Updates in Treatment of Adults With Chronic Cough

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Wprowadzenie

Przewlekły kaszel jest poważnym osłabiającym schorzeniem, które może wynikać z wielu różnych przyczyn etiologicznych. Historycznie, większość dostępnych dla pacjentów metod leczenia była skuteczna w rozwiązywaniu ostrego kaszlu. Pacjenci mogą kupować środki przeciwkaszlowe bez recepty i leczyć się samodzielnie w razie potrzeby. Jeśli samodzielne leczenie lekami dostępnymi bez recepty nie przynosi rezultatów, pacjenci mogą szukać leków na receptę na ostry kaszel u lekarza pierwszego kontaktu, takich jak benzonatan lub syropy przeciwkaszlowe z kodeiną.

Jednak pacjenci, u których kaszel utrzymuje się dłużej niż 8 tygodni (oporny na leczenie kaszel przewlekły lub niewyjaśniony kaszel przewlekły), doświadczają ogromnej irytacji, ponieważ często kaszlą setki do tysięcy razy dziennie.1 Leczenie farmakologiczne przewlekłego kaszlu ma ograniczoną skuteczność, co powoduje obniżenie jakości życia (QOL) wielu pacjentów dotkniętych tym problemem. Ostatnie postępy poczynione w ostatniej dekadzie pozwoliły na lepsze zrozumienie patofizjologii przewlekłego kaszlu i podejrzewanej roli neurobiologicznej, co doprowadziło do opracowania nowych metod leczenia tego wyniszczającego schorzenia.

Wytyczne dotyczące przewlekłego kaszlu u dorosłych pacjentów

Obecnie istnieją 2 główne wytyczne dotyczące postępowania medycznego w RCC i UCC: wytyczne American College of Chest Physicians (ACCP lub CHEST) i European Respiratory Society (ERS).2,3 Oba wytyczne zalecają przeprowadzenie dokładnego wywiadu i badania przedmiotowego podczas oceny pacjentów z przewlekłym kaszlem.2,3 Wytyczne CHEST i panel ekspertów zalecają również skupienie się na identyfikacji objawów „czerwonej flagi” (patrz Tabela 14) i wykluczeniu innych chorób, które często lub rzadziej powodują przewlekły kaszel.4

Wytyczne CHEST zalecają, aby u osób ze znaną przyczyną przewlekłego kaszlu terapia była zoptymalizowana pod kątem każdego rozpoznania.2,3 Pacjenci powinni być regularnie oceniani pod kątem przestrzegania zaleceń, z częstą kontrolą w celu monitorowania barier, skuteczności leczenia, nasilenia kaszlu i QOL. Należy również zapewnić edukację w celu unikania narażenia na znane czynniki środowiskowe i zawodowe. U pacjentów z RCC należy rozważyć skierowanie do poradni leczenia kaszlu.2,3

Porównanie zaleceń CHEST i ERS dotyczących niefarmakologicznego i farmakologicznego leczenia przewlekłego kaszlu przedstawiono w tabeli 2.2,3 W obu wytycznych zaleca się próbę leczenia patologią mowy i gabapentyną u pacjentów z UCC i odradza się stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) w przypadku braku choroby refluksowej przełyku (GERD). Wytyczne różnią się w zaleceniach dotyczących stosowania wziewnych glikokortykosteroidów (ICS) i morfiny.2,3 Aktualne możliwości postępowania w RCC i UCC zostaną szczegółowo omówione w kolejnych rozdziałach. Postępowanie w przewlekłym kaszlu jest często złożone i wymaga zindywidualizowanego planu leczenia. Z tego powodu opcje leczenia omówione poniżej zawierają podsumowanie danych dotyczących skuteczności i tolerancji, aby ułatwić podejmowanie decyzji klinicznych.

Niefarmakologiczne leczenie przewlekłego kaszlu

Obecne wytyczne CHEST zalecają próbę multimodalnej terapii logopedycznej u pacjentów z UCC.2 Zalecenie to oparto na pozytywnych wynikach randomizowanych badań kontrolnych dotyczących nasilenia kaszlu.5,6 Wyniki przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez Chamberlain i wsp. wykazały, że 2 do 4 sesji terapii logopedycznej obejmującej edukację, techniki tłumienia kaszlu, ćwiczenia oddechowe, higienę krtani i poradnictwo spowodowały zmniejszenie częstości występowania kaszlu, poprawę jego nasilenia i pozytywny wpływ na QOL związaną z kaszlem.6

Zwykle patologia mowy rozpoczyna się od pomiaru objawów, oceny fizjologii krtani i określenia, czy dana osoba jest dobrym kandydatem do leczenia przewlekłego kaszlu za pomocą patologii mowy (SPTCC).7 Dokładny mechanizm poprawy przewlekłego kaszlu po SPTCC nie jest w pełni wyjaśniony. Największą poprawę po SPTCC wydają się odczuwać osoby, u których występuje kaszel nieproduktywny, nieprawidłowe odczucia w krtani, takie jak łaskotanie, swędzenie, ucisk, suchość lub globus, kaszel wyzwalany przez bodźce nieduszące, w tym perfumy, zimne powietrze lub mówienie, a także niskie dawki bodźców tuczących, takich jak opary chemiczne lub dym. Pożądane efekty SPTCC obejmują zmniejszenie chęci kaszlu, poprawę umiejętności radzenia sobie, zmniejszenie lęku i depresji oraz zmniejszenie zwężenia krtani.7

Leczenie najczęstszych przyczyn przewlekłego kaszlu

Zespół kaszlu w górnych drogach oddechowych (UACS)

Poprzednio nazywany zespołem nieżytu nosa, UACS jest najczęstszą przyczyną przewlekłego kaszlu u dorosłych i powinien być rozpatrywany w pierwszej kolejności podczas leczenia tego schorzenia.8,9 Pacjenci mogą wymagać dalszych badań, takich jak testy alergiczne (alergiczny nieżyt nosa) i tomografia komputerowa zatok (zapalenie zatok), zgodnie z indywidualnymi wskazaniami.8,9

Etiologia UACS będzie dyktować wybór leczenia dla dotkniętych pacjentów. Standardowym sposobem leczenia niefarmakologicznego pierwszego rzutu jest kontrola narażenia na czynniki drażniące pochodzące ze środowiska, takie jak perfumy lub zanieczyszczenia oraz wszelkie inne czynniki drażniące, w tym pyłki, kurz lub roztocza.8,9 Zapalenie zatok można leczyć za pomocą płukania jamy nosowej solą fizjologiczną, kortykosteroidów donosowych, leków przeciwhistaminowych i antybiotyków, w zależności od potrzeb.8,9 Jeśli przyczyna przewlekłego kaszlu nie jest znana, początkowo można rozpocząć podawanie leku wykrztuśnego (np. pseudoefedryny, fenylefryny) oraz leku przeciwhistaminowego pierwszej generacji (np. chlorfeniraminy).10 Można również rozważyć inne metody leczenia, takie jak kortykosteroidy donosowe (np. flutikazon), płukanie żołądka solą fizjologiczną, donosowe leki antycholinergiczne (np. ipratropium) i leki przeciwhistaminowe (np. cetyryzyna, feksofenadyna, loratadyna). Zazwyczaj poprawa stanu klinicznego jest spodziewana w ciągu kilku dni do kilku tygodni, a ustąpienie UACS trwa maksymalnie 2 miesiące.9,10

Kaszel wywołany inhibitorem ACE

Kaszel wywołany inhibitorem ACE jest częstą przyczyną u osób stosujących terapię inhibitorem ACE.10 Po odstawieniu inhibitora ACE kaszel zwykle ustępuje w ciągu 1 tygodnia do 3 miesięcy. Blokery receptora angiotensyny (ARB) są powszechnie przepisywane jako lek zastępczy u pacjentów, u których występuje kaszel wywołany inhibitorem ACE. W zależności od okoliczności klinicznych, świadczeniodawcy mogą zdecydować się na ponowne rozpoczęcie terapii inhibitorem ACE, a ponowne wystąpienie kaszlu może nie wystąpić u niektórych pacjentów.10,11

Astma

Astma jest kolejną częstą przyczyną przewlekłego kaszlu, a leczenie należy rozpocząć od edukacji pacjenta na temat zaprzestania palenia i unikania potencjalnych czynników wyzwalających.9,10 Leczenie astmy powinno przebiegać zgodnie z wytycznymi cyklu opieki nad chorym na astmę według Global Initiative for Asthma (GINA).12,13 Cykl opieki nad chorym na astmę oparty na kontroli według GINA rozpoczyna się od oceny kontroli objawów i czynników ryzyka u pacjenta, techniki inhalacji i stosowania się do zaleceń oraz preferencji pacjenta. Leczenie powinno być dostosowane, biorąc pod uwagę modyfikowalne czynniki ryzyka, aktualne leki na astmę i wszelkie strategie niefarmakologiczne. Następnie analizuje się odpowiedź pacjenta na plan leczenia, uwzględniając takie aspekty jak objawy, zaostrzenia, działania niepożądane, zadowolenie pacjenta i czynność płuc, a proces ten jest kontynuowany poprzez ocenę.10,12

Leczenie farmakologiczne zwykle składa się z leku rozszerzającego oskrzela (np. albuterol) i ICS (np. budezonid). Czasami dodaje się również antagonistów receptorów leukotrienowych (np. montelukast, zafirlukast). Ciężki lub oporny na leczenie kaszel zazwyczaj wymaga podawania doustnych kortykosteroidów (np. prednizon, metyloprednizolon) przez 5 do 10 dni.10

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

POChP często powoduje przewlekły kaszel, ale w przeciwieństwie do astmy, pacjenci zazwyczaj nie mają nierozpoznanej POChP. Ponieważ objawy astmy i POChP mogą się nakładać, ważne jest zastosowanie spirometrii w celu ułatwienia rozpoznania, aby można było zastosować odpowiednie leczenie.

Leczenie POChP powinno przebiegać zgodnie ze stopniowym podejściem zalecanym przez wytyczne Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).14 Środki farmakologiczne zwykle obejmują wziewny lek rozszerzający oskrzela, wziewny lek przeciwcholinergiczny i ICS. W ostrym postępowaniu w zaostrzeniach można zastosować krótki kurs (5-7 dni) doustnego kortykosteroidu (plus lub minus antybiotyki).14

Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)

GERD w badaniach wiązano z przewlekłym kaszlem, ale leczenie uważa się za kontrowersyjne, ponieważ patofizjologia kaszlu związanego z GERD jest bardzo złożona.10,15 Wytyczne CHEST z 2016 roku i panelu ekspertów zalecają u osób, u których podejrzewa się zespół refluksowo-kaszlowy, najpierw rozpoczęcie leczenia od modyfikacji diety w celu zmniejszenia masy ciała u pacjentów z nadwagą lub otyłością, podniesienia wezgłowia łóżka i unikania posiłków w ciągu 3 godzin przed snem.15

Wśród osób ze stwierdzonym refluksem kwaśnym i regurgitacją zaleca się stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy, takich jak antagoniści receptora histaminowego-2 (H2 RA), IPP, alginian i węglan wapnia, w celu złagodzenia objawów.15 Terapia IPP nie jest zalecana przez CHEST u osób z przewlekłym kaszlem bez refluksu kwaśnego lub regurgitacji, ponieważ uważa się, że leczenie jest mało skuteczne. Objawy żołądkowo-przełykowe ustępują zwykle w ciągu 4 do 8 tygodni, ale mogą trwać do 3 miesięcy. Przewlekły kaszel, który utrzymuje się po 3-miesięcznej próbie leczenia przeciwkwasowego, powinien być poddany dalszej ocenie; dodatkowe badania diagnostyczne, takie jak manometria przełyku i/lub pH-metria, powinny być przeprowadzone zgodnie ze wskazaniami.15

NAEB jest kolejną częstą przyczyną przewlekłego kaszlu, który charakteryzuje się brakiem reakcji na leki rozszerzające oskrzela.10 Unikanie alergenów wziewnych związanych z ekspozycją zawodową powinno być rozważane w pierwszej kolejności, gdy znana jest przyczyna. ICS są zwykle skuteczne w NAEB, a doustne kortykosteroidy można rozważyć po niepowodzeniu stosowania ICS w dużych dawkach.10,16

Tradycyjne środki farmakologiczne na przewlekły kaszel

Produkty wydawane bez recepty

Większość produktów sprzedawanych bez recepty w celu łagodzenia kaszlu (np. dekstrometorfan, gwajafenezyna, difenhydramina i, w niektórych stanach, kodeina w małej dawce) nie są uważane za skuteczniejsze od placebo w randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących tłumienia kaszlu.17,18 Środki te są łatwo dostępne, niedrogie i zazwyczaj bezpieczne, jeśli stosuje się je zgodnie z etykietą produktu dostępnego bez recepty. Dlatego są one powszechnie stosowane w leczeniu ostrego i przewlekłego kaszlu u pacjentów, którzy sami się leczą. Jednak żaden z tych leków nie jest wskazany w leczeniu przewlekłego kaszlu, dlatego pacjentów należy skierować do lekarza w celu przeprowadzenia dalszych badań.

Opiaty

Kodeina i morfina są najczęściej stosowanymi opiatowymi lekami przeciwkaszlowymi.19 Kodeina jest stosowana od ponad 200 lat w leczeniu kaszlu, w tym kaszlu wywołanego gruźlicą. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania, a osoby, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, można łatwo odróżnić od osób, u których nie wystąpiła ona w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia leczenia. U około 50% pacjentów z przewlekłym kaszlem tłumienie kaszlu jest nieoptymalne. Ponadto należy wziąć pod uwagę dodatkowe ograniczenia, takie jak indywidualna zmienność metabolizmu kodeiny (CYP2D6) i potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Pacjenci, u których metabolizm kodeiny jest słaby (mała aktywność lub brak aktywności CYP2D6), będą mieli zmniejszoną odpowiedź na kodeinę. AEs, takie jak zaparcia i nudności, są częste podczas leczenia kodeiną.19 Skuteczność kodeiny nie jest dobrze potwierdzona w badaniach klinicznych. Wyniki badania przeprowadzonego przez Smitha i współpracowników, w którym badano stosowanie fosforanu kodeiny w dawce 60 mg na dobę, nie wykazały, aby był on skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu obiektywnej lub subiektywnej częstości występowania lub nasilenia kaszlu u osób z POChP i kaszlem.20 Konieczne są dodatkowe badania w celu pełnego określenia przydatności kodeiny u pacjentów z przewlekłym kaszlem.

Morfina jest alternatywnym opiatem w stosunku do kodeiny, który jest zwykle zarezerwowany dla najcięższego, trudnego do opanowania kaszlu i nie jest zalecana w aktualnych wytycznych CHEST.2,19 W przeciwieństwie do kodeiny, morfina nie wykazuje zmienności CYP2D6 w metabolizmie i jest około 10 razy silniejsza.19 Ze względu na zagrożenia bezpieczeństwa, w tym depresję oddechową, senność, uzależnienie i przypadkowe przedawkowanie, pacjenci powinni być ściśle monitorowani. Skuteczność i tolerancję morfiny (5-10 mg) o przedłużonym uwalnianiu oceniano w 4-tygodniowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu typu crossover (N = 27) u pacjentów z przewlekłym kaszlem.21 U osób leczonych morfiną stwierdzono istotną różnicę w wynikach kwestionariusza Leicester Cough Questionnaire (LCQ) w porównaniu z placebo (średnia różnica, 2; P <,02) oraz w dziennej punktacji nasilenia kaszlu (zakres, 0; średnia różnica, -3,4 ± 1,8; P <,01). Chociaż leczenie było ogólnie dobrze tolerowane, a większość efektów obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia, 18 z 27 włączonych pacjentów kontynuowało badanie rozszerzone, a u dwóch trzecich zdecydowano się na podwojenie dawki z powodu niedostatecznej kontroli kaszlu podczas badania podstawowego.19,21

Leki neuropodobne

Gabapentyna hamuje podjednostki α2δ w kanałach wapniowych bramkowanych napięciem i jest dopuszczona do leczenia napadów drgawkowych i bólu neuropatycznego w Stanach Zjednoczonych.22 Obecnie uważa się ją również za możliwą opcję terapeutyczną u pacjentów z przewlekłym kaszlem, w oparciu o lepsze zrozumienie patofizjologii przewlekłego kaszlu.23,24 Skuteczność gabapentyny oceniano w 10-tygodniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym (N = 62) u pacjentów z RCC, a wyniki wykazały, że gabapentyna (1800 mg/dobę) znacząco poprawiła wyniki LCQ w porównaniu z placebo (P = .004). Zmniejszyła ona również punktację nasilenia kaszlu (P = .029) i obiektywną częstość kaszlu (P = .028) do 8. tygodnia. Po przerwaniu leczenia działanie przeciwkaszlowe nie utrzymywało się.23 Aktualne wytyczne CHEST zalecają przeprowadzenie próby z gabapentyną, o ile pacjenci zostaną poinformowani o możliwości wystąpienia działań niepożądanych oraz profilu korzyści i ryzyka, a także o ponownej ocenie ryzyka i korzyści po 6 miesiącach przed kontynuacją leczenia.2

Pregabalina jest strukturalną pochodną kwasu γ-aminomasłowego i wiąże podjednostki α2δ w kanałach wapniowych zależnych od napięcia.25 Podobnie jak gabapentyna, pregabalina była również oceniana pod kątem skuteczności w RCC. W 14-tygodniowym badaniu oceniano pregabalinę jako terapię uzupełniającą do terapii logopedycznej i wykazano istotną poprawę wyników LCQ (P = .024) oraz zmniejszenie nasilenia kaszlu (P = .002) w porównaniu z samą terapią logopedyczną.26

Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny amitryptylina jest dopuszczony przez FDA do stosowania w leczeniu depresji i jest również często stosowany w leczeniu lęku, bólu neuropatycznego i potencjalnie w leczeniu przewlekłego kaszlu.27,28 W chwili pisania tego artykułu nie ma randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo oceniających skuteczność amitryptyliny w leczeniu przewlekłego kaszlu. W niewielkim randomizowanym badaniu (N = 28) oceniano skuteczność amitryptyliny w dawce 10 mg u pacjentów z kaszlem po przebytej wirusowej neuropatii błędnika.29 Amitryptylina okazała się istotnie skuteczniejsza w porównaniu z połączeniem kodeina/guaifenesyna pod względem całkowitej odpowiedzi na kaszel i specyficznej dla kaszlu QOL w ciągu 10 dni.29 Istotnym ograniczeniem tego badania było to, że nie mierzono w nim obiektywnej częstości kaszlu ani żadnych parametrów bezpieczeństwa. Konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań w celu pełnego wyjaśnienia roli amitryptyliny w leczeniu przewlekłego kaszlu.

Nowe pojawiające się leki na przewlekły kaszel

Brak skuteczności tradycyjnych leków przeciwkaszlowych w połączeniu z lepszym zrozumieniem neurobiologii odruchu kaszlowego doprowadził do zwiększonego nacisku na opracowanie nowych leków, które wypełniłyby tę lukę w leczeniu.30,31 Nowe leki na przewlekły kaszel są ukierunkowane na specyficzne receptory lub kanały w obwodowych neuronach czuciowych, co ma na celu zmniejszenie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego i kontrolę nadwrażliwości przy jednoczesnym zachowaniu ochronnej reakcji na kaszel.32

Antagoniści TRPV1 (ang. Transient Receptor Potential Receptor Vanilloid-1)

Kanał TRPV1 był pierwszym celem terapeutycznym ocenianym pod kątem przewlekłego kaszlu.32 Kanały TRPV1 są obecne zarówno w neuronach obwodowych, jak i komórkach nieneuronalnych.19 Są one aktywowane przez wysoką temperaturę (>43 °C), kwaśne pH lub mediatory zapalne i rozpoznają kapsaicynę.33 Dwa kolejne badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym kaszlem nie wykazały, aby antagoniści TRPV1 byli korzystni klinicznie w leczeniu przewlekłego kaszlu.34,35 SB-705498, wysoce selektywny i silny kompetycyjny antagonista receptorów TRPV1, wykazał znaczący wpływ na odruch kaszlowy wywołany kapsaicyną, ale nie miał prawie żadnego wpływu na obiektywną częstość kaszlu, ocenę nasilenia kaszlu lub punktację CQLQ.35 XEN-D0501, który jest znacząco silniejszy niż SB-705498 in vivo, wykazał podobne wyniki i nie zmniejszył znacząco częstotliwości kaszlu u pacjentów z przewlekłym kaszlem w porównaniu z placebo (P = .41).34

Antagonista TRPA1 (ang. Transient Receptor Potential Ankyrin-1)

TRPA1 jest wrażliwym na środowisko członkiem rodziny kanałów potencjału przejściowego receptora.19 Ta rodzina kanałów jest aktywowana przez zimną temperaturę. Ta rodzina kanałów jest aktywowana przez niską temperaturę (<17°C), dym papierosowy, aldehyd cynamonowy, akroleinę i inne różne substancje drażniące kaszel.36 Zimne powietrze jest częstym czynnikiem wyzwalającym, obserwowanym klinicznie u pacjentów z przewlekłym kaszlem, co napawa optymizmem w odniesieniu do tego potencjalnego celu terapeutycznego.37-39 We wczesnej fazie badania klinicznego silnego antagonisty TRPA1, GRC 17536, nie wykazano korzyści klinicznych w porównaniu z placebo u pacjentów z RCC.40 W chwili obecnej w Stanach Zjednoczonych nie są prowadzone żadne inne badania kliniczne z udziałem antagonistów TRPA1.

Antagoniści receptorów P2X3

Receptory P2X3 odgrywają ważną rolę w aktywacji neuronów czuciowych integralnych dla odruchu kaszlowego (włókna Aδ i włókna C).41 W połączeniu z rosnącym zrozumieniem znaczenia aferentnej sensytyzacji w dysfunkcji dróg oddechowych u pacjentów z przewlekłym kaszlem, antagoniści receptorów P2X3 są badani jako potencjalna opcja terapeutyczna.1

Gefapiksant

Gefapiksant (MK-7264/AF-219) jest nowym, pierwszym w swojej klasie, nienarkotycznym, selektywnym antagonistą receptora P2X3, który obecnie znajduje się w fazie badań klinicznych oceniających jego bezpieczeństwo i skuteczność w leczeniu przewlekłego kaszlu.41 W badaniach klinicznych 1 i 2 fazy oceniano ponad 300 pacjentów i wykazano pozytywne wyniki w zakresie zmniejszenia średniej częstości kaszlu w ciągu dnia, częstości kaszlu w ciągu 24 godzin i częstości kaszlu w czasie czuwania.42-44 W badaniach 1 fazy stosowano znacznie większą dawkę gefapiksantu (600 mg), co spowodowało poważne zaburzenia smaku w wyniku hamowania kanałów P2X2/3.43 W kolejnych badaniach dotyczących ustalania dawki optymalna dawka wynosiła od 30 mg do 50 mg dwa razy na dobę.43 Gefapiksant był na ogół dobrze tolerowany we wszystkich badaniach 2 fazy i nie budził większych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania. Najczęściej występującym objawem niepożądanym była zależna od dawki dysgeuzja, która powinna ustąpić po odstawieniu gefapiksantu.41

Po uzyskaniu pozytywnych wyników badań fazy 1 i 2 kontynuowano badania nad przydatnością gefapiksantu w badaniach klinicznych fazy 3. Przeprowadzono dwa równoległe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania (ClinicalTrial.gov Identyfikatory: NCT03449134 , NCT03449147 ) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gefapiksu (15 mg lub 45 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z przewlekłym kaszlem.41,45-47 Pierwszorzędowe wyniki skuteczności obejmowały częstość kaszlu w ciągu 24 godzin (w 24. tygodniu), odsetek co najmniej 1 działań niepożądanych podczas leczenia i obserwacji (do 54 tygodni) oraz odsetek uczestników, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych (do 52 tygodni). Wyniki badań COUGH-1 i COUGH-2 zostały przedstawione wirtualnie na międzynarodowym kongresie European Respiratory Society w sierpniu 2020 roku. W zgłoszonych wynikach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania 24-godzinnego kaszlu w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (COUGH-1) (18,45%, P = .041) i 24 tygodniach (COUGH-2) (14,64%, P = .031) u pacjentów leczonych gefapiksantem w dawce 45 mg dwa razy na dobę.47 W obu badaniach gefapiksant w dawce 15 mg dwa razy na dobę nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Zgłoszone działania niepożądane były zgodne z wynikami poprzednich badań (dysgeusia występująca z większą częstością w przypadku stosowania gefapiksantu w dawce 45 mg dwa razy na dobę), a przerwanie stosowania badanych leków z powodu działań niepożądanych było częstsze w ramionach leczenia gefapiksantem w dawce 45 mg w porównaniu z ramionami leczenia gefapiksantem w dawce 15 mg i placebo.

BAY1817080, BLU-5937 i S-600918

Trzech dodatkowych antagonistów P2X3, BAY1817080, BLU-5937 i S-600918, to nowsze badane środki, które są wysoce selektywne i mogą powodować mniejszą dysgeusję w porównaniu z gefapiksantem. Każdy z nich jest omówiony w kolejnych punktach (identyfikatory ClinicialTrials.gov, odpowiednio NCT03310645, NCT03979638 i NCT04110054).48-50

Wyniki badania BAY1817080 fazy 1/2a z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanego placebo, randomizowanego, dwukierunkowego badania typu crossover (NCT03310645) przedstawiono na międzynarodowej konferencji American Thoracic Society praktycznie w sierpniu 2020 r.51 Z przedstawionych wyników wynika, że BAY1817080 powodował AE u 41% do 49% pacjentów, przy czym większość z nich miała łagodny przebieg. AE związane z zaburzeniami smaku były zależne od dawki i występowały u 5% do 21% pacjentów. Częstość występowania kaszlu w ciągu 24 godzin zmniejszyła się po podaniu większych dawek BAY1817080 w porównaniu z placebo (50 mg, P = .054; 200 mg, P = .004; 750 mg, P = .002). Częstość występowania kaszlu również zmniejszyła się w porównaniu z wartością wyjściową o 17% (P = .025), a zgłaszane przez pacjentów nasilenie kaszlu uległo znacznej poprawie w porównaniu z placebo.51

Badanie BLUE-5937 (RELIEF) było badaniem fazy 2, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, krzyżowym, z eskalacją dawki.49 Osoby otrzymywały dwa 16-dniowe okresy leczenia z zastosowaniem 4 wzrastających dawek lub odpowiednie placebo w odstępach 4-dniowych. Dwa 16-dniowe okresy leczenia były oddzielone 10- do 14-dniowym okresem wypłukiwania, z 14-dniowym okresem obserwacji. Badanie zostało zakończone przedwcześnie w czerwcu 2020 roku z powodu wpływu pandemii nowego koronawirusa 2019 (COVID-19) na działania związane z badaniami klinicznymi. Do badania włączono 68 pacjentów, a 52 ukończyło próbę dawkowania.49 Oczekuje się, że najważniejsze wyniki badania RELIEF zostaną opublikowane w 2020 r.52

Badanie oceniające S-600918 jest badaniem fazy 2b, które prowadzi aktywną rekrutację pacjentów w celu ustalenia optymalnej dawki S-600918 u pacjentów z RCC poprzez zmianę linii podstawowej w 24-godzinnej częstości kaszlu w porównaniu z placebo. Badacze spodziewają się włączyć do badania 372 uczestników, którzy będą otrzymywać 50 mg, 150 mg, lub 300 mg S-600918, lub placebo przez 28 dni. Przewidywana data zakończenia badania to 25 maja 2021 roku.50

Antagoniści receptora neurokininy-1 (NK-1)

NK-1 i substancja P (SP) są podejrzewane o odgrywanie istotnej roli w indukowaniu i utrzymywaniu odruchowej nadwrażliwości na kaszel.53,54 Świadczy o tym zwiększone stężenie SP w płynach biologicznych i zwiększona odpowiedź na kaszel po podaniu wziewnym SP u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc i ostrym kaszlem.55-60

Dowody na przydatność antagonistów receptora NK-1 uzyskano po raz pierwszy w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu pilotażowym (N = 20) oceniającym aprepitant u pacjentów z kaszlem związanym z rakiem płuca. Zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie częstości kaszlu, nasilenia kaszlu i QOL.61

Później przeprowadzono pilotażowe badanie fazy 2 z otwartą etykietą (VOLCANO-1) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania orvepitantu, selektywnego, ośrodkowo działającego antagonisty receptora NK-1, u 13 pacjentów z RCC.61-63 Orvepitant wykazał istotne statystycznie zmniejszenie obiektywnej częstości kaszlu w ciągu dnia w 4. tygodniu (P <.001). Zmniejszenie częstości kaszlu wystąpiło wcześnie, z wymierną poprawą w 1. tygodniu (P = .001) i utrzymywało się po przerwaniu stosowania orvepitantu w 8. tygodniu (P = .020). Orvepitant znacząco poprawił również punktację ciężkości i QOL, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa.63

VOLCANO-2 było badaniem fazy 2b, kontrolowanym placebo (N = 275), prowadzonym przez 12 tygodni u pacjentów z RCC i wyjściową częstością kaszlu z przebudzenia wynoszącą co najmniej 10 kaszli/godzinę (identyfikator ClinicalTrials.gov NCT02993822).64,65 Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący częstości kaszlu nie był istotny; zaobserwowano jednak poprawę skuteczności u pacjentów przyjmujących orvepitant w dawce 30 mg i z większą częstością kaszlu (≈66,7 kaszlu/godz.) w porównaniu z placebo (P = .066). Do najczęstszych działań niepożądanych należały: ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie i senność.65,66

Inne leki rozważane w leczeniu przewlekłego kaszlu

Kilka innych leków, takich jak esomeprazol, erytromycyna i bromek ipratropium, zostało ocenionych w wytycznych CHEST dla pacjentów z przewlekłym kaszlem.2 Jednak ze względu na różne czynniki, w tym między innymi małą liczebność próby, brak replikacji wyników i brak skuteczności, nie są one obecnie zalecane w leczeniu przewlekłego kaszlu.2 Wiele innych terapii znajduje się w różnych fazach badań pod kątem ich przydatności w leczeniu przewlekłego kaszlu, w tym antagoniści TRPV4, blokery kanałów sodowych zależnych od napięcia, agoniści receptora γ-aminomasłowego (GABA) B, agoniści podjednostki α7 nikotynowego receptora acetylocholinowego i wziewny kromoglikan sodu.19

Wnioski

Podsumowując, RCC i UCC są schorzeniami powodującymi inwalidztwo, w przypadku których historycznie brakowało skutecznych metod leczenia. Każdy pacjent, który zgłasza się z RCC lub UCC, musi być dokładnie opracowany (w tym szczegółowy wywiad medyczny i dotyczący przyjmowania leków), oceniony pod kątem objawów „czerwonej flagi” i poddany diagnostyce różnicowej pod kątem częstych i rzadkich przyczyn przewlekłego kaszlu, zanim zostanie opracowane odpowiednie podejście do leczenia. Jeśli zostanie wykryta określona etiologia, należy ją optymalnie leczyć w pierwszej kolejności przed leczeniem przewlekłego kaszlu. Aktualne wytyczne zalecają leczenie niefarmakologiczne i farmakologiczne w zależności od indywidualnej sytuacji pacjenta i powinny przebiegać zgodnie z wytycznymi/protokołem. Tradycyjne metody leczenia, takie jak terapia mowy, opiaty i neuromodulatory, odniosły ograniczony sukces w poprawie częstości kaszlu, jego nasilenia i QOL u pacjentów dotkniętych chorobą. W związku z tym, coraz więcej badań koncentruje się na opracowaniu nowych celów terapeutycznych opartych na lepszym zrozumieniu neurobiologii związanej z odruchem kaszlowym. Te nowe leki wykazały korzyści w zmniejszaniu częstości kaszlu, jego nasilenia i QOL, a jednocześnie były ogólnie dobrze tolerowane w badaniach klinicznych. Dlatego jest prawdopodobne, że niektóre z tych środków mogą stać się dostępne w leczeniu pacjentów i mogą pomóc w poprawie ich QOL.

Autor afiliacja: Phung C. On, PharmD, BCPS, jest adiunktem praktyki farmaceutycznej, Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences; oraz specjalistą farmacji klinicznej-transitions of care, Boston Health Care for the Homeless Program, oba w Bostonie, MA.

Źródło finansowania: Ta działalność jest wspierana przez grant edukacyjny od Merck Sharp & Dohme Corp.

Ujawnienie informacji o autorze: Dr On nie ma istotnych związków finansowych z interesami komercyjnymi do ujawnienia.

Informacje o autorstwie: Znaczący wkład w koncepcję i projekt; nadzór; oraz redagowanie manuskryptu.

Adress correspondence to: [email protected]

Medical writing and editorial support: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

1. Smith JA, Woodcock A. Chronic cough. N Engl J Med. 2016;375(16):1544-1551. doi: 10.1056/NEJMcp1414215

2. Gibson P, Wang G, McGarvey L, Vertigan AE, Altman KW, Birring SS; CHEST Expert Cough Panel. Leczenie niewyjaśnionego przewlekłego kaszlu: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149(1):27-44. doi: 10.1378/chest.15-1496

3. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J. 2020;55(1):1901136. doi: 10.1183/13993003.01136-2019

4. Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW; CHEST Expert Cough Panel. Classification of cough as a symptom in adults and management algorithms (Klasyfikacja kaszlu jako objawu u dorosłych i algorytmy postępowania): CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2018;153(1):196-209. doi: 10.1016/j.chest.2017.10.016

5. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. Efficacy of speech pathology management for chronic cough: a randomised placebo controlled trial of treatment efficacy. Thorax. 2006;61(12):1065-1069. doi: 10.1136/thx.2006.064337

6. Chamberlain S, Birring SS, Garrod R. Nonpharmacological interventions for refractory chronic cough patients: systematic review. Lung. 2014;192(1):75-85. doi: 10.1007/s00408 013-9508-y

7. Vertigan AE, Haines J, Slovarp L. An update on speech pathology management of chronic refractory cough. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1756-1761. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.030

8. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. An algorithmic approach to chronic cough. Ann Intern Med. 1993;119(10):977-983. doi: 10.7326/0003-4819-119-10-199311150-00003

9. Kaplan AG. Chronic cough in adults: make the diagnosis and make a difference. Pulm Ther. 2019;5(1):11-21. doi: 10.1007/s41030-019-0089-7

10. Michaudet C, Malaty J. Przewlekły kaszel: ocena i postępowanie. Am Fam Physician. 2017;96(9):575-580.

11. Dicpinigaitis PV. Kaszel wywołany inhibitorem konwertazy angiotensyny: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(suppl 1):169s-173s. doi: 10.1378/chest.129.1_suppl.169S

12. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. Eur Respir J. 2015;46(3):622-639. doi: 10.1183/13993003.008532015

13. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020. Accessed September 8, 2020. ginasthma.org

14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2020 GOLD Reports. Opublikowano 2020. Accessed June 22, 2020. goldcopd.org/gold-reports/

15. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al; CHEST Expert Cough Panel. Chronic cough due to gastroesophageal reflux in adults: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;150(6):1341-1360. doi: 10.1016/j.chest.2016.08.1458

16. Brightling CE. Cough due to asthma and nonasthmatic eosinophilic bronchitis. Lung. 2010;188(suppl 1):S13-S17. doi: 10.1007/s00408-009-9163-5

17. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive drugs–past, present, and future. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468-512. doi: 10.1124/pr.111.005116

18. Dicpinigaitis PV. Clinical perspective – cough: an unmet need. Curr Opin Pharmacol. 2015;22:24-28. doi: 10.1016/j.coph.2015.03.001

19. Song WJ, Chung KF. Pharmacotherapeutic options for chronic refractory cough. Expert Opin Pharmacother. 2020;21(11):1345-1358. doi: 10.1080/14656566.2020.1751816

20. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):831-835. doi: 10.1016/j.jaci.2005.09.055

21. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):312-315. doi: 10.1164/rccm.200607-892OC

22. Neurontin. Prescribing information. Pfizer, Inc; 2020. Dostęp 9 września 2020 r. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format=PDF&id=630

23. Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin for refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9853):1583-1589. doi: 10.1016/s0140-6736(12)60776-4

24. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Chronic cough as a neuropathic disorder. Lancet Respir Med. 2013;1(5):414-422. doi: 10.1016/s2213-2600(13)70043-2

25. Halum SL, Sycamore DL, McRae BR. A new treatment option for laryngeal sensory neuropathy. Laryngoskop. 2009;119(9):1844-1847. doi: 10.1002/lary.20553

26. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin and speech pathology combination therapy for refractory chronic cough: a randomized controlled trial. Chest. 2016;149(3):639-648. doi: 10.1378/chest.15-1271

27. Thour A, Marwaha R. Amitriptyline. In: StatPearls. StatPearls Publishing. Uaktualnione 10 lipca 2020. Dostęp 9 września 2020 r. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537225/

28. Bowen AJ, Nowacki AS, Contrera K, et al. Short- and long-term effects of neuromodulators for unexplained chronic cough. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;159(3):508-515. doi: 10.1177/0194599818768517

29. Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M. Effectiveness of amitriptyline versus cough suppressants in the treatment of chronic cough resulting from postviral vagal neuropathy. Laryngoscope. 2006;116(12):2108-2112. doi: 10.1097/01.mlg.0000244377.60334.e3

30. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. The heterogeneity of chronic cough: a case for endotypes of cough hypersensitivity. Lancet Respir Med. 2018;6(8):636-646. doi: 10.1016/s2213-2600(18)30150-4

31. Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. Anatomia i neurofizjologia kaszlu: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2014;146(6):1633-1648. doi: 10.1378/chest.14-1481

32. Song WJ, Morice AH. Cough hypersensitivity syndrome: a few more steps forward. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(5):394-402. doi: 10.4168/aair.2017.9.5.394

33. Lee LY, Ni D, Hayes D Jr, Lin RL. TRPV1 jako czujnik kaszlu i jego właściwości wrażliwe na temperaturę. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(3):280-285. doi: 10.1016/j.pupt.2010.12.003

34. Belvisi MG, Birrell MA, Wortley MA, et al. XEN-D0501, a novel transient receptor potential vanilloid 1 antagonist, does not reduce cough in patients with refractory cough. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(10):1255-1263. doi: 10.1164/rccm.201704-0769OC

35. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):56-62. doi: 10.1016/j.jaci.2014.01.038

36. Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. TRPA1 agonists evoke coughing in guinea pig and human volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(11):1042-1047. doi: 10.1164/rccm.200905-0665OC

37. Hilton E, Marsden P, Thurston A, Kennedy S, Decalmer S, Smith JA. Clinical features of the urge-to-cough in patients with chronic cough. Respir Med. 2015;109(6):701-707. doi: 10.1016/j.rmed.2015.03.011

38. Vertigan AE, Gibson PG. Chronic refractory cough as a sensory neuropathy: evidence from a reinterpretation of cough triggers. J Voice. 2011;25(5):596-601. doi: 10.1016/j.jvoice.2010.07.009

39. Won HK, Kang SY, Kang Y, et al. Cough-related laryngeal sensations and triggers in adults with chronic cough: symptom profile and impact. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11(5):622-631. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.622

40. Morice AH. Receptory TRPA1 w przewlekłym kaszlu. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:42-44.
doi: 10.1016/j.pupt.2017.05.004

41. Muccino D, Green S. Update on the clinical development of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist for the treatment of refractory chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:75-78. doi: 10.1016/j.pupt.2019.03.006

42. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2015;385(9974):1198-1205. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61255-1

43. Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant in two randomised dose-escalation studies in chronic cough. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. doi: 10.1183/13993003.01615-2019

44. Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al; Protocol 012 Investigators. Gefapiksant, antagonista receptora P2X3, w leczeniu opornego lub niewyjaśnionego przewlekłego kaszlu: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane, równoległe badanie fazy 2b w grupach. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30471-0

45. Phase 3 Study of Gefapixant (MK-7264) in Adult Participants With Chronic Cough (MK-7264-027). Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT03449134. Zaktualizowano 25 sierpnia 2020. Dostęp 9 września 2020 r. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449134

46. A Study of Gefapixant (MK-7264) in Adult Participants With Chronic Cough (MK-7264-030). Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT03449147. Zaktualizowano 26 sierpnia 2020 roku. Dostęp 9 września 2020 r. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449147

47. Gefapiksant firmy Merck (45 mg dwa razy na dobę) znacząco zmniejszył częstotliwość kaszlu w porównaniu z placebo w tygodniu 12 i 24 u pacjentów z opornym lub niewyjaśnionym przewlekłym kaszlem. Business Wire; 8 września, 2020. Dostęp 17 września 2020 r. merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-dwukrotnie-daily-significantly-decreased-cough-frequency-compared-to-placebo-at-week-12-and-24-in-patients-with-refractory-or-unexplained-chronic-cough/

48. Powtórne dawki BAY 1817080 u zdrowych mężczyzn & Proof of Concept in Chronic Cough Patients. Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT03310645. Zaktualizowano 18 lipca 2019 r. Dostęp 9 września 2020 r. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03310645

49. A Dose Escalation Study of BLU-5937 in Unexplained or Refractory Chronic Cough (RELIEF) (Badanie eskalacji dawki BLU-5937 w niewyjaśnionym lub opornym na leczenie przewlekłym kaszlu (RELIEF)). Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT03979638. Zaktualizowano 2 września 2020 roku. Dostęp 9 września 2020 r. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03979638

50. Evaluation of S-600918 in Adults With Refractory Chronic Cough. Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT04110054. Zaktualizowano 7 sierpnia 2020 roku. Dostęp 9 września 2020 r. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04110054

51. Morice AH, Smith J, McGarvey L, et al. Safety and efficacy of BAY 1817080, a P2X3 receptor antagonist, in patients with refractory chronic cough (RCC). Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(A7648). Dostęp 9 września 2020 r. atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648

52. BELLUS Health ogłasza zakończenie dawkowania w badaniu fazy 2 RELIEF z BLU-5937 w leczeniu opornego na leczenie przewlekłego kaszlu. Informacja prasowa. Business Wire; 6 kwietnia, 2020. Dostęp 22 czerwca 2020 r. businesswire.com/news/home/20200406005773/pl

53. Ujiie Y, Sekizawa K, Aikawa T, Sasaki H. Evidence for substance P as an endogenous substance causing cough in guinea pigs. Am Rev Respir Dis. 1993;148(6 Pt 1):1628-1632. doi: 10.1164/ajrccm/148.6_Pt_1.1628

54. Morice AH, Lowry R, Brown MJ, Higenbottam T. Angiotensin-converting enzyme and the cough reflex. Lancet. 1987;2(8568):1116-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91547-9

55. Katsumata U, Sekizawa K, Inoue H, Sasaki H, Takishima T. Inhibitory actions of procaterol, a beta-2 stimulant, on substance P-induced cough in normal subjects during upper respiratory tract infection. Tohoku J Exp Med. 1989;158(1):105-106. doi: 10.1620/tjem.158.105

56. Hope-Gill BD, Hilldrup S, Davies C, Newton RP, Harrison NK. A study of the cough reflex in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):995-1002. doi: 10.1164/rccm.200304-597OC

57. Lim KG, Rank MA, Kita H, Patel A, Moore E. Neuropeptide levels in nasal secretions from patients with and without chronic cough. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(4):360-363. doi: 10.1016/j.anai.2011.07.010

58. Bae YJ, Moon KA, Kim TB, et al. The role of nitrosative stress in the pathogenesis of unexplained chronic cough with cough hypersensitivity. Am J Rhinol Allergy. 2012;26(1):e10-e14. doi: 10.2500/ajra.2012.26.3730

59. Patterson RN, Johnston BT, Ardill JE, Heaney LG, McGarvey LP. Increased tachykininin levels
in induced sputum from asthmatic and cough patients with acid reflux. Thorax. 2007;62(6):491-495. doi: 10.1136/thx.2006.063982

60. Otsuka K, Niimi A, Matsumoto H, et al. Plasma substance P levels in patients with persistent cough. Respiration. 2011;82(5):431-438. doi: 10.1159/000330419

61. Harle A, Blackhail F, Molassiotis A, et al. Neurokinin-1 receptor antagonism for the treatment of cough in lung cancer. Eur Respir J. 2016;48:PA3547.

62. Di Fabio R, Alvaro G, Braggio S, et al. Identification, biological characterization and pharmacophoric analysis of a new potent and selective NK1 receptor antagonist clinical candidate. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6264-6273. doi: 10.1016/j.bmc.2013.09.001

63. Smith J, Allman D, Badri H, et al. The neurokinin-1 receptor antagonist orvepitant is a novel antitussive therapy for chronic refractory cough: results from a phase 2 pilot study (VOLCANO-1). Chest. 2020;157(1):111-118. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.001

64. A Dose-ranging Study of Orvepitant in Patients With Chronic Refractory Cough. Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT02993822. Zaktualizowano 13 marca 2020 roku. Dostęp 9 września 2020 r. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993822

65. Smith J, Ballantyne E, Kerr M, et al. The neurokinin-1 receptor antagonist orvepitant improves chronic cough symptoms: results from a phase 2b trial. Opublikowano 2019. Dostęp 22 czerwca 2020 r. nerretherapeutics.com/wp-content/uploads/2019/09/ers-2019-poster.pdf

66. NeRRe Therapeutics ogłasza pozytywne wyniki badania fazy 2b z orvepitantem w przewlekłym kaszlu. Informacja prasowa. NeRRe Therapeutics; 7 czerwca 2019 r. Dostęp 22 czerwca 2020. nerretherapeutics.com/nerre-therapeutics-announces-positive-findings-from-phase-2b-study-with-orvepitant-in-chronic-cough

.