Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic Syndrome, Cardiovascular Disease, and Mortality Risk

Gamma;-glutamyl transferase (GGT) wordt beschouwd als een biomarker van hepatobiliaire aandoeningen en alcoholgebruik/misbruik.1 GGT wordt echter ook aangemaakt door weefsels buiten de lever, zoals de nier, de epididymis, fibroblasten, lymfocyten en de long.2-4 Experimenten leveren steeds meer bewijs dat GGT een belangrijke rol speelt in het extracellulaire katabolisme van glutathion, de belangrijkste thiol antioxidant bij de mens. GGT verhoogt de beschikbaarheid van cysteïne om de intracellulaire hersynthese van glutathion (GSH) te bevorderen, waardoor oxidatiestress wordt tegengegaan.2,5,6 GGT adsorbeert aan circulerend lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid (LDL) en kan de oxidatie ervan katalyseren.7 Het komt tot expressie in de atheromateuze kern van coronaire plaques, waar het colokaliseert met geoxideerd LDL en schuimcellen.8 GGT kan ook ontstekingsbevorderend zijn, omdat het de interconversie van de glutathion-bevattende ontstekingsmediator leukotriene C4 in leukotriene D4 medieert.9

Parallel bewijs uit epidemiologisch onderzoek wijst erop dat een hoger serum GGT samenhangt met de ontwikkeling van risicofactoren voor hart- en vaatziekten, waaronder diabetes, hypertensie, dyslipidemie,10-13 en het metaboolsyndroom.10 GGT-spiegels correleren positief met nieuwe cardiovasculaire risicofactoren zoals C-reactief proteïne (CRP), fibrinogeen, F2-isoprostanes,14 en invers met antioxidantspiegels.15 Eerdere studies associeerden een verhoogde GGT met sterfte aan ischemische hart- en cerebrovasculaire aandoeningen,16-18 maar hebben niet onderzocht of serum GGT een grotere last van CVD-risicofactoren weerspiegelt12,13,19 of dat GGT naast deze risicofactoren incrementele prognostische waarde heeft.20,21 Hoewel eerdere studies unieke sterke punten hadden, corrigeerden ze niet voor gevestigde cardiovasculaire risicofactoren of CRP16,22-24 en hadden ze een beperkte eindpuntselectie.24

Wij onderzochten de cross-sectionele klinische correlaten van serum GGT en evalueerden, longitudinaal, of hogere niveaus toekomstige CVD-gebeurtenissen en mortaliteit voorspelden in de Framingham Heart Study. Wij stelden als hypothese dat een verhoogd serum GGT geassocieerd zou zijn met een verhoogd risico op een nieuw ontstaan van het metabool syndroom, een nieuw ontstaan van CVD en een verhoogde kans op overlijden door alle oorzaken, na correctie voor gevestigde en nieuwe cardiovasculaire risicofactoren. We stelden dat GGT het risico op CVD zou voorspellen, zelfs na correctie voor vasculaire risicofactoren als tijdsafhankelijke variabelen tijdens de follow-up.

Methodes

Deelnemers aan de studie

De Framingham Offspring Study begon in 1971 met de inschrijving van 5124 nakomelingen van de oorspronkelijke cohortdeelnemers (en hun echtgenoten).25 Aan de tweede onderzoekscyclus (1978-1982) namen 3853 nakomelingdeelnemers deel (1864 mannen, 1989 vrouwen). Hiervan werden er 402 geëxcludeerd om de volgende redenen: ontbrekende GGT gegevens (n=234, 6%), prevalente CVD (n=151, 4%), en ontbrekende covariate gegevens (n=17, 0.4%). Voorafgaande CVD werd gedefinieerd als de aanwezigheid van coronaire hartziekten (myocardinfarct, coronaire insufficiëntie, angina pectoris), perifere vaatziekten (claudicatio intermittens), cerebrovasculaire aandoeningen (beroerte of transient ischemic attack), of hartfalen.26 Bij elk vierjaarlijks onderzoek van de Heart Study ondergingen de deelnemers gestandaardiseerde metingen van de bloeddruk (BP), antropometrie, medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, en laboratoriumbeoordeling van cardiovasculaire risicofactoren. Alle deelnemers gaven schriftelijke toestemming en het studieprotocol werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Boston Medical Center.

Metingen en definities

Systolische en diastolische bloeddruk waren het gemiddelde van twee door de arts verkregen metingen die werden uitgevoerd nadat de deelnemers ten minste 5 minuten hadden gerust in een zittende positie, met behulp van een kwikhygmomanometer. Hypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk ≥140 mm Hg of een diastolische bloeddruk ≥90 mm Hg, of het gebruik van antihypertensieve medicatie. Huidig roken werd door de respondenten zelf gerapporteerd en werd gedefinieerd als het regelmatig roken van sigaretten in het voorafgaande jaar. Alcoholgebruik werd vastgesteld op basis van de zelfgerapporteerde gemiddelde wekelijkse inname. Serumtriglyceriden, totaal en HDL-cholesterol, en bloedglucose werden gemeten na een nacht vasten. Diabetes werd gedefinieerd als nuchtere bloedglucose ≥126 mg/dL of het gebruik van orale hypoglykemische middelen of insuline.

Deelnemers ondergingen een flebotomie na een nacht vasten (tussen 10 en 12 uur), meestal tussen 7.30 uur en 9.00 uur. Het bloed werd onmiddellijk gecentrifugeerd en de plasma- en serummonsters werden tot de analyse bij -20°C bewaard. Uniforme meting van GGT activiteit in serum werd uitgevoerd met behulp van spectrofotometrie door detectie van de vrijmaking van p-nitroaniline bij 405 nm, resulterend uit de reactie van γ-glutamyl-p-nitroanilide + glycylglycine (Quest Diagnostics ).27 Hoog-gevoelig C-reactief proteïne (CRP) werd gemeten met een Dade Behring BN100 nephelometer van specimens die ook werden verkregen bij de tweede cyclus van nakomelingenonderzoek. De gemiddelde intra-assay variatiecoëfficiënt voor CRP was 3,8%.

Cross-Sectional Correlates of GGT

We evalueerden het verband van baseline serum GGT met CVD risicofactoren en klinische covariaten, waaronder leeftijd, geslacht, systolische en diastolische bloeddruk, hypertensie, LDL- en HDL-cholesterol, serumtriglyceriden, nuchtere bloedglucose, diabetes, body mass index (BMI), rookstatus, en alcoholgebruik. We vergeleken serum GGT niveaus naargelang de aanwezigheid van metabool syndroom op baseline, gebruik makend van aangepaste National Cholesterol Education Program (NCEP) criteria, die ten minste drie van de volgende criteria vereisten: (1) verhoogde triglyceriden, ≥150 mg/dL; (2) HDL-cholesterol <40 mg/dL of <50 mg/dL; (3) bloeddruk ≥130 mm Hg systolisch, ≥85 mm Hg diastolisch, of antihypertensieve therapie; (4) nuchtere bloedglucose ≥100 mg/dL; en (5) BMI ≥30 kg/m2.28 Wij vervingen BMI door verhoogde tailleomtrek omdat bij het onderzoek aan de basislijn geen tailleomtrekmetingen werden verkregen.

Prospectieve follow-up voor incidenten

Deelnemers werden prospectief gevolgd voor de ontwikkeling van het metabool syndroom, incidenten van CVD (fatale of niet-fatale coronaire hartziekten, perifere vaatziekten, cerebrovasculaire aandoeningen of hartfalen) en overlijden gedurende een maximale follow-up duur van 20 jaar. Alle CVD-gebeurtenissen en sterfgevallen werden systematisch beoordeeld door een panel van drie onderzoekers na evaluatie van alle beschikbare kantoor- en ziekenhuisopnamedocumenten, laboratoriumtestresultaten, overlijdensakten en autopsierapporten.

Statistische analyse

Cross-Sectional Correlates of GGT

De verdeling van GGT-waarden was rechts-skewed, daarom werd een natuurlijke log-transformatie toegepast. Om rekening te houden met een opwaartse verschuiving in log-GGT bij mannen ten opzichte van vrouwen, standaardiseerden we de verdeling (gemiddelde=0, SD=1) binnen elk geslacht. De verdelingen van serumtriglyceriden en alcoholgebruik waren scheef en werden ook log getransformeerd. Cross-sectionele correlaten van GGT werden geïdentificeerd met behulp van geslacht-gepoolde meervoudige lineaire regressieanalyse. Elke potentiële correlaat werd afzonderlijk onderzocht in leeftijd/geslacht-gecorrigeerde modellen. Variabelen die statistisch significant waren bij α=0,05 in deze modellen werden geëvalueerd in multivariabele analyse met voorwaartse stapsgewijze selectie; covariaten die significant waren bij α=0,15 werden behouden.

Longitudinale analyse van GGT en klinische gebeurtenissen

We gebruikten Cox proportionele hazards regressie om de associatie te onderzoeken van baseline GGT met: (1) metabool syndroom, (2) incident CVD, en (3) sterfte door alle oorzaken, gedurende 20 jaar follow-up. We construeerden Cox-modellen voor gepoolde geslachten omdat formele testen van interactie (geslacht×log-GGT) voor geen van de uitkomsten statistisch significant waren. Aanvankelijk bepaalden we het risico geassocieerd met een toename van één standaarddeviatie in gestandaardiseerde log-getransformeerde GGT. Snijpunten voor geslachtsspecifieke kwartielen werden gedefinieerd op basis van de GGT-verdeling van alle deelnemers op de basislijn (vóór exclusies). We vergeleken het risico van voorvallen in de kwartielen 2 tot 4 ten opzichte van het laagste kwartiel, en testten ook op lineaire trend over de kwartielen.

Voor nieuw ontstaan metabool syndroom onderzocht de primaire analyse voorvallen over de gehele duur van het onderzoek (20 jaar), na uitsluiting van deelnemers met metabool syndroom op baseline. We onderzochten ook het risico van metabool syndroom volgens GGT tijdens korte-termijn follow-up (8 jaar). Nieuw ingesteld metabool syndroom werd gedefinieerd als de aanwezigheid van de gemodificeerde NCEP-diagnosecriteria bij elk volgend vierjaarlijks onderzoek.29 Omdat voor de vaststelling van het metabool syndroom het bijwonen van Hartstudie-onderzoeken vereist was (terwijl CVD of overlijden worden vastgesteld ongeacht de bezoeken aan de Hartstudie), beëindigden wij de follow-up op de laatste onderzoeksdatum indien >2 opeenvolgende onderzoekscycli niet werden bijgewoond. Cox-modellen werden in eerste instantie aangepast voor factoren die geen verband hielden met de definitie van het metabool syndroom: leeftijd, geslacht, alcoholgebruik en log-CRP. In secundaire analyse evalueerden we of GGT nieuw ontstaand metabool syndroom voorspelde na extra correctie voor BMI, nuchtere bloedglucose, systolische en diastolische bloeddruk, serumtriglyceriden en roken.

Voor analyses die GGT relateerden aan het risico van incident CVD en overlijden, construeerden we voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde cumulatieve incidentiecurven om het risico over GGT-kwartielen te illustreren. Cox modellen die het risico van incident CVD en overlijden schatten werden aangepast voor leeftijd, geslacht, BMI, diabetes, systolische bloeddruk, antihypertensieve behandeling, totaal/HDL-cholesterol ratio, huidig roken, en alcoholgebruik bij aanvang. Bovendien hebben we gecorrigeerd voor serum creatinine concentratie en opleidingsniveau (postsecundair versus niet-secundair) als een indicator van sociaaleconomische status in CVD modellen. Verder hebben we gecorrigeerd voor aspartaat- en alanineaminotransferasen (AST, ALT), omdat er rapporten zijn waarin deze enzymen in verband worden gebracht met CVD en het metabool syndroom.30,31 Bovendien hebben we gecorrigeerd voor: (1) baseline CRP; (2) baseline CRP en alle andere covariaten gemodelleerd als tijdsafhankelijke variabelen (bijgewerkt bij elk volgend vierjaarlijks Framingham-onderzoek dat werd bijgewoond). Wij onderzochten de discriminatie van modellen die klinische covariaten en log-GGT omvatten met en zonder log-CRP om de incrementele waarde van de laatste te bepalen na het verrekenen van GGT, met behulp van de c-statistiek. In Cox-modellen bevestigden wij dat aan de aanname van proportionaliteit van de gevaren was voldaan.32 Statistische analyses werden uitgevoerd met SAS versie 8.2 (Cary, NC) en een tweezijdige waarschijnlijkheidswaarde ≤0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Cross-Sectional Correlates of GGT

Deelnemers in hogere GGT-kwartielen waren ouder, hadden een hogere BMI, en hadden vaker hypertensie en verhoogde lipiden, nuchtere bloedglucose en CRP (tabel 1; P<0,001 voor kwartieltrend). In het hoogste kwartiel hadden 81,4% van de mannen en 86,9% van de vrouwen GGT-waarden binnen het normale referentiebereik (bv. mannen ≤50 U/L, vrouwen ≤40 U/L). Cross-sectioneel was de aanwezigheid van het metabool syndroom geassocieerd met een hogere GGT bij mannen (24,9±15,3 versus 18,9±14,7 U/L; P<0,001) en vrouwen (19,8±15,0 versus 11,4±9,2 U/L; P<0,001). In stapsgewijze multiple regressiemodellen (zie de supplementaire materialen, online beschikbaar op http://atvb.ahajournals.org), was log-GGT positief geassocieerd met leeftijd (P=0,009), mannelijk geslacht, roken, BMI, LDL-cholesterol, serum triglyceriden, alcoholconsumptie, diastolische bloeddruk, behandeling van hypertensie (P≤0,001 voor alle), en nuchtere bloedglucose (P=0,004). De bovengenoemde factoren verklaarden 33% van de interindividuele variabiliteit in GGT; geslacht, serum triglyceriden, en alcoholgebruik waren de belangrijkste correlaten die een grote mate van variatie verklaarden. Er was een zwakke positieve correlatie van log-GGT met log-CRP (Pearson’s r=0,27, P<0,001), die van consistente grootte was bij mannen (r=0,26) en vrouwen (r=0,27).

Serum GGT en incidentie van het metabool syndroom

Bij follow-up ontwikkelden 419 deelnemers (16%, 192 vrouwen) het metabool syndroom na 8 jaar, en 968 personen (37%, 479 vrouwen) ontwikkelden het metabool syndroom over een periode van 20 jaar. In multivariabele Cox-modellen, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, alcoholgebruik en CRP, was een hogere GGT geassocieerd met een groter risico op het ontwikkelen van het metabool syndroom met een 134% (8 jaar) tot 76% (20 jaar) verhoogd risico in het hoogste kwartiel ten opzichte van het laagste (tabel 2). In modellen die log-GGT evalueerden, was een 1-SD toename in log-CRP geassocieerd met een 1,38-voudig (95%CI; 1,25 tot 1,53, P<0,001) en 1,26-voudig (95%CI; 1,18 tot 1,35, P<0,001) risico op het metabool syndroom op 8 en 20 jaar, respectievelijk. De associatie van GGT met nieuw ontstaand metabool syndroom bleef robuust in modellen aangepast voor serum AST en ALT (gegevens niet weergegeven).

Aangepast voor leeftijd, geslacht, BMI, nuchtere glucose, systolische BP, diastolische BP, log-triglyceriden, alcoholgebruik, rookstatus, en log-CRP, bleef de associatie van GGT met het metabool syndroom significant. De hazards ratio’s (HR) per toename in GGT-kwartiel waren 1,14 (95%CI; 1,04 tot 1,26, P<0,01) en 1,09 (95%CI; 1,02 tot 1,16, P<0,01) in Cox-modellen met respectievelijk 8- en 20-jaar follow-up.

Serum GGT en CVD en sterfterisico

Er waren in totaal 65 900 persoonsjaren observatie beschikbaar bij 3451 deelnemers voor incident CVD en overlijden. Na follow-up (gemiddeld 19,1±3,0 jaar), ondervonden 535 deelnemers (15,5%; 173 vrouwen) incident CVD, en 362 personen overleden (10,5%; 131 vrouwen). De voor leeftijd/geslacht gecorrigeerde cumulatieve incidentie van CVD en overlijden (Figuren 1 en 2) vertoonde een toenemende gradiënt van risico over de GGT kwartielen (log-rank P<0,001 voor beide uitkomsten).

In multivariabele modellen, gecorrigeerd voor gevestigde risicofactoren en CRP, was log-GGT positief gerelateerd aan de incidentie van CVD en werd een geleidelijke toename van het CVD-risico waargenomen in alle GGT-kwartielen (tabel 3). De associatie van GGT met CVD bleef behouden in modellen waarin CVD-risicofactoren als tijdsafhankelijke covariaten werden opgenomen (Tabel 3). Een toename van 1-SD in log-CRP was geassocieerd met een 1,20-voudig (95%CI; 1,08 tot 1,33, P<0,001) risico van incident CVD. Na additionele correctie voor serum creatinine concentratie en opleidingsniveau, was een 1-SD toename in GGT nog steeds geassocieerd met een 15% toename in CVD (HR 1,15, 95%CI; 1,05 tot 1,27, P=0,004). Degenen in het hoogste GGT-kwartiel hadden een 1,66-voudig risico (95%CI; 1,22 tot 2,26, P=0,001), en er was een significante trend over de kwartielen heen (P<0,001).

In multivariabele analyses van de mortaliteit nam het risico toe voor alle GGT-kwartielen en bleef het robuust, zelfs na aanpassing voor log-CRP en risicofactoren gemodelleerd als tijdsvariërende covariaten (tabel 4). Rekening houdend met log-CRP en alle andere risicofactoren als tijdsafhankelijke covariaten, was een 1-SD toename in log-GGT geassocieerd met een 26% verhoogd risico op overlijden. Een toename van 1 SD in log-CRP was geassocieerd met een 1,31-voudig (95%CI; 1,16 tot 1,47, P<0,001) risico in de laatste modellen. De associaties van GGT met incident CVD en overlijden bleven gehandhaafd na correctie voor serum AST en ALT (gegevens niet weergegeven).

Aangecorrigeerd voor klinische covariaten (bijv. leeftijd, geslacht, BMI, diabetes, systolische bloeddruk, totaal/HDL-cholesterolratio, huidig roken, alcoholgebruik) en log-GGT, was de c-statistiek voor CVD-risico 0,785 (95%CI; 0,766 tot 0,804). Wanneer log-CRP werd toegevoegd, steeg de c-statistiek minimaal tot 0,786 (95%CI; 0,767 tot 0,805). Evenzo had het model voor mortaliteit inclusief klinische covariaten en log-GGT een c-statistiek van 0,799 (95%CI; 0,778 tot 0,821), en toevoeging van log-CRP verhoogde deze minimaal tot 0,802 (95%CI; 0,780 tot 0,823). Er was geen significante interactie tussen GGT en CRP voor CVD of mortaliteitsvoorspelling.

Discussie

Principal Findings

De belangrijkste bevindingen van ons onderzoek zijn drieledig. Ten eerste, serum GGT niveaus waren cross-sectioneel gerelateerd aan CVD risicofactoren, met name verhoogde leeftijd, mannelijk geslacht, dyslipidemie, BMI, glycemie, BP, en roken. Ten tweede werd een hoger serum GGT prospectief geassocieerd met een verhoogde incidentie van het metabool syndroom, bovenop de conventionele risicofactoren zoals CRP. Ten derde was serum GGT positief geassocieerd met incidentie van CVD en overlijden, na correctie voor CRP en leverenzymen. Omdat GGT prospectief geassocieerd was met het metabool syndroom, pasten we voor gevestigde CVD risicofactoren aan als tijdsvariërende covariaten, en de associatie van GGT met CVD en sterfte bleef, wat suggereert dat GGT risico optreedt door andere mechanismen dan bevordering/ontwikkeling van bekende risicofactoren. Over het geheel genomen suggereren onze gegevens dat serum GGT de ontwikkeling voorspelt van het cluster van CVD-risicofactoren dat het metabool syndroom, CVD-gebeurtenissen en mortaliteit vormt.

Vergelijking met eerder onderzoek

Eerdere studies suggereerden dat hogere GGT-niveaus de mortaliteit door alle oorzaken voorspelden bij patiënten met myocardinfarct of coronaire hartziekte,20,21 en bij personen van middelbare leeftijd zonder reeds bestaande coronaire hartziekte.16,24 Eerdere studies waren beperkt door het gebruik van overlijdensakte-diagnoses van coronaire hartziekten, en geen enkele onderzocht of GGT vasculair risico voorspelde via bevordering van gevestigde risicofactoren.16 Onze waarnemingen met betrekking tot GGT tot fatale en niet-fatale incidente CVD-gebeurtenissen in een community-gebaseerde steekproef vullen eerdere studies aan die melden dat een hogere GGT geassocieerd is met cardiovasculaire dood.33 Wij breiden het eerdere werk uit door aan te tonen dat GGT geassocieerd is met incident CVD, zelfs na correctie voor CRP op baseline en risicofactoren gemodelleerd als tijdsvariërende covariaten.

Hoewel GGT zwak gecorreleerd was met CRP in onze steekproef en in eerdere studies,34 heeft CRP de voorspellende waarde van GGT voor klinische gebeurtenissen niet tenietgedaan. Ten eerste, aanpassing voor CRP verzwakte de associatie van GGT met CVD of mortaliteit niet. Ten tweede was er een minimaal extra effect op de modeldiscriminatie wanneer CRP werd toegevoegd aan een model dat bestond uit klinische covariaten en GGT. Tenslotte was er geen statistische interactie tussen GGT en CRP. Onze bevindingen suggereren dat GGT, een routinematig beschikbare metabole marker en indicator van oxidatieve stress, een significante voorspeller is van CVD en sterfte onafhankelijk van CRP. Onze bevindingen suggereren dat GGT een belangrijke component zal zijn van toekomstige biomarker- en multimarkerbenaderingen voor cardiovasculaire risico-evaluatie.

Potentiële mechanismen van GGT-effect

Mechanismen die de bijdrage van GGT aan CVD en mortaliteit verklaren, zijn niet volledig opgehelderd. GGT is geassocieerd met leversteatose35 en insulineresistentie,22,23 en is een voorspeller van incidente hypertensie36 en diabetes.13,37 Hoewel wij hebben waargenomen dat de relatie van GGT tot cardiovasculaire voorvallen en overlijden robuust bleef na correctie voor nuchtere glucose en componenten van het metabool syndroom, is het denkbaar dat een dergelijke correctie onvolledig rekening houdt met leverinsulineresistentie en/of steatose.38 De activiteit van ectoenzymatisch GGT kan ook de redoxstatus van eiwitthiolen aan het celoppervlak moduleren, wat leidt tot de productie van reactieve zuurstofspecies en membraan-doorlaatbare waterstofperoxide.39 Zoals eerder vermeld, draagt GGT bij tot oxidatieve stress pathways in verschillende orgaansystemen, lokaliseert het in atheromateuze plaques die geoxideerd LDL bevatten, en is het pro-inflammatoir, wat dit eiwit verder in atherogenese impliceert.34,40,41

Sterkten en beperkingen

De sterke punten van ons onderzoek zijn de prospectieve opzet, de consistente definitie en validatie van CVD-gebeurtenissen, de volledige longitudinale vaststelling van sterfgevallen, de boeking van risicofactoren als tijdsvariërende covariaten, en de aanpassing voor CRP. De biologische plausibiliteit dat GGT het vasculaire risico medieert wordt weerspiegeld door de sterkte van de associaties, de temporele relaties tussen baseline GGT en toekomstig vasculair risico, en de consistentie van de resultaten over verschillende analyses. Verschillende beperkingen van onze aanpak verdienen een opmerking. Om vast te stellen dat GGT een “risicofactor” is voor CVD zouden bijkomende mechanistische studies nodig zijn die de systemische oxidatieve stress verder beoordelen, en leversteatose en insulineresistentie evalueren. We hebben geen herhaalde GGT- of CRP-metingen gedaan, maar gebruik gemaakt van uitgangswaarden, wat een potentiële beperking is omdat er in de loop van de tijd veranderingen kunnen optreden.23 Ook hebben we deze studie niet uitgebreid naar andere nieuwe biomarkers van vasculair risico. Niettemin zijn GGT-tests algemeen beschikbare analyten die routinematig in klinische laboratoria kunnen worden gemeten. Ten slotte was de overweldigende meerderheid van onze steekproef blank, waardoor de generaliseerbaarheid naar andere etniciteiten beperkt is.

Conclusies

In onze steekproef uit de gemeenschap voorspelden hogere GGT-niveaus CVD, mortaliteit en ontwikkeling van het metabool syndroom. De associatie van GGT met ongunstige cardiovasculaire uitkomsten en overlijden was robuust na correctie voor traditionele cardiale risicofactoren en CRP. Onze studie suggereert dat verder onderzoek van GGT inzicht zal verschaffen in de pathogenese van CVD en de klinische bruikbaarheid van deze marker beter zal definiëren.

Sources of Funding

Dit werk werd ondersteund door een Canadian Institutes of Health Research clinician-scientist award (aan D.S.L.), National Institute of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute, contract N01-HC-25195, en onderzoekssubsidies R01HL073272 (aan P.W.W.), K23HL074077 (aan T.J.W.), R01HL076784 (aan E.J.B.), N01HV28178 (naar R.S.V.), R01HL71039 (naar R.S.V.), R01HL67288 (naar R.S.V.), en 2K24HL04334 (naar R.S.V.).

Footnotes