ao grupo RRDW alto (44,0% versus 20,0%, ).
Dados citogénicos baseados na análise cromossómica convencional e FISH estavam disponíveis para 108 (74,0%) doentes. Vinte e um (19,4%) deles foram estratificados como de alto risco. A proporção de pacientes de alto risco nos grupos de DRW normal e DRW alto não foi estatisticamente diferente (17,4% versus 23,1%, ).
O tratamento da linha da frente para o mieloma sintomático é mostrado na Tabela 1. Cinco (3,4%) doentes receberam radioterapia sem qualquer quimioterapia sistémica. Noventa pacientes (61,6%) foram administrados com agentes novos como a talidomida, lenalidomida e bortezomib como um regime de indução. Outros (34,9%) receberam somente esteróides de alta dose ou quimioterapia convencional, como doxorubicina ou vincristina. Entre os pacientes avaliados, as taxas de resposta global (RDR) não foram diferentes entre os grupos de DRW normal e DRW alta (82,9% versus 73,1%, ). Entretanto, a taxa de resposta completa (RC) foi significativamente mais alta no grupo com RDDW normal em comparação com o grupo com RDDW alta (36,6% versus 13,5%, ). Após a indução, o transplante autólogo de células estaminais foi realizado em 43 (29,5%) pacientes. Dentre eles, 31 (34,1%) estavam no grupo com RDW normal e 12 (21,8%) estavam no grupo com RDW alta ().
3,2. Com seguimento mediano de 47 (3-104) meses, os pacientes com RDW normal apresentaram melhor sobrevida sem progressão em relação aos pacientes com RDW alta (mediana do PFS, 24,2 versus 17,0 meses, ). A sobrevida global mostrou uma tendência semelhante entre os dois grupos; entretanto, a diferença não foi estatisticamente significativa (SO mediana, 63,6 versus 50,6 meses, ) (Figura 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
Figura 2
Curvas de sobrevivência de acordo com o nível de largura de distribuição de eritrócitos no diagnóstico em doentes com mieloma múltiplo sintomático.
(a)
(b)
(a)
(b)
Análises unitárias foram realizadas para investigar os fatores prognósticos que afetam a progressão da doença e a morte (Tabela 2). Nível de base RDW (FC 1,69, IC 95% 1,05-2,75, ), estado de desempenho (FC 1,89, IC 95% 1,05-3,41, ), nível de hemoglobina (FC 0,88, IC 95% 0,79-0,99), nível de albumina (FC 0,56, IC 95% 0,36-0.86, ), nível de lactato desidrogenase (LDH) (FC 1,84, IC 95% 1,00-3,38, ), e β2-nível de microglobulina (FC 1,08, IC 95% 1,03-1,14, ) foram fatores de risco potenciais para uma sobrevivência sem progressão deficiente. RDW não foi prognóstico para a sobrevivência global (). Outros fatores prognósticos potenciais para a sobrevivência global nesta análise são mostrados na Tabela 2.
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Indução com bortezomib, talidomida ou renalidomida. HR: relação de perigo; IC: intervalo de confiança; ECOG: Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental; B2MG: 2-microglobulina; LDH: lactato desidrogenase; ASCT: transplante autólogo de células estaminais; RDW: largura de distribuição de glóbulos vermelhos. |
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Para excluir o efeito da anemia no nível de RDW, realizamos uma análise de subgrupo de acordo com o nível de hemoglobina. Pacientes com hemoglobina >10,0 g/L e RDW >14,5% apresentaram piores resultados (para PFS, para OS) em comparação com pacientes com hemoglobina >10,0 g/L e RDW ≤14,5%. Estas tendências não foram observadas em pacientes com hemoglobina ≤10.0 g/L ( para PFS, para OS).
Realizamos também uma análise de subgrupo com 53 casos que eram transplant-eligíveis e que receberam indução baseada na talidomida para validar o valor prognóstico do nível RDW basal em uma população homogênea. Nesta análise de subgrupo, pacientes com RDW normal foram associados a PFS prolongada em comparação com pacientes com RDW alta (PFS mediana, 34,7 versus 10,2 meses, ); entretanto, não apresentaram sobrevida global significativamente melhor (60,5 versus 25,0 meses, ) (Figura 3).
(a)
(b)
(a)
(b)
Curvas de sobrevivência de acordo com a largura de distribuição de glóbulos vermelhos ao nível do diagnóstico em doentes com mieloma múltiplo sintomático tratados com talidomida…com base na indução.
RDW no diagnóstico em doentes com mieloma múltiplo sintomático foi considerado como um preditor independente para a progressão da doença ou morte por análise multivariável (Tabela 3). Os doentes com RDW >14,5% no momento do diagnóstico estavam associados a um maior risco de progressão da doença ou morte com uma razão de risco (FC) de 3,04 (IC 95% 1,16-8,01, ) em comparação com os doentes com RDW normal no momento do diagnóstico. Os outros fatores que revelaram preditores independentes de sobrevida livre de progressão neste conjunto de análise foram grupo de risco citogenético (alto risco, FC 3,78, IC 95% 1,50-9,56, ) e tipo de regime de indução (agentes novos, FC 0,37, IC 95% 0,16-0,86, ).
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| Indução com bortezomib, talidomida, ou lenalidomida. HR: relação de perigo; IC: intervalo de confiança; ECOG: Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental; B2MG: 2-microglobulina; LDH: lactato desidrogenase; ASCT: transplante autólogo de células estaminais; RDW: largura de distribuição de glóbulos vermelhos. |
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Na análise multivariada para sobrevivência global, o RDW no diagnóstico não foi um fator prognóstico independente (FC 0,90, IC 95% 0,36-2,26) após ajuste com idade, estado de desempenho, grupo de risco citogenético, ISS, LDH, hemoglobina, albumina, β2-microglobulina, tipo de tratamento e transplante autólogo de células-tronco. Como resultado, grupo de risco citogenético (alto risco, FC 4,24, IC 95% 1,12-16,09), β2-microglobulina (FC 1,14, IC 95% 1,04-1,26), tipo de regime de indução (agentes novos, FC 0,21, IC 95% 0,07-0,60), e transplante autólogo de células-tronco (realizado, FC 0.05, IC 95% 0,01-0,52) foram significativamente associados à sobrevida global.
4. Discussão
O presente estudo mostrou que o nível de RDW no diagnóstico estava associado com mau prognóstico em pacientes com mieloma múltiplo sintomático. Tanto quanto sabemos, este estudo é o primeiro relatório para avaliar o valor prognóstico do RDW em doentes com mieloma múltiplo. Mostrámos que os doentes cujo nível de RDW era elevado no momento do diagnóstico tiveram uma sobrevida sem progressão mais curta em comparação com os doentes com RDW relativamente baixo. A sobrevivência sem progressão é um importante marcador substituto da sobrevivência a longo prazo em doentes com mieloma múltiplo. Embora não tenha sido estatisticamente significativo nos dados apresentados, a sobrevida global no grupo com RDW alta pareceu ser menor em comparação com o grupo com RDW normal. A análise para a sobrevivência global é complicada porque pode haver factores mais confusos que influenciam os resultados clínicos durante a longa duração do seguimento.
Em doentes com mieloma múltiplo, o nível de RDW pode ser influenciado pela anemia. A anemia é um dos principais sintomas do mieloma múltiplo, juntamente com hipercalcemia, insuficiência renal e lesões ósseas osteolíticas, também chamadas de sinais CRAB. No entanto, mostramos que a RDW estava bem correlacionada não só com o nível de hemoglobina (correlação negativa), mas também com outros parâmetros de alta carga tumoral, como azotemia, proteína M, porcentagens de plasmócitos da medula óssea e estágios de ISS. Além disso, a anemia do mieloma múltiplo não reflete simplesmente uma diminuição na contagem de eritrócitos, mas também está associada à liberação de ferro prejudicada dos macrófagos reticuloendoteliais, que pode ser observada na anemia de condições inflamatórias. Isto sugere que o RDW pode reflectir a condição inflamatória geral do mieloma múltiplo, parcialmente influenciada pela anemia combinada.
Em linha com isto, há um relatório interessante que sugere que os parâmetros hematológicos e inflamatórios, incluindo o RDW, podem discriminar pacientes com cancro de pacientes sem cancro na perda de peso involuntária.
Não é surpreendente que o RDW seja prognóstico em pacientes com mieloma múltiplo quando consideramos que pode reflectir a carga tumoral e as condições inflamatórias. Verificámos que o RDW no momento do diagnóstico era um factor prognóstico independente para a progressão da doença ou morte, mesmo após o ajuste com outros parâmetros associados ao mieloma múltiplo. Uma avaliação do nível de RDW para prever os resultados clínicos em doentes com mieloma múltiplo sintomático tem vantagens. Pode ser adquirida imediatamente quando o doente é suspeito de mieloma múltiplo para avaliar objectivamente o estado geral do doente no contexto de várias comorbilidades, tais como idade, lesão renal aguda, doenças cardiovasculares, estado infeccioso e desnutrição. O RDW está significativamente associado ao aumento do risco em doentes com insuficiência cardíaca, lesão renal e tromboembolismo venoso, que são frequentemente encontrados em doentes com mieloma múltiplo.
Apesar da evidência crescente de RDW como factor prognóstico em doentes com doenças inflamatórias, há poucos relatos que o abordem na área da oncologia. Recentemente, tem havido alguns artigos sobre o significado do RDW como um biomarcador do cancro. Embora o valor prognóstico do nível de RDW em tipos específicos de câncer não tenha sido bem estudado, houve alguns relatos sobre câncer de mama e câncer de pulmão. Seretis et al. mostraram que o RDW era significativamente mais elevado em pacientes com câncer de mama invasivo em comparação com a paciente com fibroadenomas. O RDW elevado mostrou correlação notável com o tamanho do tumor primário, o número de linfonodos axilares e a superexpressão do HER2. Warwick et al. mostraram que RDW pré-operatórios em pacientes submetidos a ressecções pulmonares para câncer de pulmão não de células pequenas poderiam prever mortalidade e sobrevida a longo prazo . Além disso, Koma et al. mostraram que o alto nível de RDW estava associado à baixa sobrevida em pacientes com câncer de pulmão .
Como mostrado em nossos dados, sabe-se que RDW aumenta com a idade . O aumento da idade pode ser um fator de confusão que pode induzir em erro para concluir que a RDW é prognóstica. Nos nossos dados, a idade em si não estava associada a um mau prognóstico do mieloma e a RDW foi um importante biomarcador preditivo para a progressão da doença ou morte, mesmo após o ajuste com outros factores de confusão, incluindo a idade na análise multivariada. Em relação à idade do paciente e aos diferentes tratamentos antimieloma de acordo com a idade do diagnóstico, que determina a elegibilidade ou não de transplantação, também descrevemos os resultados da análise de subgrupos em pacientes elegíveis de transplantação que receberam indução baseada na talidomida no trabalho.
Existem várias limitações nesta análise. Em primeiro lugar, pode haver potencial viés e imprecisão na coleta de dados, como na maioria das análises retrospectivas. Em segundo lugar, as características dos pacientes, como regimes de tratamento, foram heterogêneas. Em terceiro lugar, não conseguimos encontrar a correlação significativa entre RDW e PCR, um importante e comumente usado marcador inflamatório, em nosso conjunto de dados. Infelizmente, havia demasiados dados em falta porque o nível de PCR não foi rotineiramente verificado no diagnóstico. Para validar a correlação entre RDW e PCR, é necessário um estudo mais prospectivo. Além disso, focamos apenas o nível de RDW no diagnóstico e não avaliamos o valor da mudança dinâmica no nível de RDW durante os cursos da doença. Uma única medida de RDW não poderia contabilizar uma possível variação ao longo do tempo e não poderia prever a sobrevivência global, que pode ser influenciada por vários factores de confusão. Finalmente, o valor de RDW na previsão de mau prognóstico pode ser ligeiramente diferente de acordo com a população, porque os dados de RDW apresentados foram recolhidos num único centro.
Embora as limitações, esta é a primeira documentação sobre o valor prognóstico de RDW em doentes com mieloma múltiplo com seguimento a longo prazo. Uma análise mais prospectiva com estudos de mecanismo é necessária para utilizá-lo amplamente como um biomarcador prático do mieloma múltiplo.
5. Conclusão
A RDW elevada no diagnóstico em doentes com mieloma múltiplo sintomático foi associada ao estado avançado da doença e ao mau prognóstico. Seria um biomarcador novo e imediatamente disponível da actividade do mieloma múltiplo. Embora não conheçamos o mecanismo preciso, pode reflectir tanto o estado inflamatório do próprio mieloma múltiplo como o estado geral do doente. Este biomarcador fácil e económico pode ser particularmente útil na prática.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não existe conflito de interesses relativamente à publicação deste artigo.
Conhecimento
Este estudo foi apoiado pelos Grants of the National Cancer Center, Goyang, Korea, (NCC 1410200 e NCC 1110190-2).
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