OMIM Entry – # 606812 – DEFICYNCJA FUMARAZY; FMRD

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ niedobór fumarazy (FMRD) jest spowodowany homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją w genie hydrataza fumaranu (FH; 136850) na chromosomie 1q43.

Heterozygotyczna mutacja w genie FH może powodować dziedziczną leiomyomatozę i raka nerkowokomórkowego (HLRCC; 150800).

Niedobór fumarazy jest ciężkim, dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolicznym charakteryzującym się hipotonią o wczesnym początku, głębokim opóźnieniem psychoruchowym i nieprawidłowościami mózgu, takimi jak agenezja ciała modzelowatego, ubytki w gyralach i ventriculomegalia. Wielu pacjentów wykazuje dystres noworodkowy, kwasicę metaboliczną i/lub encefalopatię (streszczenie Kerrigan i in., 2000 oraz Mroch i in., 2012).

Zinn i wsp. (1986) opisali przypadek niemowlęcia płci męskiej z encefalopatią mitochondrialną, u którego w 1. miesiącu życia wystąpiły zaburzenia wzrostu, opóźnienie rozwoju, hipotonia, zanik mózgu, kwasica mleczanowa i pirogronowa oraz kwasica fumarowa. Pacjent zmarł w wieku 8 miesięcy. Mitochondria wyizolowane z mięśni szkieletowych wykazywały selektywne defekty w utlenianiu glutaminianu i bursztynianu, podczas gdy wyizolowane mitochondria wątroby utleniały je normalnie. Aktywność fumarazy była praktycznie nieobecna w mitochondriach z obu źródeł. Homogenaty wątroby i mięśni również wykazywały bardzo znacznie obniżoną aktywność fumarazy, co wskazuje, że cytozolowa forma enzymu była również niedoborowa. Uważano, że różnice narządowe w wewnątrzmitochondrialnej akumulacji fumarazy odpowiadają za selektywne defekty oksydacyjne obserwowane w mięśniach szkieletowych, a nie w mitochondriach wątroby.

Whelan et al. (1983) zgłosił izolowaną fumaric aciduria w 2 dorosłych rodzeństwa z opóźnieniem umysłowym i zaburzeniami mowy. Autorzy przypisali zwiększone wydalanie kwasu fumarowego z moczem defektowi klirensu nerkowego; aktywność fumarazy nie została oceniona. Petrova-Benedict i wsp. (1987) opisali przypadek niedoboru fumarazy u opóźnionego umysłowo dziecka, u którego w wieku 6 miesięcy wystąpiła hipotonia, mikrocefalia i opóźnienie rozwoju. Fumaraza była niedoborem zarówno w przedziale mitochondrialnym i cytosolowym, ale enzym cytosolowy wydawał się być bardziej dotknięty. Snodgrass (1987) skomentował występowanie łagodnej hiperamonemii w niedoborze fumarazy. Gellera i wsp. (1990) opisali kliniczne cechy niedoboru fumarazy. 7-miesięczny chłopiec zmarł w stanie otępienia po przebiegu klinicznym charakteryzującym się uogólnionymi napadami drgawkowymi, pogorszeniem sprawności psychoruchowej i kwasicą fumarową. Stwierdzono wyraźny niedobór zarówno mitochondrialnych, jak i cytozolowych fumaraz w mięśniach szkieletowych, mózgu, móżdżku, sercu, nerkach, wątrobie i hodowanych fibroblastach. Materiał antyfumarazowy reagujący krzyżowo był obecny w tych tkankach w znikomych ilościach.

Kerrigan i wsp. (2000) opisali cechy kliniczne 8 dotkniętych niedoborem fumarazy członków dużej spokrewnionej rodziny żyjącej w odizolowanej społeczności w południowo-zachodniej części Stanów Zjednoczonych. Wiek pacjentów wahał się od 20 miesięcy do 12 lat. Wszyscy pacjenci byli głęboko opóźnieni w rozwoju i nie mieli wykształconego języka. Tylko 1 dziecko osiągnęło samodzielne chodzenie; wszyscy pozostali nie byli w stanie siedzieć. Wszyscy pacjenci mieli względną makrocefalię i powiększenie komór. Inne wspólne cechy to hipotonia, napady drgawkowe i stan padaczkowy. Cechy dysmorficzne obejmowały wysklepienie czołowe, hiperteloryzm, obniżony mostek nosowy, przednie otwory nosowe i wysoko wysklepione podniebienie. Pięcioro z ośmiorga dzieci miało policytemię przy urodzeniu. Neuroobrazowanie wykazało uderzające nieprawidłowości w mózgu, w tym polimikrogyrię, kątowanie rogów czołowych, zmniejszoną periventricularną istotę białą i mały pień mózgu. U czterech pacjentów stwierdzono hipoplazję nerwu wzrokowego lub bladość.

Mroch i wsp. (2012) opisali 2 braci, urodzonych przez niespokrewnionych rodziców, z genetycznie potwierdzonym niedoborem FH, który zakończył się zgonem w okresie niemowlęcym. Pierwszy chłopiec urodził się przedwcześnie z ciąży powikłanej polihydramnios, a po urodzeniu wykazywał hipotonię i niewydolność oddechową. Badanie ultrasonograficzne w 20 tygodniu ciąży wykazało agenezję ciała modzelowatego, ventriculomegalię, obustronną niedodmę nerek oraz ubytek międzykomorowy. Obrazowanie pośmiertne wykazało lissencefalię. U dziecka rozwinęła się ciężka kwasica metaboliczna, martwicze zapalenie jelit, niewydolność wątroby połączona z koagulopatią i hiperbilirubinemią oraz encefalopatia, co doprowadziło do śmierci w wieku 22 dni. Badania biochemiczne wykazały zwiększone stężenie metabolitów tyrozyny w moczu, intermediatów cyklu cytrynowego, cytruliny, kwasu fumarowego, jabłkowego i bursztynowego, a biopsja skóry wykazała niedobór fumarazy. W badaniu pośmiertnym stwierdzono rozdęty brzuch, a w wątrobie wewnątrzwątrobowy zastój żółci. Mikroskopia elektronowa wątroby wykazała liczne obrzęknięte mitochondria z płaskimi, płytkowymi, chaotycznie ułożonymi cristae. Analiza genetyczna wykazała heterozygotyczność złożoną dla mutacji punktowej w genie FH i delecji genu FH (136850.0010 i 136850.0011). W kolejnej ciąży przeprowadzono diagnostykę prenatalną potwierdzającą niedobór, wykonując badania genetyczne amniocytów. W badaniu ultrasonograficznym w 20. tygodniu stwierdzono powiększenie komory serca, splot naczyniówkowy w pozycji wiszącej oraz możliwą agenezję ciała modzelowatego. Rodzice zdecydowali się kontynuować ciążę, ale dziecko zmarło w 26. dobie. Badanie pośmiertne ponownie wykazało zajęcie wątroby, z włóknieniem, odkładaniem się żelaza i zastojem żółci. Mikroskopia elektronowa wykazała nieprawidłowe mitochondria podobne do tych obserwowanych u chorego brata. Każde z rodziców nie dotkniętych chorobą było heterozygotyczne dla jednej z mutacji, a u żadnego z nich nie stwierdzono raka ani nieprawidłowych zmian skórnych sugerujących HLRCC.

Prasad i wsp. (2017) zgłosili 2 siostry z atenuowaną postacią FMRD, w tym brak encefalopatii i prawie normalny poziom kwasu fumarowego w moczu. W wieku 2,5 roku starsze rodzeństwo zostało ocenione pod kątem niepowodzeń w rozwoju i opóźnień rozwojowych. Miała zaparcia w wywiadzie i wymagała rurki gastrostomijnej z powodu problemów z karmieniem. Miała dysmorfię twarzy, w tym mikrocefalię, fałdy naskórkowe, obustronny zez, nisko osadzone uszy, szeroki mostek nosowy i wysklepioną górną wargę. W badaniu neurologicznym stwierdzono łagodną ataksję i hipotonię. Przed ukończeniem 10. roku życia wystąpiły u niej napady ogniskowe z wtórnym uogólnieniem. W wieku 10 lat stwierdzono u niej prawidłowy rozwój, ale nietypowe zachowania, w tym wkładanie przedmiotów do ust i samookaleczanie. Młodsze rodzeństwo miało opóźnienia rozwojowe, problemy z karmieniem i dysmorfię podobną do siostry.

W przypadku opisanym przez Petrova-Benedict i wsp. (1987), rodzice dziecka dotkniętego chorobą byli pierwszymi kuzynami. W przypadku opisanym przez Gellera i wsp. (1990), dziedziczenie autosomalne recesywne zostało poparte stwierdzeniem aktywności fumarazy na poziomie 30-50% normy zarówno w mitochondriach, jak i cytozolu hodowanych fibroblastów rodziców.

Coughlin et al. (1993) zidentyfikowali homozygotyczną mutację w genie FH (136850.0001) u pacjenta z niedoborem fumarazy. Bourgeron et al. (1993, 1994) zidentyfikowali homozygotyczną mutację w genie fumarazy (136850.0002) u 2 pacjentów z postępującą encefalopatią związaną z niedoborem fumarazy.

W 2 braciach z niemowlęco-śmiertelnym niedoborem fumarazy, Mroch i wsp. (2012) zidentyfikowali złożone heterozygotyczne mutacje w genie FH (136850.0010-136850.0011).

W 2 siostrach z atenuowaną postacią FMRD, Prasad i wsp. (2017) zidentyfikowali złożone heterozygotyczne mutacje w genie FH: duplikację (K477dup; 136850.0012) i mutację miejsca splice (136850.0013). Rodzeństwo nie miało encefalopatii i prawie normalne poziomy kwasu fumarowego w moczu. Mutacje segregowały się z zaburzeniem w rodzinie.

Istnieje niezwykle wysoka częstość występowania niedoboru fumarazy w południowo-zachodnich Stanach Zjednoczonych wśród członków Fundamentalistycznego Kościoła Jezusa Chrystusa Świętych w Dniach Ostatnich (FLDS), wspólnoty religijnej, która praktykuje chów wsobny i poligamię. Defekt genetyczny został przypisany jednemu z patriarchów założycieli wspólnoty, zmarłemu Josephowi Smithowi Jessopowi, i pierwszej z jego mnogich żon, którzy mieli razem 14 dzieci (Dougherty, 2005).

.