Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic Syndrome, Cardiovascular Disease, and Mortality Risk

Gamma;-glutamyl transferase (GGT) jest uważana za biomarker chorób wątroby i nadużywania alkoholu.1 Jednakże GGT jest wytwarzana przez tkanki pozawątrobowe, w tym nerki, najądrza, fibroblasty, limfocyty i płuca.2-4 Gromadzone dowody doświadczalne sugerują ważną rolę GGT w pozakomórkowym katabolizmie glutationu, głównego tiolowego antyoksydanta u ludzi. GGT zwiększa dostępność cysteiny w celu promowania wewnątrzkomórkowej resyntezy glutationu (GSH), przeciwdziałając w ten sposób stresowi oksydacyjnemu.2,5,6 GGT adsorbuje się na krążącym cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i może katalizować jego utlenianie.7 Ulega ekspresji w miażdżycowym rdzeniu blaszek miażdżycowych, gdzie kolokalizuje się z utlenionym LDL i komórkami piankowatymi.8 GGT może również działać prozapalnie, ponieważ pośredniczy w interkonwersji zawierającego glutation mediatora zapalnego leukotrienu C4 do leukotrienu D4.9

Porównoległe dowody z badań epidemiologicznych sugerują, że wyższe stężenie GGT w surowicy wiąże się z rozwojem czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CVD), w tym cukrzycy, nadciśnienia, dyslipidemii,10-13 i zespołu metabolicznego.10 Stężenie GGT koreluje dodatnio z nowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak białko C-reaktywne (CRP), fibrynogen, F2-izoprostany,14 a odwrotnie z poziomem antyoksydantów.15 Wcześniejsze badania wiązały podwyższone stężenie GGT ze śmiertelnością związaną z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyniowo-mózgową,16-18 ale nie zajmowały się tym, czy stężenie GGT w surowicy odzwierciedla większe obciążenie czynnikami ryzyka CVD12,13,19 lub czy GGT ma dodatkową użyteczność prognostyczną poza tymi czynnikami ryzyka.20,21 Chociaż wcześniejsze badania miały wyjątkowe zalety, nie korygowały one ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego lub CRP16,22-24 i miały ograniczony wybór punktu końcowego.24

Zbadaliśmy przekrojowe kliniczne korelaty GGT w surowicy i oceniliśmy, w ujęciu długoterminowym, czy wyższe poziomy przewidują przyszłe zdarzenia CVD i śmiertelność w Framingham Heart Study. Postawiliśmy hipotezę, że wzrost stężenia GGT w surowicy będzie związany z podwyższonym ryzykiem nowo powstałego zespołu metabolicznego, incydentu CVD i śmiertelności z wszystkich przyczyn, po uwzględnieniu ustalonych i nowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Postulowaliśmy, że GGT będzie przewidywać ryzyko CVD nawet po dostosowaniu do czynników ryzyka naczyniowego jako zmiennych zależnych od czasu podczas obserwacji.

Metody

Uczestnicy badania

Badanie Framingham Offspring Study rozpoczęło się w 1971 roku od zapisania 5124 potomków uczestników pierwotnej kohorty (i ich małżonków).25 W drugim cyklu badań (1978-1982), wzięło udział 3853 potomków (1864 mężczyzn, 1989 kobiet). Spośród nich 402 wykluczono z następujących powodów: brakujące dane GGT (n=234, 6%), występowanie CVD (n=151, 4%) i brakujące dane dotyczące zmiennych (n=17, 0,4%). Wcześniejszą CVD definiowano jako obecność choroby wieńcowej (zawał mięśnia sercowego, niewydolność wieńcowa, dławica piersiowa), choroby naczyń obwodowych (przerywane klaudykacje), choroby naczyniowo-mózgowej (udar lub przemijający atak niedokrwienny) lub niewydolności serca.26 Podczas każdego kwartalnego badania Heart Study uczestnicy przechodzili standaryzowane pomiary ciśnienia tętniczego, antropometrię, wywiad lekarski, badanie fizykalne oraz laboratoryjną ocenę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę, a protokół badania został zatwierdzony przez Institutional Review Board of the Boston Medical Center.

Pomiary i definicje

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze było średnią z dwóch pomiarów uzyskanych przez lekarza, wykonanych po odpoczynku uczestników przez co najmniej 5 minut w pozycji siedzącej, przy użyciu sfigmomanometru rtęciowego. Nadciśnienie tętnicze zdefiniowano jako skurczowe ciśnienie tętnicze ≥140 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥90 mm Hg, lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Aktualne palenie tytoniu było zgłaszane przez samego badanego i definiowane jako regularne palenie papierosów w ciągu ostatniego roku. Spożycie alkoholu określono na podstawie deklarowanego przez pacjenta średniego tygodniowego spożycia. Stężenie trójglicerydów, cholesterolu całkowitego i HDL oraz glukozy w surowicy mierzono po całonocnym poście. Cukrzyca została zdefiniowana przez stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl lub stosowanie doustnych środków hipoglikemizujących lub insuliny.

Uczestnicy przeszli flebotomię po całonocnym poście (od 10 do 12 godzin), zwykle między 7.30 a 9 rano. Krew była natychmiast odwirowywana, a próbki osocza i surowicy przechowywano w temperaturze -20°C do czasu wykonania oznaczeń. Jednolity pomiar aktywności GGT w surowicy wykonano za pomocą spektrofotometrii, wykrywając uwolnienie p-nitroaniliny przy długości fali 405 nm, powstałej w wyniku reakcji γ-glutamylo-p-nitroanilid + glicyloglicyna (Quest Diagnostics ).27 Białko C-reaktywne o wysokiej czułości (CRP) mierzono za pomocą nefelometru BN100 firmy Dade Behring z próbek uzyskanych również podczas drugiego cyklu badania potomstwa. Średni współczynnik zmienności wewnątrz oznaczenia dla CRP wynosił 3,8%.

Cross-Sectional Correlates of GGT

Oceniliśmy związek wyjściowego stężenia GGT w surowicy z czynnikami ryzyka CVD i klinicznymi zmiennymi, w tym wiekiem, płcią, skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym, nadciśnieniem tętniczym, cholesterolem LDL i HDL, triglicerydami w surowicy, glukozą na czczo, cukrzycą, wskaźnikiem masy ciała (BMI), statusem palenia i spożyciem alkoholu. Porównaliśmy stężenie GGT w surowicy w zależności od obecności zespołu metabolicznego na początku, stosując zmodyfikowane kryteria National Cholesterol Education Program (NCEP), które wymagały co najmniej trzech z nich: (1) podwyższone stężenie triglicerydów, ≥150 mg/dl; (2) stężenie cholesterolu HDL <40 mg/dl lub <50 mg/dl ; (3) ciśnienie tętnicze ≥130 mm Hg skurczowe, ≥85 mm Hg rozkurczowe lub na terapii przeciwnadciśnieniowej; (4) stężenie glukozy we krwi na czczo ≥100 mg/dl; oraz (5) BMI ≥30 kg/m2.28 Zastąpiliśmy BMI zwiększonym obwodem talii, ponieważ podczas badania wyjściowego nie wykonano pomiarów talii.

Prospektywna obserwacja zdarzeń incydentalnych

Uczestnicy byli obserwowani prospektywnie pod kątem rozwoju zespołu metabolicznego, incydentu CVD (śmiertelnej lub nieśmiertelnej choroby wieńcowej, choroby naczyń obwodowych, choroby naczyniowo-mózgowej lub niewydolności serca) oraz zgonu w maksymalnym okresie obserwacji wynoszącym 20 lat. Wszystkie zdarzenia CVD i zgony były systematycznie analizowane przez panel trzech badaczy po ocenie wszystkich dostępnych rejestrów biurowych i hospitalizacji, wyników badań laboratoryjnych, aktów zgonu i raportów z autopsji.

Analiza statystyczna

Korrelaty przekrojowe GGT

Rozkład wartości GGT był prawoskośny, dlatego zastosowano naturalną transformację logarytmiczną. Aby uwzględnić przesunięcie w górę log-GGT u mężczyzn w stosunku do kobiet, dokonaliśmy standaryzacji rozkładu (średnia=0, SD=1) w obrębie każdej płci. Rozkłady stężenia triglicerydów w surowicy i spożycia alkoholu były skośne i również zostały poddane transformacji logarytmicznej. Przekrojowe korelaty GGT zostały zidentyfikowane przy użyciu analizy wielokrotnej regresji liniowej z podziałem na płeć. Każdy potencjalny korelat był badany oddzielnie w modelach skorygowanych względem wieku i płci. Zmienne, które były statystycznie istotne przy α=0,05 w tych modelach, zostały ocenione w analizie wielowariantowej z selekcją krokową w przód; kowarianty istotne przy α=0,15 zostały zachowane.

Longitudinal Analysis of GGT and Clinical Events

We used Cox proportional hazards regression to examine the association of baseline GGT with: (1) zespołem metabolicznym, (2) incydentem CVD, i (3) śmiertelnością z wszystkich przyczyn, w ciągu 20-letniej obserwacji. Skonstruowaliśmy modele Coxa dla połączonych płci, ponieważ formalne testy interakcji (płeć×log-GGT) nie były istotne statystycznie dla żadnego z wyników. Początkowo określiliśmy ryzyko związane z przyrostem o jedno odchylenie standardowe w standaryzowanym GGT przekształconym logarytmicznie. Punkty odcięcia dla kwartyli specyficznych dla płci określono na podstawie rozkładu GGT wszystkich uczestników na linii podstawowej (przed wykluczeniem). Porównaliśmy ryzyko zdarzeń w kwartylach od 2 do 4 w stosunku do najniższego kwartyla, a także przetestowaliśmy trend liniowy w różnych kwartylach.

W przypadku nowo powstałego zespołu metabolicznego, w analizie pierwotnej zbadano zdarzenia w całym okresie badania (20 lat), po wykluczeniu uczestników z zespołem metabolicznym na początku. Zbadaliśmy również ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego w zależności od GGT podczas krótkoterminowej obserwacji (8 lat). Nowy zespół metaboliczny definiowano jako obecność zmodyfikowanych kryteriów diagnostycznych NCEP w każdym kolejnym badaniu przeprowadzanym co cztery lata.29 Ponieważ stwierdzenie zespołu metabolicznego wymagało obecności na badaniach Heart Study (podczas gdy CVD lub zgon są stwierdzane niezależnie od wizyt w Heart Study), zakończyliśmy obserwację w dniu ostatniego badania, jeśli >2 kolejne cykle badań były nieobecne. Modele Coxa zostały wstępnie skorygowane o czynniki niezwiązane z definicją zespołu metabolicznego: wiek, płeć, spożycie alkoholu i log-CRP. W analizie wtórnej ocenialiśmy, czy GGT przewidywało wystąpienie nowego zespołu metabolicznego po dodatkowym dostosowaniu do BMI, stężenia glukozy na czczo, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, stężenia triglicerydów w surowicy i palenia tytoniu.

W przypadku analiz dotyczących GGT do ryzyka incydentu CVD i zgonu, skonstruowaliśmy krzywe skumulowanej częstości występowania skorygowane o wiek i płeć, aby zilustrować ryzyko w różnych kwartylach GGT. Modele Coxa szacujące ryzyko incydentu CVD i śmiertelności były dostosowane do wieku, płci, BMI, cukrzycy, skurczowego ciśnienia tętniczego, leczenia przeciwnadciśnieniowego, stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, aktualnego palenia tytoniu i spożycia alkoholu na linii podstawowej. Dodatkowo w modelach CVD uwzględniono stężenie kreatyniny w surowicy i poziom wykształcenia (policealne i nie) jako wskaźnik statusu socjoekonomicznego. Ponadto skorygowano stężenie aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej (AST, ALT), ponieważ doniesienia łączą te enzymy z CVD i zespołem metabolicznym.30,31 Dodatkowo skorygowano stężenia: (1) wyjściowe CRP; (2) wyjściowe CRP i wszystkie inne zmienne kowariantne modelowane jako zmienne zależne od czasu (aktualizowane podczas każdego kolejnego kwartalnego badania Framingham, w którym uczestniczyli). Zbadaliśmy dyskryminację modeli, które obejmowały kowarianty kliniczne i log-GGT z i bez log-CRP, aby określić wartość inkrementalną tego ostatniego po uwzględnieniu GGT, przy użyciu statystyki c. W modelach Coxa potwierdzono, że spełnione jest założenie proporcjonalności zagrożeń.32 Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu SAS w wersji 8.2 (Cary, NC), a dwustronna wartość prawdopodobieństwa ≤0,05 została uznana za statystycznie istotną.

Wyniki

Cross-Sectional Correlates of GGT

Uczestnicy z wyższych kwartyli GGT byli starsi, mieli wyższe BMI i częściej mieli nadciśnienie, a także podwyższone stężenie lipidów, glukozy na czczo i CRP (Tabela 1; P<0,001 dla trendu kwartylowego). W najwyższym kwartylu 81,4% mężczyzn i 86,9% kobiet miało wartości GGT mieszczące się w normalnym zakresie referencyjnym (np. mężczyźni ≤50 U/L, kobiety ≤40 U/L). Przekrojowo, obecność zespołu metabolicznego była związana z wyższymi wartościami GGT u mężczyzn (24,9±15,3 versus 18,9±14,7 U/L; P<0,001) i kobiet (19,8±15,0 versus 11,4±9,2 U/L; P<0,001). W krokowych modelach regresji wielokrotnej (patrz materiały uzupełniające, dostępne online na stronie http://atvb.ahajournals.org), log-GGT był dodatnio związany z wiekiem (P=0,009), płcią męską, paleniem tytoniu, BMI, cholesterolem LDL, triglicerydami w surowicy, spożyciem alkoholu, rozkurczowym ciśnieniem tętniczym, leczeniem nadciśnienia tętniczego (P≤0,001 dla wszystkich) i glukozą na czczo (P=0,004). Powyższe czynniki wyjaśniały 33% zmienności międzyosobniczej GGT; płeć, stężenie triglicerydów w surowicy i spożycie alkoholu były głównymi korelatami wyjaśniającymi znaczną część zmienności. Stwierdzono słabą dodatnią korelację log-GGT z log-CRP (Pearson’s r=0,27, P<0,001), która była jednakowej wielkości u mężczyzn (r=0,26) i kobiet (r=0,27).

Serum GGT and Incidence of the Metabolic Syndrome

On follow-up, 419 participants (16%, 192 women) developed metabolic syndrome at 8 years, and 968 individuals (37%, 479 women) developed metabolic syndrome over a 20-year period. W wieloczynnikowych modelach Coxa skorygowanych o wiek, płeć, spożycie alkoholu i CRP, wyższe GGT wiązało się z większym ryzykiem rozwoju zespołu metabolicznego z 134% (8 lat) do 76% (20 lat) zwiększonym ryzykiem w górnym kwartylu w stosunku do najniższego (Tabela 2). W modelach oceniających log-GGT, wzrost o 1-SD w log-CRP był związany z 1,38-krotnym (95%CI; 1,25 do 1,53, P<0,001) i 1,26-krotnym (95%CI; 1,18 do 1,35, P<0,001) ryzykiem zespołu metabolicznego odpowiednio po 8 i 20 latach. Związek GGT z nowo pojawiającym się zespołem metabolicznym pozostał silny w modelach dostosowanych do stężenia AST i ALT w surowicy (dane nie pokazane).

Dostosowując do wieku, płci, BMI, stężenia glukozy na czczo, skurczowego BP, rozkurczowego BP, log-triglicerydów, spożycia alkoholu, statusu palacza i log-CRP, związek GGT z zespołem metabolicznym pozostał istotny. Współczynniki ryzyka (HR) na przyrost w kwartylu GGT wynosiły 1,14 (95%CI; 1,04 do 1,26, P<0,01) i 1,09 (95%CI; 1,02 do 1,16, P<0,01) w modelach Coxa z 8-letnią i 20-letnią obserwacją, odpowiednio.

Serum GGT and CVD and Mortality Risk

Dostępnych było łącznie 65 900 osobo-lat obserwacji u 3451 uczestników pod kątem incydentu CVD i zgonu. W czasie obserwacji (średnio 19,1±3,0 lat) u 535 uczestników (15,5%; 173 kobiety) wystąpił incydent CVD, a 362 osoby zmarły (10,5%; 131 kobiet). Skumulowana częstość występowania CVD i zgonu skorygowana względem wieku i płci (ryc. 1 i 2) wykazywała rosnący gradient ryzyka w zależności od kwartyli GGT (log-rank P<0,001 dla obu wyników).

W modelach wielozmiennowych dostosowujących się do ustalonych czynników ryzyka i CRP, log-GGT był dodatnio związany z częstością występowania CVD, a stopniowy wzrost ryzyka CVD był obserwowany w kwartylach GGT (Tabela 3). Związek GGT z CVD utrzymywał się w modelach uwzględniających czynniki ryzyka CVD jako zmienne w czasie kowarianty (tab. 3). Wzrost log-CRP o 1-SD był związany z 1,20-krotnym (95%CI; 1,08 do 1,33, P<0,001) ryzykiem wystąpienia CVD. Po dodatkowym skorygowaniu o stężenie kreatyniny w surowicy i poziom wykształcenia, wzrost GGT o 1-SD nadal wiązał się z 15% wzrostem CVD (HR 1.15, 95%CI; 1.05 do 1.27, P=0.004). Osoby z najwyższego kwartyla GGT miały 1,66-krotne ryzyko (95%CI; 1,22 do 2,26, P=0,001), a znaczący trend występował we wszystkich kwartylach (P<0,001).

W wielowariantowych analizach śmiertelności, ryzyko wzrosło w całym kwartylu GGT, pozostając solidne nawet po dostosowaniu do log-CRP i czynników ryzyka modelowanych jako zmienne w czasie kowarianty (Tabela 4). Uwzględniając log-CRP i wszystkie inne czynniki ryzyka jako zmienne w czasie, zwiększenie stężenia log-GGT o 1 SD wiązało się ze zwiększeniem ryzyka zgonu o 26%. Wzrost log-CRP o 1 SD był związany z 1,31-krotnym (95%CI; 1,16 do 1,47, P<0,001) ryzykiem w tych ostatnich modelach. Powiązania GGT z incydentem CVD i zgonem utrzymywały się po dostosowaniu do surowicy AST i ALT (dane nie pokazane).

Dostosowując do klinicznych kowariantów (np. wiek, płeć, BMI, cukrzyca, skurczowe BP, stosunek cholesterolu całkowitego do HDL, aktualne palenie, spożycie alkoholu) i log-GGT, statystyka c dla ryzyka CVD wynosiła 0,785 (95%CI; 0,766 do 0,804). Po dodaniu log-CRP, statystyka c minimalnie wzrosła do 0,786 (95%CI; 0,767 do 0,805). Podobnie, model śmiertelności uwzględniający kowarianty kliniczne i log-GGT miał statystykę c wynoszącą 0,799 (95%CI; 0,778 do 0,821), a dodanie log-CRP zwiększyło ją minimalnie do 0,802 (95%CI; 0,780 do 0,823). Nie było znaczącej interakcji między GGT i CRP dla przewidywania CVD lub śmiertelności.

Dyskusja

Główne ustalenia

Główne ustalenia naszych badań są potrójne. Po pierwsze, stężenie GGT w surowicy było związane przekrojowo z czynnikami ryzyka CVD, zwłaszcza z podwyższonym wiekiem, płcią męską, dyslipidemią, BMI, glikemią, ciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. Po drugie, wyższe stężenie GGT w surowicy wiązało się prospektywnie z częstszym występowaniem zespołu metabolicznego, poza konwencjonalnymi czynnikami ryzyka, w tym CRP. Po trzecie, stężenie GGT w surowicy było pozytywnie związane z występowaniem CVD i zgonem, po uwzględnieniu CRP i enzymów wątrobowych. Ponieważ GGT było prospektywnie związane z zespołem metabolicznym, skorygowaliśmy ustalone czynniki ryzyka CVD jako zmienne w czasie kowarianty, a związek GGT z CVD i śmiertelnością pozostał, co sugeruje, że ryzyko GGT występuje poprzez mechanizmy inne niż promowanie/rozwój znanych czynników ryzyka. Ogólnie rzecz biorąc, nasze dane sugerują, że GGT w surowicy przewiduje rozwój zespołu czynników ryzyka CVD, który stanowi zespół metaboliczny, zdarzenia CVD i śmiertelność.

Porównanie z wcześniejszymi badaniami

Poprzednie badania sugerowały, że wyższe stężenia GGT przewidywały śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów z zawałem serca lub chorobą wieńcową,20,21 i u osób w średnim wieku wolnych od istniejącej wcześniej choroby wieńcowej.16,24 Wcześniejsze badania były ograniczone przez zastosowanie rozpoznania choroby wieńcowej w akcie zgonu, a żadne z nich nie dotyczyło tego, czy GGT przewiduje ryzyko naczyniowe poprzez promowanie ustalonych czynników ryzyka.16 Nasze obserwacje dotyczące GGT w odniesieniu do śmiertelnych i nieśmiertelnych zdarzeń CVD w próbie środowiskowej uzupełniają wcześniejsze badania donoszące, że wyższe GGT wiąże się ze śmiercią z przyczyn sercowo-naczyniowych.33 Rozszerzamy wcześniejszą pracę, wykazując, że GGT wiąże się z incydentem CVD, nawet po uwzględnieniu wyjściowego CRP i czynników ryzyka modelowanych jako zmienne w czasie kowarianty.

Chociaż GGT było słabo skorelowane z CRP w naszej próbie i we wcześniejszych badaniach,34 CRP nie zmniejszyło wartości predykcyjnej GGT dla zdarzeń klinicznych. Po pierwsze, dostosowanie do CRP nie osłabiło związku GGT z CVD lub śmiertelnością. Po drugie, dodatkowy wpływ na dyskryminację modelu był minimalny, gdy CRP dodawano do modelu składającego się ze zmiennych klinicznych i GGT. Wreszcie, nie stwierdzono statystycznej interakcji między GGT i CRP. Nasze wyniki sugerują, że GGT, rutynowo dostępny marker metaboliczny i wskaźnik stresu oksydacyjnego, jest istotnym predyktorem zdarzeń związanych z CVD i śmiertelności, niezależnym od CRP. Nasze wyniki sugerują, że GGT będzie ważnym składnikiem przyszłych biomarkerów i multimarkerów podejścia do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego.

Potencjalne mechanizmy efektu GGT

Mechanizmy, które wyjaśniają udział GGT w CVD i śmiertelności nie zostały w pełni wyjaśnione. GGT wiąże się ze stłuszczeniem wątroby35 i insulinoopornością,22,23 i jest predyktorem incydentu nadciśnienia36 i cukrzycy.13,37 Chociaż zaobserwowaliśmy, że związek GGT ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością pozostał silny po uwzględnieniu stężenia glukozy na czczo i składników zespołu metabolicznego, można sobie wyobrazić, że takie dostosowanie nie w pełni uwzględnia insulinooporność i/lub stłuszczenie wątroby.38 Aktywność ektoenzymatycznej GGT może również modulować status redoks tioli białkowych na powierzchni komórek, prowadząc do wytwarzania reaktywnych form tlenu i przepuszczalnego dla błon nadtlenku wodoru.39 Jak zauważono wcześniej, GGT uczestniczy w szlakach stresu oksydacyjnego w kilku układach narządowych, lokalizuje się w blaszkach miażdżycowych zawierających utlenione LDL i ma działanie prozapalne, co dodatkowo implikuje udział tego białka w aterogenezie.34,40,41

Mocne strony i ograniczenia

Mocnymi stronami naszego badania są jego prospektywny projekt, spójna definicja i walidacja zdarzeń CVD, pełna podłużna ocena zgonów, uwzględnienie czynników ryzyka jako zmiennych w czasie zmiennych kowariantów i dostosowanie do CRP. Biologiczne prawdopodobieństwo, że GGT pośredniczy w ryzyku naczyniowym, jest odzwierciedlone przez siłę powiązań, czasowe zależności między wyjściowym GGT i przyszłym ryzykiem naczyniowym oraz spójność wyników w kilku analizach. Kilka ograniczeń naszego podejścia zasługuje na komentarz. Ustalenie, że GGT jest „czynnikiem ryzyka” dla CVD, wymagałoby dodatkowych badań mechanistycznych, które dalej oceniają ogólnoustrojowy stres oksydacyjny, oceniają stłuszczenie wątroby i insulinooporność. Nie uzyskaliśmy powtarzanych pomiarów GGT ani CRP, lecz wykorzystaliśmy wartości wyjściowe, co jest potencjalnym ograniczeniem, ponieważ zmiany mogą zachodzić z czasem.23 Nie rozszerzyliśmy również tego badania na inne pojawiające się biomarkery ryzyka naczyniowego. Niemniej jednak, oznaczenia GGT są szeroko dostępnymi analitami, które są rutynowo mierzone w laboratoriach klinicznych. Wreszcie, przeważająca większość naszej próby była biała, co ogranicza możliwość generalizacji na inne grupy etniczne.

Wnioski

W naszej próbie opartej na społeczności, wyższe poziomy GGT przewidywały CVD, śmiertelność i rozwój zespołu metabolicznego. Związek GGT z niekorzystnymi wynikami sercowo-naczyniowymi i zgonem był silny po skorygowaniu o tradycyjne czynniki ryzyka sercowego i CRP. Nasze badanie sugeruje, że dalsze badanie GGT zapewni wgląd w patogenezę CVD i lepiej określi kliniczną użyteczność tego markera.

Źródła finansowania

Ta praca była wspierana przez Canadian Institutes of Health Research clinician-scientist award (do D.S.L.), National Institute of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute, kontrakt N01-HC-25195, oraz granty badawcze R01HL073272 (dla P.W.W.), K23HL074077 (dla T.J.W.), R01HL076784 (dla E.J.B.), N01HV28178 (dla R.S.V.), R01HL71039 (dla R.S.V.), R01HL67288 (dla R.S.V.) i 2K24HL04334 (dla R.S.V.).

Footnotes

.