Aplicar a teoria do controle ótimo a modelos epidemiológicos complexos para informar o gerenciamento de doenças do mundo real

Introdução

A modelagem matemática desempenha um papel cada vez mais importante na informação de decisões políticas e de gerenciamento relativas a doenças invasoras . Contudo, a identificação baseada em modelos de controles eficazes e econômicos pode ser difícil, particularmente quando os modelos incluem representações altamente detalhadas dos processos de transmissão de doenças. Existe uma variedade de ferramentas matemáticas para a concepção de estratégias óptimas, mas não existe um padrão para pôr em prática os resultados das simplificações motivadas matematicamente. Uma questão em aberto é como incorporar realismo suficiente em um modelo para permitir previsões precisas do impacto das medidas de controle, garantindo ao mesmo tempo que a estratégia verdadeiramente ótima ainda possa ser identificada. Neste trabalho, identificamos as dificuldades – bem como as soluções potenciais – para se conseguir uma estratégia ótima praticamente útil, destacando os papéis potenciais do controle preditivo em malha aberta e do modelo através de um exemplo simples.

(a) Modelos de simulação realistas

A otimização do manejo da doença envolve a determinação do(s) método(s) de controle mais apropriado(s), por exemplo, vacinação, quarentena ou roguing, e a melhor estratégia de implantação desse método ou combinação de métodos para minimizar os impactos da doença. Esta minimização pode ser difícil quando os recursos são limitados e há custos económicos associados tanto às medidas de controlo como à doença. Os métodos que simulam o curso esperado de uma epidemia e modelam explicitamente os efeitos das intervenções podem rapidamente quantificar o impacto potencial de uma dada estratégia . Estes modelos de simulação capturam com precisão a dinâmica do sistema real e, por isso, tornaram-se ferramentas importantes para avaliar as decisões políticas relativas às respostas de gestão em tempo real, bem como para aumentar a preparação para ameaças futuras. Exemplos incluem políticas de vacinação para o papilomavírus humano no Reino Unido, políticas de abate de animais e otimização da vacinação para a febre aftosa, e estratégias ótimas de remoção de hospedeiros para doenças de árvores cítricas e morte súbita de carvalho .

Várias complexidades da dinâmica da doença, por exemplo, heterogeneidades espaciais e diferenças individuais inerentes na suscetibilidade e transmissão de patógenos (estrutura de risco), têm se mostrado importantes determinantes de padrões e taxas de propagação de epidemias . Para assegurar previsões epidémicas precisas, estes factores devem ser incluídos em modelos de simulação concebidos para ajudar na tomada de decisões. Contudo, a inclusão destas heterogeneidades resulta tipicamente em modelos altamente complexos com muitas medidas de controlo possíveis, tornando a optimização computacionalmente inviável quando as intervenções podem ser combinadas, e particularmente quando as medidas de controlo também podem variar ao longo do tempo, no espaço ou de acordo com o risco de doença . Para a maioria dos modelos de simulação, a única opção viável é então utilizar o modelo para avaliar um pequeno subconjunto de estratégias plausíveis que permanecem fixas durante a epidemia, potencialmente varrendo sobre um único parâmetro, como um raio de abate. Referimo-nos a esta abordagem como “Teste de Estratégia”. O uso desta abordagem torna difícil ter alta confiança na estratégia de melhor desempenho, uma vez que, sem uma estrutura para a sua escolha, o conjunto de estratégias em teste é susceptível de ser tendencioso. Além disso, como o conjunto a ser testado não pode abranger todo o espaço de opções de controle, é improvável que o verdadeiro ótimo seja encontrado.

(b) Controle ótimo de modelos epidemiológicos

Existem muitas técnicas matemáticas para caracterizar o verdadeiro controle ótimo de uma doença, como equilíbrio ou análise de tamanho final, dependendo do sistema a ser analisado . Focamos aqui na otimização do controle variável no tempo de sistemas dinâmicos, para os quais a teoria do controle ótimo (OCT) é amplamente utilizada . Ao analisar um conjunto de equações que descrevem a dinâmica da doença, a TCO pode caracterizar matematicamente a estratégia de implantação ótima para um determinado método de controle e fornecer uma visão da dinâmica subjacente, sem a simulação repetida necessária para otimizar modelos de simulação. Entretanto, devido à complexidade matemática subjacente, pouco progresso pode ser feito com a TCO, a menos que os modelos subjacentes para a propagação de doenças sejam altamente simplificados. O trabalho precoce na TCO concentrou-se nos níveis ótimos de vacinação e tratamento, com extensões para considerar outras intervenções, incluindo quarentena, triagem e campanhas de promoção da saúde que aparecerão mais tarde. Os modelos de doença também podem ser associados a efeitos económicos , e dentro da TCO isto tem sido usado para equilibrar custos múltiplos, tais como vigilância e controlo, ou tratamento profiláctico versus tratamento reactivo .

As estratégias óptimas identificadas pela TCO podem ser muito complexas, muitas vezes especificando controlos que mudam estratégias em momentos específicos durante o curso de uma epidemia. A complexidade acrescida destes controlos de comutação pode melhorar significativamente a gestão da doença quando testados num modelo espacialmente explícito, mas pode levar a um mau desempenho se o tempo exacto da comutação não for conhecido , por exemplo, quando a incerteza dos parâmetros dá uma vasta gama de tempos de comutação possíveis. Isto demonstra que as incertezas e complexidades adicionais muitas vezes proíbem que a TCO seja directamente aplicável ao mundo real. Também não está claro como a percepção do TCO poderia ser traduzida apenas em conselhos práticos. Para avançar para estratégias robustas que poderiam ser utilizadas na prática, os trabalhos mais recentes concentraram-se na inclusão de características e heterogeneidades adicionais nos modelos utilizados nos PTU, em particular na dinâmica espacial. O espaço é normalmente incluído apenas de forma limitada, por exemplo, usando modelos de metapopulação (e.g. ), ou equações diferenciais parciais (e.g. ) para otimizar estratégias espaciais, de modo que se as heterogeneidades adicionadas são suficientes para identificar estratégias de controle robustas e práticas permanece uma questão em aberto.

(c) Avançando em direção ao controle prático

Apesar de encontrar a estratégia de controle matematicamente ótima, simplificações importantes para o sistema como modelado são necessárias para permitir que o progresso seja feito usando OCT. Assim, muitas vezes não é claro como estas estratégias funcionariam se fossem adoptadas pelos decisores políticos. Por outro lado, os modelos com realismo suficiente para informar directamente as políticas são muitas vezes impossíveis de optimizar plenamente. Por conseguinte, é necessário um quadro para combinar as capacidades de optimização dos PTU com as previsões precisas de modelos do tipo de simulação, tal como exigido na elaboração de políticas. A questão então é como devemos fazer uso prático do OCT?

No §2, descrevemos dois métodos da engenharia de sistemas de controle para aplicar os resultados do OCT, e comparamos esses métodos com o Teste de Estratégia usando um modelo ilustrativo simples no §3. Procuramos responder como, sob restrições computacionais atuais, os resultados da OCT podem ser aplicados mantendo o realismo necessário para aplicação prática.

Aplicando o controle ótimo a sistemas realistas

Fora da epidemiologia, a OCT tem tido um uso mais amplo em modelos aproximados de sistemas complexos. Um estudo recente revisa o uso de OCT para modelos baseados em agentes (ABMs) , um tipo de modelo que simula o comportamento individual de agentes autônomos. Um et al. sugerem o uso de um modelo que se aproxima da dinâmica do MVA, projetado para ser suficientemente simples para permitir a análise matemática do controle ótimo. Um modelo aproximado adequado é escolhido e ajustado quer a dados reais, quer a dados sintéticos do ABM. Os resultados OCT do modelo aproximado são então mapeados no ABM a ser testado: um processo referido como “levantamento”, que poderia igualmente aplicar-se aos modelos detalhados de simulação de epidemia considerados neste trabalho. Agora descrevemos duas possíveis estruturas da engenharia de sistemas de controle para fazer uso desta abordagem de elevação de controle.

(a) Controle em malha aberta

O primeiro método é a aplicação mais simples de elevação de controle, e a estrutura implicitamente sugerida por An et al. . O controle é otimizado no modelo aproximado uma vez usando as condições iniciais do modelo de simulação. A estratégia de controle ótima resultante é levantada para o simulador e aplicada durante o tempo total de execução da simulação (figura 1). A simulação repetida da estratégia OCT no modelo de simulação permite a avaliação em relação a outras possíveis estratégias de controle. A otimização dá uma estratégia única, dependente do tempo, para todas as realizações da simulação e, portanto, não incorpora nenhum feedback. É, portanto, chamada de controle “em circuito aberto”, pois é totalmente especificada pelas condições iniciais da simulação e pela trajetória prevista pelo modelo aproximado. O uso em epidemiologia é incomum, embora Clarke et al. usem a TCO em um modelo aproximado para encontrar níveis ótimos de triagem e rastreamento de contato de clamídia que são então mapeados em uma simulação de rede.

(b) Controle preditivo do modelo

Controle de loop aberto requer que o modelo aproximado permaneça preciso ao longo da escala de tempo de toda a epidemia. Contudo, para a tractabilidade o modelo aproximado deve necessariamente omitir muitas heterogeneidades presentes no modelo de simulação, tais como efeitos espaciais e estrutura de risco. Quando estratégias resultantes da TOC são então aplicadas ao modelo de simulação ou ao sistema real, é provável que o progresso da doença se desvie sistematicamente da trajetória prevista pelo modelo aproximado. O modelo de controle preditivo (MPC) é uma técnica de otimização que incorpora feedback do sistema que pode levar em conta tais perturbações. Em tempos de atualização regular, os valores das variáveis de estado no modelo aproximado são redefinidos para coincidir com os da simulação naquele momento. O controle é então re-optimizado e a nova estratégia de controle é aplicada à simulação até o próximo tempo de atualização. Portanto, os modelos aproximados e de simulação são executados simultaneamente, com múltiplas otimizações por realização, para garantir que o modelo aproximado e a estratégia de controle correspondam de perto a cada realização de simulação individual (figura 1). Essas múltiplas otimizações são computacionalmente dispendiosas, mas traçáveis, ao contrário de realizar a otimização no modelo de simulação completa.

MPC teve algum uso dentro da literatura epidemiológica, sendo a maioria para controle de aplicações de drogas para um único indivíduo, ao invés de controle de epidemias em nível populacional. Exemplos incluem encontrar estratégias de manejo para o HIV que sejam robustas para medir o ruído e erros de modelagem, e controle do fornecimento de insulina em pacientes com diabetes. Esses estudos destacam os benefícios do MPC para um controle robusto, ou seja, um controle que permanece eficaz apesar das perturbações do sistema. Entretanto, apenas um estudo se concentra no manejo da epidemia , e que não testa explicitamente o controle de feedback em simulações.

Estratégias de otimização em um modelo ilustrativo de rede

(a) Métodos

Para demonstrar o ciclo aberto e a MPC para o manejo da epidemia, utilizamos um modelo estocástico de rede SIR incluindo demografia do hospedeiro e estrutura de risco. O modelo é deliberadamente mantido simples para mostrar como a idéia subjacente é amplamente aplicável entre as doenças humanas, animais e vegetais. Enquanto o modelo e seus parâmetros são arbitrários e não representam uma doença específica, nós o usamos para representar um cenário no qual um modelo de simulação já foi ajustado a um sistema de doença real; o modelo de rede é, portanto, usado aqui como um proxy para um modelo de simulação potencialmente muito detalhado.

(i) Modelo de simulação

Em nosso modelo, a infecção se espalha estocasticamente através de uma rede de nós que estão agrupados em três regiões distintas (figura 2a). Cada nó contém uma população hospedeira estratificada em grupos de alto e baixo risco. A infecção pode se espalhar entre os indivíduos dentro dos nós e entre os nós conectados. A taxa líquida de infecção do grupo de risco r no nó i é dada por

onde S e I são números de hosts suscetíveis e infectados, respectivamente, os subscritos identificam o nó, e os superescritos especificam grupo de alto (H) ou baixo (L) risco. A soma está sobre todos os nós conectados, incluindo o próprio nó focal, com a força relativa de transmissão para o nó i a partir do nó j dada por σij, e a estrutura de risco dada pela matriz 2 × 2 ρ. Detalhes completos do modelo são dados em material eletrônico suplementar, S1. Embora não limitado a estas aplicações, o modelo em equação (3.1) poderia representar doenças de culturas ou gado espalhadas através de fazendas, ou infecções sexualmente transmissíveis espalhadas através de cidades, vilas ou países.

A vacinação em massa é a única intervenção que consideramos, com o potencial de alvo baseado tanto no grupo de risco como na região, mas aleatorizado através do estado de infecção do hospedeiro (ou seja a vacina é administrada a todos os hospedeiros, mas só é eficaz em casos de susceptibilidade). As restrições logísticas e econômicas são incluídas através de uma taxa máxima total de vacinação (ηmax) que pode ser dividida entre grupos de risco e regiões. Dentro de cada grupo de suscetibilidades são vacinados na taxa: fηmaxS/N, onde f é a proporção de controle alocada a esse grupo, e N é a população total do grupo.

Alocação ideal dos recursos de vacinação minimiza um custo epidêmico J que representa a carga da epidemia em todos os hospedeiros infectados durante o tempo de simulação (T): J=∫t=0TI(t) dt. Em comum com o controle particular que consideramos e as estruturas espaciais e de risco, esta simples escolha de função objetiva foi feita apenas para ilustrar nossos métodos, mas a estrutura se generaliza imediatamente para configurações mais complexas.

(ii) Modelos aproximados

Optimização exaustiva do controle usando o modelo de simulação, através do espaço, do grupo de risco e do tempo, é claramente muito caro em termos computacionais. Para avaliar o melhor nível de aproximação, consideramos dois modelos aproximados determinísticos diferentes do simulador. O primeiro modelo é puramente estruturado em termos de risco, considerando toda a informação espacial e deixando um grupo populacional de alto risco e um grupo populacional de baixo risco. Este modelo é determinístico e baseado no pressuposto de que todos os nós estão espacialmente bem misturados uns com os outros. O segundo modelo aproximado é mais complexo, na medida em que também é determinístico e de risco estruturado, mas adicionalmente inclui uma primeira aproximação à estrutura espacial do hospedeiro, incluindo a informação regional do hospedeiro. A dinâmica espacial é incluída entre as três regiões, mas não dentro delas, para manter simplicidade suficiente para obter resultados ótimos de controle, assumindo assim que os nós estão bem misturados espacialmente dentro de cada região. Isto poderia representar, por exemplo, a otimização do controle a nível do país, mas não a nível regional. Nós nos referimos a este modelo como o modelo espacial aproximado. Um único conjunto de parâmetros é ajustado para cada modelo aos dados de um conjunto de execuções de modelos de simulação. Testamos então qual dos dois modelos aproximados é o mais útil para a otimização do controle. Detalhes completos dos modelos aproximados, procedimentos de ajuste e otimização são fornecidos em material eletrônico suplementar, S1 e S2.

(iii) Cenários de controle

Testamos seis cenários de controle diferentes, que comparam o Teste de Estratégia de controles baseado puramente no modelo de simulação (cenários 1 e 2) com o modelo de ciclo aberto e MPC aplicado usando ambos os nossos modelos aproximados (cenários 3-6):

• (1) ‘Alto’: vacinar exclusivamente indivíduos de alto risco.

• (2) ‘Split’: recursos de controle de partição entre grupos de alto e baixo risco com base em uma otimização realizada antecipadamente.

• (3) ‘Risk OL’: controle em loop aberto utilizando o modelo aproximado baseado em risco.

• (4) ‘Risk MPC’: MPC usando o modelo aproximado baseado no risco.

• (5) ‘Space OL’: controle em loop aberto usando o modelo aproximado espacial.

• (6) ‘Space MPC’: MPC usando o modelo espacial aproximado.

A alocação constante ótima para a estratégia ‘Split’ foi encontrada executando muitas realizações de modelos de simulação para cada uma das faixas de valores de partição, como em , e selecionando o valor que deu o menor custo médio epidêmico (material eletrônico suplementar, figura S8). As seis estratégias são avaliadas pela execução repetida do modelo de simulação em cada cenário de controle.

(b) Resultados

Os resultados da TCO para otimizar a estratégia de vacinação no modelo aproximado baseado em risco levam à vacinação inicial apenas de indivíduos de alto risco, antes de mudar as prioridades e tratar quase exclusivamente o grupo mais populoso de baixo risco. Os resultados da TCO a partir do modelo aproximado espacial mostram esta mesma troca (figura 2b), mas também são vistas várias trocas espaciais, permitindo controlar a epidemia à medida que ela avança pelas três regiões (material suplementar eletrônico, figura S9). As estratégias espaciais são, portanto, muito mais complexas do que os controles baseados no risco.

Aplicando os cenários de controle ao modelo de simulação e comparando os custos epidêmicos mostra que a incorporação de maior realismo, através de um modelo aproximado mais complexo, bem como a utilização do MPC, permite uma melhor gestão da doença (figura 3 e material eletrônico suplementar, figura S10). Das estratégias constantes e puramente baseadas em simulações “definidas pelo usuário”, a divisão do controle entre grupos de risco é um pouco mais eficaz do que apenas vacinar o grupo de alto risco. A alocação ótima para o grupo de alto risco utilizado na estratégia ‘Split’ é de 63% dos recursos de vacinação, sendo o restante utilizado para vacinar indivíduos de baixo risco, embora isso ocorra em um amplo custo mínimo de epidemia (material suplementar eletrônico, figura S8). A aplicação das otimizações do modelo aproximado baseado no risco ao modelo de simulação proporciona uma melhoria em relação a qualquer uma das estratégias ‘definidas pelo usuário’, embora haja pouca diferença no custo epidêmico entre as estruturas de ciclo aberto e MPC (ver abaixo). A adição de espaço no modelo aproximado melhora ainda mais o controle, levando aos menores custos epidémicos quando a estrutura espacial de MPC é utilizada.

Figure 3. Resultados de diferentes esquemas de otimização de controle no modelo de simulação ilustrativa. O MPC espacial apresenta um melhor desempenho, mostrando uma melhoria tanto em relação às estratégias de ciclo aberto (OL) como às estratégias definidas pelo usuário. a.u., unidades arbitrárias.

O modelo ilustrativo demonstra as melhorias de gestão que podem ser alcançadas combinando a TCO com o ciclo aberto e o MPC. Os principais resultados das análises de OCT são os tempos de comutação do controle. A utilização dos controlos de comutação de um modelo aproximado com controlo em malha aberta proporciona custos epidémicos mais baixos do que as estratégias ‘definidas pelo utilizador’ escolhidas ingenuamente. O feedback presente nos controladores MPC permite maiores reduções dos custos epidémicos. Ao reavaliar o tempo das comutações durante a epidemia, e potencialmente incluindo comutações adicionais, o controlo pode responder mais de perto à trajectória exacta da realização da simulação actual (figura 2b-d). Isto dá um controle mais robusto à incerteza e erros sistemáticos no modelo aproximado, e, portanto, um melhor desempenho no modelo de simulação complexo.

Nas estratégias baseadas no risco, há pouca diferença entre o ciclo aberto e o MPC. Isto porque o momento preciso da mudança da vacinação em grupo de alto para baixo risco não afeta significativamente o custo da epidemia (material eletrônico suplementar, figura S11). Os tempos de introdução da doença nas regiões B e C são altamente variáveis entre as simulações (material eletrônico suplementar, figura S2). O potencial para interruptores adicionais no modelo espacial aproximado dá mais flexibilidade ao controlador MPC para responder a essa variabilidade, e assim o MPC espacial mostra uma melhoria significativa em relação ao circuito aberto, que não se adapta a perturbações. O desempenho do controle está intimamente ligado à precisão do modelo aproximado. No nosso exemplo, a dinâmica espacial é claramente importante devido ao tempo de propagação entre regiões, e por isso os controles mais informados do modelo espacial superam as estratégias baseadas no risco.

Discussão

Nossos resultados mostram que a escolha do modelo aproximado afeta o desempenho tanto das estratégias em malha aberta quanto das estratégias de MPC. Aqui encontramos um modelo aproximado adequado de forma ad hoc, mas um desafio chave para o futuro é desenvolver um método mais formal para a escolha do modelo aproximado mais apropriado. Um modelo mais preciso pode dar melhores previsões e, portanto, um controle mais próximo do verdadeiro ótimo, mas modelos mais simples são muitas vezes suficientes e a precisão deve ser equilibrada com mais complexidade e restrições de otimização. Uma dificuldade em fazer isso é que nem sempre é claro onde está o limite da viabilidade matemática ou computacional e, portanto, o quão complexo o modelo pode ser feito na prática. Também é difícil determinar matematicamente, de uma forma sistemática, quais aspectos da dinâmica são importantes para capturar com precisão. Esta questão-chave deve ser considerada, uma vez que as implicações estão directamente relacionadas com aplicações no mundo real.

O controlo prático de doenças requer levantamentos do sistema real para avaliar o estado da epidemia. Tanto o circuito aberto quanto o MPC otimizam o controle utilizando previsões da dinâmica futura, tornando ambos controladores de avanço. O modelo aproximado subjacente a estas estruturas permite decisões mais informadas entre inquéritos, resultando num controlo mais próximo do verdadeiro óptimo. Previsões precisas podem evitar levantamentos contínuos ou muito frequentes, que podem ser caros ou logisticamente desafiadores. Como discutido anteriormente, as atualizações repetidas no loop de feedback do MPC melhoram essas previsões e, portanto, o desempenho do controle. Entretanto, cada atualização exigirá vigilância do sistema real, portanto a frequência das atualizações deve ser escolhida de forma a equilibrar um melhor conhecimento do sistema com quaisquer restrições de vigilância.

Neste artigo, focamos em uma abordagem de cima para baixo, encontrando estratégias robustas e praticamente aplicáveis, fazendo uso de OCT para otimizar modelos de simulação. Da mesma forma, muitos estudos usam OCT sem modelos de simulação, raramente considerando a aplicação prática dos controles ótimos resultantes. Com essa abordagem bottom-up, um sistema para testar os resultados em sistemas realistas é vital para garantir que esses resultados sejam robustos a um realismo adicional. A utilização de uma estrutura de MPC como considerada aqui poderia ser uma forma de os pesquisadores da OCT demonstrarem o impacto potencial de seu trabalho para um público mais amplo.

Testes exaustivos de parametrizações de modelos alternativos de simulação estão além do escopo deste estudo, mas geralmente descobrimos que o MPC espacial também tem melhor desempenho em outros conjuntos de parâmetros razoáveis (material eletrônico suplementar, S3). Assumimos ao longo do estudo que um modelo de simulação preciso do sistema real em questão pode ser construído, e que um único conjunto de parâmetros pode ser ajustado para o modelo aproximado determinístico escolhido. Na realidade, pode haver uma incerteza considerável nos parâmetros para o simulador, de modo que encaixar um único modelo determinístico pode ser um desafio. Uma questão para estudo futuro seria como lidar com essas incertezas, talvez incorporando também um melhor conhecimento dos parâmetros à medida que a simulação avança .

As estratégias encontradas pela OCT são altamente dependentes da forma exata da função objetiva, que aqui escolhemos para ser muito simples. A ampliação do objetivo para incluir os custos associados ao controle, bem como a cada mudança na estratégia, permitiria uma avaliação mais detalhada da praticidade da implementação dessas estratégias complexas. É necessária mais investigação sobre como quantificar o equilíbrio de custos muito diferentes, embora, por exemplo, os custos de tratamento e a carga da doença. Nas doenças humanas, as análises de custo-eficácia são geralmente baseadas em anos de vida ajustados pela qualidade . Um conceito semelhante poderia talvez ser usado para doenças de plantas e animais, incluindo cálculos de perdas de rendimento, bem como efeitos sobre o bem-estar, biodiversidade e turismo, por exemplo . Os métodos que descrevemos, porém, não dependem da forma da função de controle ou objetivo. Para um modelo aproximado apropriado, o feedback no MPC garante previsões precisas e, portanto, deve sempre melhorar o desempenho em circuito aberto. As estruturas que descrevemos podem ser usadas para fornecer um cenário de controle adicional e imparcial ao processo de Teste de Estratégia que já é de uso comum.

Neste artigo, mostramos que o acoplamento do controle de feedback com modelos de simulação e OCT pode ajudar a projetar estratégias de intervenção eficazes e robustas para o gerenciamento de patógenos de populações humanas, animais e plantas. Embora estas técnicas possam ser capazes de transferir resultados ótimos de controle para simulações mais realistas e, portanto, para aplicação prática, as estratégias encontradas levantam a questão da comunicabilidade dos resultados. Com estratégias complexas de feedback entre dois modelos, um complexo em estrutura e o outro matematicamente complexo, o resultado global não é mais simples de explicar. Portanto, pesquisas futuras devem focar na melhoria da precisão dos modelos de simulação, e analisar sua confiabilidade, para que as simulações possam ser usadas para estabelecer conclusivamente o benefício dessas complexas estratégias baseadas em OCT.

Acessibilidade dos dados

Todos os códigos e animações estão disponíveis em https://github.com/ehbussell/Bussell2018Model.

Contribuições dos autores

Interesses concorrentes

Não temos interesses concorrentes.

Financiamento

E.H.B. agradece ao Biotechnology and Biological Sciences Research Council of the United Kingdom (BBSRC) pelo apoio através de um estágio de doutorado da Universidade de Cambridge.

Pés

Uma contribuição de 16 para um número temático ‘Modelagem de surtos de doenças infecciosas em humanos, animais e plantas: previsão e controle de epidemias’.

Electronic supplementary material is available online at https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.4462796.