Frontiers in Neuroscience

Introdução

Existe evidência de um dimorfismo sexual do cérebro (por exemplo, Coffey et al., 1998; Sacher et al., 2013) e novas teorias médicas apontam a importância da medicina específica de gênero em termos de fatores de risco, epidemiologia e resultados de tratamento (por exemplo, Mielke et al., 2014). A fim de extrair informações essenciais e abrangentes de estudos de imagem comportamentais e funcionais, incluindo gênero, como um fator essencial é de grande interesse (Sacher et al., 2013). Esta revisão destaca esta importância para a ciência quimiossensorial na qual os próprios quimiosinais são conhecidos por evocar um efeito específico de gênero.

O termo “feromonas” (os chamados quimiosinais) foi cunhado em 1959 por Peter Karlson e Martin Lüscher, que os definiram como “substâncias que são secretadas para o exterior por um indivíduo e recebidas por um segundo indivíduo da mesma espécie, nas quais liberam uma reação específica, por exemplo um comportamento definido ou um processo de desenvolvimento” (Karlson e Lüscher, 1959). A busca por esses semi-químicos ainda é um objetivo elusivo da ecologia química e dos estudos de comunicação. Hoje, é claro que os quimiossinais desempenham um papel significativo na interação social e na comunicação em várias espécies. É bem conhecido que os animais são capazes de comunicar estados afetivos, como estresse, alarme, medo, ansiedade ou interesse sexual, manipulando os quimiossinais produzidos a partir de sua pele (Kiyokawa, 2004; Kiyokawa et al., 2006). Nos animais, estes sinais são processados conjuntamente pelo órgão vomeronasal (VNO) e pelo sistema olfactivo acessório, bem como pelo sistema olfactivo principal (Chamero et al., 2012; Petrulis, 2013). A vasta gama de literatura sobre o OVN fornece pouco consenso sobre a presença do OVN em humanos (para uma revisão, ver Meredith, 2001). Enquanto uma estrutura semelhante ao OVN de animais foi encontrada in utero em humanos (Knecht et al., 2003), a mesma estrutura não é continuamente perceptível em adultos (Trotier et al., 2000; Trotier, 2011). Até hoje, não está claro se um OVN humano existe e se ele desempenha um papel na percepção dos quimiossinais (Frasnelli et al., 2011).

Áreas transversais do corpo humano – como pés, boca ou, particularmente, regiões axilares – são conhecidas por produzir odores que atuam como quimiossinais (Pausa, 2012). Recentemente, Gelstein et al. (2011) descobriram que as lágrimas transmitem quimiosinais, e até mesmo a cera do ouvido foi proposta para poder transportar informações quimiossensoriais (Prokop-Prigge et al., 2014). Entretanto, o suor humano é o condutor dos quimiossinais mais investigado (Porter e Moore, 1981; Lundström et al., 2008; Zhou e Chen, 2008; Zernecke et al., 2010; Albrecht et al., 2011).

Embora o coquetel de odor do corpo humano possa conter bem mais de 200 componentes individuais (Zeng et al., 1996), o componente mais intensamente estudado é o esteróide 4.16-androstadien-3-one (AND). A estrutura química da molécula AND é muito semelhante ao androstenon, uma feromona animal bem conhecida (Melrose et al., 1971). As características específicas cruzadas do AND e seu impacto no comportamento humano e eventos psicofisiológicos, em particular, chamaram muita atenção em pesquisas recentes.

As seções seguintes focalizarão pesquisas que abordem os efeitos comportamentais e psicofisiológicos, bem como o processamento neuronal do AND, enfatizando suas características específicas de gênero e cruzadas.

Efeitos comportamentais e psicofisiológicos do AND

AND é uma das substâncias conhecidas por modular os estados psicológicos e fisiológicos, bem como o comportamento humano de forma não consciente (Lundström e Olsson, 2005). Sabe-se que AND está associado a características sexuais cruzadas específicas e tem atraído muita atenção recentemente, particularmente em relação ao seu efeito sobre a psicofisiologia feminina (Jacob e McClintock, 2000; Jacob et al., 2001, 2002; Lundström e Olsson, 2005; Wyart et al., 2007). Entretanto, há evidências de que AND influencia a psicofisiologia e o comportamento dos homens também (Bensafi et al., 2003, 2004). Esses efeitos específicos de gênero não só tornam AND particularmente interessante, mas também induzem um viés de interpretação de certos resultados devido a grupos de estudo mistos e descrição inextensiva do estudo. A Tabela 1 dá uma visão geral dos estudos e achados específicos de gênero.

Os dados de estudos comportamentais e psicofisiológicos anteriores são fornecidos nas seguintes seções categorizadas de acordo com o sexo da amostra.

Estudos Investigando AND numa Amostra Feminina

As manifestações psicofisiológicas relacionadas à exposição AND em sujeitos femininos têm sido relatadas, com base em AND detectado em níveis de cortisol salivar (Wyart et al, 2007) e fisiologia autonômica mostraram uma redução significativa na frequência respiratória e cardíaca, bem como na condutância cutânea e aumento da temperatura corporal (Grosser et al., 2000). Além disso, Lundström e colegas sugeriram que AND aumentou o sentimento de concentração das mulheres (Lundström et al., 2003) e induziu um aumento da atenção, mesmo fora da detecção consciente de AND (Lundström e Olsson, 2005). Além disso, análises de registros de potencial quimiossensorial relacionado a eventos (ERP) revelaram que AND foi processado entre 13 e 20% mais rápido que odores semelhantes em índices hedônicos e de intensidade (Lundström et al., 2006b). Com especial atenção ao papel geralmente proposto pelo AND no comportamento reprodutivo, dois estudos (Thorne et al., 2002; Saxton et al, 2008) indicam que as classificações da atratividade feminina dos homens são moduladas por esse quimio-sinal especial com avaliações mais elevadas das mulheres na condição AND, enquanto outro experimento (Lundström e Olsson, 2005) não foi capaz de confirmar esse efeito.

Saxton et al. (2008), que avaliaram o efeito do AND em um evento de velocidade, argumentaram que a dependência de contexto sugerida do AND pode ocorrer apenas na presença de uma pessoa masculina (Jacob et al., 2001; Lundström e Olsson, 2005). Além disso, a literatura recente sugere que AND fortalece estratégias de competição intraexual em mulheres (Parma et al., 2012).

O papel do AND como modulador-chemosinal também tem sido discutido no contexto de servir como um elo entre o estado hormonal e este esteróide especial: Enquanto as mulheres que tomam contraceptivos orais são mais sensíveis aos odores ambientais, as mulheres férteis mostraram uma maior sensibilidade aos quimiossinais com relevância reprodutiva, como a androstadienona (Lundström et al., 2006a). Com relação à influência do AND no humor, verificou-se que o AND melhora o humor positivo das mulheres, com sentimentos de estar mais relaxadas, calmas e livres de sentimentos negativos (Grosser et al., 2000; Preti et al., 2003). Outro estudo relatou que o ambiente, a maneira e por quem o experimento foi conduzido desempenham um papel na percepção. Lundström e Olsson (2005) enfatizaram o impacto das condições sócio-experimentais nas mulheres que mostraram mudanças no humor auto-referido somente quando as interações experimentais foram completadas por um experimentador masculino, propondo assim, novamente, um efeito dependente do contexto para AND.

Estudos Investigando AND numa Amostra Masculina

Estudos usando amostras masculinas são raros. O único estudo investigando o efeito de AND em homens saiu recentemente, e demonstrou que AND afetou diretamente o comportamento cooperativo masculino ao aumentar tal comportamento (Huoviala e Rantala, 2013).

Estudos Investigando AND em Amostras Mistas

Definimos estudos com amostras mistas como aqueles em que o desenho do estudo incluía homens e mulheres.

Em relação aos efeitos ativadores no sistema nervoso simpático, um estudo de Jacob et al. (2001) foi capaz de confirmar os efeitos calmantes sugeridos pelo AND na fisiologia feminina, como já sugerido por um estudo utilizando a amostra feminina apresentada na seção acima (ver seção “Estudos Investigando AND em uma Amostra Feminina”; Grosser et al, 2000). Enquanto a administração de AND levou ao aumento da temperatura da pele nos homens e à diminuição da temperatura nas mulheres, AND aumentou a condutividade da pele em ambos os sexos, com um efeito significativamente maior observado nas mulheres, indicando que o efeito excitante foi mais prevalente nas mulheres do que nos homens (Jacob et al., 2001). Curiosamente, os efeitos ativadores do AND foram dependentes do contexto sócio-experimental, já que as reações das mulheres foram observadas apenas em sessões administradas por um investigador do sexo masculino. Alguns outros achados enfatizaram a dependência do contexto do AND de forma semelhante. Enquanto AND administrado em um contexto neutro, ou em um contexto com pouca interação social, não influenciou as funções do sistema nervoso autônomo, ele permitiu maior excitação sexual em um contexto sexualmente excitante de forma independente do sexo (Bensafi et al., 2004; Hummer e McClintock, 2009). Durante o mesmo contexto de excitação sexual, as taxas respiratórias, especialmente nos homens, diminuíram, enquanto a temperatura da pele em ambos os sexos subiu (Bensafi et al., 2004).

Concercer variáveis psicológicas, AND foi relatado ter efeitos divergentes em homens e mulheres, como mostrado para estados psicofisiológicos; enquanto AND administração levou ao aumento de emoções negativas nos homens (Jacob e McClintock, 2000), especialmente em ambientes desagradáveis (Bensafi et al., 2004), nenhum efeito negativo foi evocado nas mulheres. Focalizando a dependência do contexto de AND, verificou-se que os sentimentos positivos nas mulheres se mantiveram durante um período triste (Bensafi et al., 2004) e aumentaram num contexto neutro (Jacob e McClintock, 2000).

Outro estudo que analisou o efeito de AND na percepção do humor e da dor concluiu que a exposição a este esteróide levou a uma melhoria do estado de humor apenas nas mulheres (Villemure e Bushnell, 2007). Com base nesse achado, as autoras ainda levantaram a hipótese de que as mulheres mostrariam menor sensação de dor quando expostas ao AND. Entretanto, essa suposição não foi confirmada, pois as mulheres, curiosamente, mostraram aumento da dor percievada (Villemure e Bushnell, 2007).

Um efeito do sexo dos experimentadores sobre a resposta de base em um experimento AND também foi observado recentemente em roedores (Sorge et al., 2014). Em relação a pesquisas futuras, os achados preliminares sobre os efeitos do AND sobre variáveis psicofisiológicas e psicológicas devem ser considerados, especialmente a dependência do AND em relação ao contexto. Essa dependência de contexto deve ser implicitamente observada no planejamento de experimentos, bem como na interpretação de resultados para evitar um viés de interpretação.

Neuronal Correlates of AND

Nos últimos anos, um grande número de estudos de neuroimagem tem proporcionado insight sobre o processamento neuronal de odores comuns pela via olfativa (para uma revisão, ver Lundström et al., 2011). Enquanto os odores comuns normalmente ativam a junção temporal-frontal, o chamado córtex piriforme, amígdala, ínsula e o córtex orbitofrontal, os odores corporais são comumente encontrados para desencadear uma rede localizada fora do sistema olfativo principal, incluindo o córtex cingulado posterior, o giro occipital, o giro angular e o córtex cingulado anterior (para uma revisão, ver Lundström e Olsson, 2010). A seção seguinte visa fornecer ao leitor uma visão geral sobre o processamento neuronal do quimiossinal E.

Estudos de neuroimagem têm ilustrado um resultado específico de gênero, mas outro achado significativo deve ser especificamente notado – o efeito de orientação sexual. Como resultado disso, as seções seguintes serão segmentadas em processamento neuronal específico de gênero e o impacto da orientação sexual.

Para ilustrar mais claramente os achados discutidos nos parágrafos seguintes, fornecemos ao leitor uma visão geral dos padrões de ativação neural induzidos pelo AND, classificados por gênero e orientação sexual (veja Figura 1).

Processamento Neuronal Específico de Gênero de AND

Estudos de tomografia de emissonância pósitrônica (PET) explorando os correlatos neurais de AND sugerem a presença de ativação neural específica de gênero na qual a via hipotalâmica foi significativamente ativada em mulheres heterossexuais, mas homens heterossexuais não tiveram essa ativação hipotalâmica, e áreas do córtex olfativo foram ativadas em seu lugar (Savic et al, 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Entretanto, ao contrário desses estudos PET, um estudo recente de fMRI encontrou ativação hipotalâmica não específica para sexo (Burke et al., 2012). Quando os autores aplicaram várias concentrações de AND, foi demonstrada uma ativação hipotalâmica significativamente maior nas mulheres do que nos homens quando foi utilizada uma concentração maior (10 mM). Isto corresponde a estudos anteriores. Entretanto, quando os participantes foram expostos a concentrações médias (0,1 mM), os homens demonstraram uma resposta hipotalâmica significativamente mais forte do que as mulheres participantes (Burke et al., 2012). Esses resultados levaram os autores a concluir que AND evoca respostas hipotalâmicas em ambos os sexos, de forma estimulante e dependente da concentração. Entretanto, ao comparar esses resultados com a série de estudos de Savic e colegas de trabalho (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009), deve-se observar que Burke et al. (2012) utilizaram outros métodos de administração de odores, concentrações compostas, bem como outra técnica de imagem, que juntos afetaram nossa capacidade de comparar resultados diretamente.

Impacto da Orientação Sexual no Processamento Neuronal de AND

A última década de pesquisa de imagens cerebrais revelou que AND estimulação produz efeitos de grupo significativos e localizados que são aparentemente dependentes da orientação sexual. Existem vários estudos de neuroimagem funcional, que abordam respostas corticais às feromonas que parecem ser dependentes da orientação sexual; homens homossexuais e transexuais homens-mulheres foram encontrados para exibir o mesmo caminho de ativação que as mulheres heterossexuais, ou seja demonstrando respostas hipotalâmicas após exposição a AND (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2008).

Em contraste, Berglund e colegas concluíram que as mulheres homossexuais processam AND de forma semelhante aos homens heterossexuais, nomeadamente, por partes do córtex olfactivo (Berglund et al., 2006). Esses achados (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2006, 2008), são de grande importância a fim de sublinhar as evidências existentes de efeitos de orientação sexual sobre o processamento neural também em outras áreas de pesquisa. Recentemente, os resultados comportamentais e de neuroimagem de Perry et al. (2013) mostraram que a empatia está relacionada ao gênero, assim como a preferência sexual. Além disso, um estudo com o objetivo de caracterizar a homogeneidade regional e a conectividade funcional durante o repouso encontrou diferenças significativas entre homens homo e heterossexuais (Hu et al., 2013). Portanto, seria presunçoso não considerar a capacidade de usar essa variável como fator modulador para alcançar grupos temáticos homogêneos.

A Inconsistência do EST

Como observado acima, E é processado de forma específica para cada gênero; entretanto, até o momento, poucos estudos trataram dos aspectos funcionais além da atividade neural. A maioria dos estudos publicados investigando o efeito do AND sobre os processos neurais também incluiu outro potencial de feromônio humano, a saber, estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (EST) (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). EST, entre outros, tem sido detectado como um componente natural da urina em mulheres grávidas (Thysen et al., 1968). Curiosamente, a administração deste esteroide estrogênico causa um efeito complementar ao AND. Enquanto AND causou uma ativação hipotalâmica nas mulheres e a ativação de áreas olfativas comuns em homens, EST é processada de forma diametralmente oposta, ou seja, através do caminho hipotalâmico em homens heterossexuais e partes do córtex olfativo em mulheres heterossexuais (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Esta relação complementar parece ser de grande relevância fisiológica.

Em comparação com AND, as medidas psicofisiológicas específicas da EST são em grande parte desconhecidas. Entretanto, enquanto os resultados de Bensafi et al. (2003) não revelaram nenhum efeito da EST sobre a excitação fisiológica, os mesmos autores constataram que a EST afeta a excitação fisiológica de forma dependente do conteúdo (Bensafi et al., 2004). Explorando a percepção consciente do odor de AND e EST em um modelo animal, um efeito específico de gênero foi obtido por Laska et al. (2006), que detectaram sensibilidade olfativa a AND em macacos-aranha fêmeas, mas não machos, enquanto respostas às maiores concentrações de EST foram encontradas em machos, mas não em fêmeas, macacos. Estes dados também destacam o processamento específico por gênero destes dois compostos semelhantes a feromonas em modelos animais não-humanos. Finalmente, estes resultados indicam que existe uma necessidade considerável de pesquisa sobre os efeitos psicofisiológicos da EST.

Final Observações

Como demonstrado, a aplicação não consciente de AND medeia o comportamento humano, psicofisiologia, assim como o processamento cortical, com diferentes respostas e ativações em homens e mulheres. Com relação aos achados anteriores, a influência sugerida da condição contextual deve ser considerada em qualquer planejamento posterior de um estudo, bem como na interpretação e relato dos resultados. Além disso, as discrepâncias de resultados entre vários estudos enfatizam ainda mais a necessidade de mais pesquisas nesta área, especialmente no campo da aplicação de sub e supratratressão de AND para descartar potenciais efeitos dependentes da concentração. Além disso, o advento da imagem quimiossensorial usando fMRI permite uma investigação mais rigorosa e temporalmente detalhada do processamento neural do AND. Finalmente, como demonstrado pelos resultados de neuroimagem apresentados acima, ligados à orientação sexual, deve-se ter o cuidado de incluir grupos temáticos homogêneos ou de controlar cuidadosamente as características demográficas. Os mecanismos mediadores desses efeitos sexuais e de preferências sexuais específicos sobre o processamento comportamental, psicofisiológico e neural do AND devem formar a base de futuras pesquisas.

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Acknowledgments

Esta pesquisa foi apoiada pelo FWF (Veronika Schöpf, Karl-Heinz Nenning, Kathrin Kollndorfer, Jacqueline Krajnik: P23205-B09; Jacqueline Krajnik: KLI 252; Karl-Heinz Nenning: P22578-B19) e pela UE (Karl-Heinz Nenning: FP7-ICT-2009-5/257528). Johan N. Lundström é financiado pela Fundação Knut e Alice Wallenberg (KAW 2012.0141).