Entrada OMIM – # 606812 – DEFICIÊNCIA FUMARÁSICA; FMRD

TEXTO

Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque a deficiência de fumarase (FMRD) é causada pela mutação homozigoto ou heterozigoto composto no gene da fumarase hidratosa (FH; 136850) no cromossoma 1q43.

A mutação heterozigótica no gene da FH pode causar leiomiomatose hereditária e câncer de células renais (HLRCC; 150800).

A deficiência de fumarase é um distúrbio metabólico autossômico recessivo grave caracterizado por hipotonia precoce, retardo psicomotor profundo e anormalidades cerebrais, tais como agenesia do corpo caloso, defeitos giroscópicos e ventriculomegalia. Muitos pacientes apresentam angústia neonatal, acidose metabólica e/ou encefalopatia (resumo de Kerrigan et al., 2000 e Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) relataram o caso de um bebê do sexo masculino com encefalopatia mitocondrial que apresentava, aos 1 mês de idade, insucesso de desenvolvimento, hipotonia, atrofia cerebral, acidemia láctica e pirúvica, e acidúria fumárica. O paciente faleceu aos 8 meses de idade. As mitocôndrias isoladas do músculo esquelético apresentaram defeitos seletivos na oxidação do glutamato e succinato, enquanto as mitocôndrias hepáticas isoladas oxidaram-nas normalmente. A atividade da fumarase estava virtualmente ausente nas mitocôndrias de ambas as fontes. Homogenatos de fígado e músculo também mostraram atividade fumarase muito reduzida, indicando que a forma citosólica da enzima também era deficiente. As diferenças orgânicas no acúmulo intramitocondrial de fumarase foram consideradas como responsáveis pelos defeitos oxidativos seletivos observados no músculo esquelético e não nas mitocôndrias hepáticas.

Whelan et al. (1983) relataram acidúria fumárica isolada em 2 irmãos adultos com retardo mental e comprometimento da fala. Os autores atribuíram o aumento da excreção urinária a um defeito no clearance renal; a atividade da fumarase não foi avaliada. Petrova-Benedict et al. (1987) relataram um caso de deficiência de fumarase em uma criança mentalmente retardada que apresentava aos seis meses de idade hipotonia, microcefalia e atraso no desenvolvimento. A fumarase era deficiente tanto no compartimento mitocondrial quanto no citosólico, mas a enzima citosólica parecia estar mais severamente afetada. Snodgrass (1987) comentou a ocorrência de hiperamonemia leve na deficiência de fumarase. Gellera et al. (1990) descreveram as características clínicas da deficiência de fumarase. Um menino de 7 meses de idade morreu em estado demente após um curso clínico caracterizado por convulsões generalizadas, deterioração psicomotora e acidúria fumárica. Deficiência marcada de fumarases mitocondriais e citosólicas foi encontrada em músculo esquelético, cérebro, cerebelo, coração, rim, fígado e fibroblastos cultivados. O material anti-fumarase de reação cruzada estava presente em quantidades insignificantes nestes tecidos.

Kerrigan et al. (2000) relataram as características clínicas de 8 membros afetados de uma grande família consanguínea com deficiência de fumarase vivendo em uma comunidade isolada no sudoeste dos Estados Unidos. A idade dos pacientes variou de 20 meses a 12 anos. Todos os pacientes eram profundamente retardados no desenvolvimento e não tinham desenvolvimento da linguagem. Apenas 1 criança tinha conseguido caminhar de forma independente; todas as outras não conseguiam sentar-se. Todos os pacientes apresentavam macrocefalia relativa e aumento ventricular. Outras características comuns incluíam hipotonia, convulsões e estado epiléptico. As características dismórficas incluíram bossing frontal, hipertelorismo, ponte nasal deprimida, nariz antevertido, e palato agudo. Cinco dos oito tinham policitemia à nascença. A neuroimagem mostrou anormalidades marcantes do cérebro, incluindo polimicrogírios, angulação dos chifres frontais, diminuição da matéria branca periventricular, e tronco cerebral pequeno. Quatro pacientes apresentavam hipoplasia ou palidez do nervo óptico.

Mroch et al. (2012) relataram 2 irmãos, nascidos de pais não relacionados, com deficiência de FH confirmada geneticamente resultando em morte na infância. O primeiro menino nasceu prematuro de uma gravidez complicada por polidrâmnio, e mostrou hipotonia e insuficiência respiratória após o nascimento. Uma ecografia com 20 semanas de gestação mostrou agenesia do corpo caloso, ventriculomegalia, pyelectasia renal bilateral e um defeito ventriculosseptal. As imagens pós-morte mostraram lissencefalia. Desenvolveu acidose metabólica grave, enterocolite necrosante, insuficiência hepática associada a coagulopatia e hiperbilirrubinemia e encefalopatia, resultando em morte aos 22 dias de idade. Estudos bioquímicos mostraram aumento dos metabolitos da tirosina urinária, intermediários do ciclo cítrico, ácidos cítrico, fumárico, málico e succínico, e a biópsia da pele mostrou deficiência de fumarase. O exame post-mortem mostrou um abdômen distendido, e o fígado mostrou estase biliar intra-hepática. A microscopia eletrônica do fígado revelou múltiplas mitocôndrias inchadas com cristae plana, em forma de placa, disposta ao acaso. A análise genética identificou heterozigosidade composta para uma mutação pontual no gene FH e uma deleção do gene FH (136850.0010 e 136850.0011). O diagnóstico pré-natal, confirmando a deficiência, foi realizado na gravidez subsequente através de testes genéticos de amniócitos. O ultra-som às 20 semanas mostrou ventriculomegalia, plexo coróide suspenso e possível agenesia do corpo caloso. Os pais optaram por continuar com a gravidez, mas a criança morreu no 26º dia. O exame post-mortem mostrou novamente envolvimento hepático, com fibrose, deposição de ferro e estase biliar. A microscopia eletrônica mostrou mitocôndria anormal semelhante à observada em seu irmão afetado. Cada pai não afetado era heterozigoto para 1 das mutações, e nenhum deles apresentava câncer ou achados cutâneos anormais sugerindo HLRCC.

Prasad et al. (2017) relataram 2 irmãs com uma forma atenuada de FMRD, incluindo ausência de encefalopatia e níveis quase normais de ácido fumárico na urina. Aos 2,5 anos de idade, o irmão mais velho foi avaliado por não ter prosperado e atrasos de desenvolvimento. Ela tinha um histórico de constipação e necessitava de um tubo de gastrostomia para problemas de alimentação. Ela tinha dismorfismos faciais, incluindo microcefalia, dobras epicantais, estrabismo bilateral, orelhas baixas, uma ponte nasal larga e um lábio superior tendido. O exame neurológico mostrou ligeira ataxia e hipotonia. Antes dos 10 anos de idade, desenvolveu convulsões focais com generalização secundária. Aos 10 anos de idade, foi relatado que ela tinha um desenvolvimento apropriado, mas comportamentos incomuns, incluindo a colocação de objetos na boca e causando automutilação. Foi relatado que o irmão mais novo tinha atraso no desenvolvimento, problemas de alimentação e dismorfismos semelhantes aos da irmã.

No caso relatado por Petrova-Benedict et al. (1987), os pais da criança afetada eram primos em primeiro lugar. No caso relatado por Gellera et al. (1990), a herança autossômica recessiva foi sustentada pelo achado de atividades de fumarase 30 a 50% do normal tanto na mitocôndria quanto no citosol a partir de fibroblastos cultivados dos pais.

Coughlin et al. (1993) identificaram uma mutação homozigota no gene FH (136850.0001) em um paciente com deficiência de fumarase. Bourgeron et al. (1993, 1994) identificaram uma mutação homozigota no gene da fumarase (136850.0002) em 2 pacientes com encefalopatia progressiva associada à deficiência de fumarase.

Em 2 irmãos com deficiência de fumarase infantil letal, Mroch et al. (2012) identificaram mutações heterozigotas compostas no gene FH (136850.0010-136850.0011).

Em 2 irmãs com uma forma atenuada de FMRD, Prasad et al. (2017) identificaram mutações heterozigotas compostas no gene FH: uma duplicação (K477dup; 136850.0012) e uma mutação no local de emenda (136850.0013). Os babs não apresentavam encefalopatia e níveis quase normais de ácido fumárico na urina. As mutações segregaram-se com a desordem na família.

Existe uma incidência invulgarmente alta de deficiência de fumarase no sudoeste dos Estados Unidos entre os membros da Igreja Fundamentalista de Jesus Cristo dos Santos dos Últimos Dias (FLDS), uma comunidade religiosa que pratica a consanguinidade e a poligamia. O defeito genético foi atribuído a um dos patriarcas fundadores da comunidade, o falecido Joseph Smith Jessop, e à primeira de suas esposas no plural, que tinha 14 filhos juntos (Dougherty, 2005).