Introdução à epigenómica e análise de toda a epigenómica

Epigenética é o estudo de alterações hereditárias que não as codificadas na sequência de ADN. A metilação citosina do DNA em dinucleotídeos CpG é o fenômeno epigenético mais bem estudado, embora as alterações epigenéticas também englobem mecanismos de metilação não-DNA, tais como modificações covalentes de histone, interações micro-RNA e complexos de remodelação de cromatina. As alterações de metilação, tanto globais como genéticas específicas, têm sido observadas como associadas à doença, particularmente no câncer. Este capítulo começa com uma visão geral da epigenômica e, em seguida, concentra-se na compreensão e análise dos dados de metilação da citosina em todo o genoma. Há muitas técnicas baseadas em microarranjos disponíveis para medir a metilação da citosina em todo o genoma, bem como técnicas de padrão dourado baseadas na sequenciação de ADN convertido em bissulfito, que é utilizado para medir a metilação num conjunto de loci mais pequeno e mais direccionado. Nós fornecemos uma visão geral de muitas das tecnologias atuais – suas vantagens, limitações e melhorias recentes. Independentemente da tecnologia utilizada, o objetivo é produzir um conjunto de medidas de metilação altamente consistente com os níveis reais de metilação do conjunto correspondente de dinucleotídeos CpG. A identificação de todos os loci com metilação ou hipometilação aberrante em doenças, ou em processos naturais como o envelhecimento, requer a comparação dos níveis de metilação em muitas amostras. Em tais estudos, o desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico baseadas na metilação pode ser de interesse, potencialmente para serem usadas como estratégias de detecção precoce de doenças com base em um conjunto de sentinelas loci. Além disso, a identificação de loci com eventos de metilação potencialmente reversíveis pode resultar em novas opções terapêuticas. Dado o vasto número de locais mensuráveis, a priorização de loci candidatos é uma questão importante e complexa e repousa sobre uma base de testes estatísticos apropriados e de sumarização. Juntamente com as estimativas estatísticas de importância, o contexto genômico de cada locus medido pode oferecer informações importantes sobre os mecanismos pelos quais as mudanças epigenéticas impactam a doença e nos permite um maior refinamento dos loci candidatos. Concluiremos este capítulo identificando questões na construção de modelos baseados na metilação para previsão e potenciais direções de futuras pesquisas estatísticas em epigenética.