Buprenorfina

Buprenorfina

Buprenorfina jest częściowym agonistą mu-opioidowym, który jest zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Buprenorfina jest dostępna w postaci podjęzykowych i policzkowych preparatów buprenorfiny/naloksonu oraz nowo zatwierdzonych długo działających preparatów buprenorfiny w postaci depot do leczenia zaburzeń związanych z używaniem opioidów, jak również transdermalnych, policzkowych i dożylnych preparatów buprenorfiny zatwierdzonych do leczenia bólu. Dodanie naloksonu do buprenorfiny ma na celu zniechęcenie do dożylnego stosowania buprenorfiny, ponieważ nalokson jest słabo wchłaniany po podaniu podjęzykowym, ale przyspiesza odstawienie opioidów w przypadku wstrzyknięcia buprenorfiny/naloksonu. Jako częściowy agonista opioidowy, buprenorfina ma efekt pułapu depresji oddechowej, co czyni ją bezpieczniejszą niż metadon, chociaż nadal istnieje ryzyko przedawkowania, gdy buprenorfina jest łączona z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub alkohol. Ryzyko zaburzeń rytmu serca i wydłużenia odstępu QT w przypadku buprenorfiny jest znacznie mniejsze niż w przypadku metadonu.43,78,79 Lepszy profil bezpieczeństwa oraz mniejsze ryzyko nadużywania i przedawkowania buprenorfiny w porównaniu z metadonem doprowadziły do zatwierdzenia w Stanach Zjednoczonych buprenorfiny do leczenia zaburzeń związanych z używaniem opioidów w warunkach gabinetowych przez certyfikowanych lekarzy, w przeciwieństwie do ściśle regulowanych i kontrolowanych klinik metadonowych. Buprenorfina zmniejsza używanie heroiny w porównaniu z placebo, ale może być mniej skuteczna niż metadon w dużych dawkach w przypadku ciężkich zaburzeń związanych z używaniem opioidów.40

Buprenorfina jest skuteczniejsza w leczeniu bólu przewlekłego niż placebo i podobna w działaniu przeciwbólowym do pełnych agonistów opioidowych w wielu badaniach klinicznych dotyczących bólu nowotworowego i nienowotworowego, w tym bólu w dolnej części pleców, bólu stawów i bólu neuropatycznego.80 W większości tych badań oceniano przezskórne i podjęzykowe postacie buprenorfiny zatwierdzone do stosowania w leczeniu bólu, w przeciwieństwie do podjęzykowej postaci buprenorfiny/naloksonu zatwierdzonej do leczenia zaburzeń związanych z używaniem opioidów, a w nielicznych badaniach uczestniczyli pacjenci uzależnieni od opioidów. W dużym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (N = 653) leczenia buprenorfiną/naloksonem zaburzeń związanych z używaniem opioidów na receptę, w którym 42% uczestników zgłaszało na początku ból przewlekły, częstość występowania bólu przewlekłego, a także punktacja dotycząca natężenia i interferencji bólu zmniejszyły się istotnie po zastosowaniu buprenorfiny/naloksonu.81,82 Wśród uczestników z zaburzeniami używania opioidów na receptę historia używania heroiny w przeszłości, ale nie wyjściowy ból przewlekły, była związana ze zwiększonym używaniem opioidów podczas leczenia buprenorfiną/naloksonem,82 chociaż większe nasilenie bólu na początku przewidywało wyższą dawkę buprenorfiny/naloksonu podczas początkowej stabilizacji.83 Większość uczestników z zaburzeniami używania opioidów na receptę i bólem przewlekłym na początku badania zgłosiła, że ich pierwszym źródłem opioidów na receptę była legalna recepta na ból fizyczny.84 Wyższe wyniki nasilenia bólu w danym tygodniu podczas leczenia buprenorfiną/naloksonem były istotnie związane z używaniem opioidów w następnym tygodniu, przy czym wzrost z jednej kategorii nasilenia bólu do następnej (np. z bólu łagodnego do umiarkowanego) wiązał się z 32%-52% wzrostem prawdopodobieństwa używania opioidów w następnym tygodniu.84 Łącznie wyniki te sugerują, że buprenorfina jest skutecznym lekiem przeciwbólowym o lepszym profilu bezpieczeństwa w porównaniu z pełnymi agonistami opioidowymi u pacjentów z zaburzeniami używania opioidów i bez takich zaburzeń oraz że nasilenie bólu podczas leczenia buprenorfiną/naloksonem zaburzeń używania opioidów jest czynnikiem ryzyka nawrotu uzależnienia od opioidów.

Podobnie jak w przypadku metadonu, pacjenci z zaburzeniami używania opioidów i bólem mogą wymagać innego dawkowania buprenorfiny w leczeniu bólu niż w przypadku zaburzeń używania opioidów. Chociaż w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem opioidów zaleca się dawkowanie buprenorfiny raz na dobę, lepszą analgezję można uzyskać po podzieleniu dawki dobowej na trzy lub cztery razy na dobę.85 Istnieją kontrowersje dotyczące tego, czy „efekt pułapowy” częściowego agonisty buprenorfiny może ograniczać analgezję uzyskiwaną dzięki buprenorfinie. Wczesne badania na gryzoniach sugerowały występowanie efektu pułapowego w analgezji, co miało być spowodowane działaniem buprenorfiny na antynocyceptywny receptor ORL1, ale badania kliniczne nie wykazały pułapu analgetycznego dla buprenorfiny u ludzi.86 Buprenorfina ma bardzo duże powinowactwo do receptora mu-opioidowego i długi okres półtrwania, w związku z czym dawki wystarczające do wysycenia dostępnych receptorów mu (>16 mg buprenorfiny podjęzykowo) będą blokować euforyczne i przeciwbólowe działanie innych opioidów.87 Warto zauważyć, że pacjenci czasami błędnie przypisują to antagonizujące działanie opioidowe buprenorfiny naloksonowi w preparacie buprenorfiny/naloksonu, ale w przypadku przyjmowania podjęzykowego nalokson jest słabo wchłaniany. Chociaż blokowanie działania agonistów opioidowych jest zaletą buprenorfiny w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem opioidów, duże dawki buprenorfiny mogą również antagonizować działanie przeciwbólowe innych opioidów, komplikując w ten sposób leczenie bólu u pacjentów przyjmujących duże dawki buprenorfiny. Preparaty transdermalne i dopoliczkowe buprenorfiny zatwierdzone do leczenia bólu mogą być stosowane z krótko działającymi pełnymi agonistami opioidowymi w leczeniu „bólu przebijającego”, chociaż stosowanie tych preparatów u pacjentów z zaburzeniami używania opioidów należy przeprowadzać z ostrożnością, ponieważ analgetyczne dawki buprenorfiny mogą nie antagonizować euforyzującego działania opioidów lub zniechęcać do równoczesnego używania opioidów, w tym heroiny.88

Zarządzanie analgezją chirurgiczną lub proceduralną u chorych przyjmujących buprenorfinę w dawkach blokujących opioidy jest skomplikowane. Brakuje randomizowanych badań, które pozwoliłyby określić optymalną strategię postępowania, ale obecny konsensus zakłada, że w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych lub diagnostycznych można kontynuować podawanie buprenorfiny i dodawać nieopioidowe leki przeciwbólowe, ale istnieją kontrowersje dotyczące najlepszego planu w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub procedur, które mogą powodować znaczny ból. Niektórzy eksperci zalecają odstawienie buprenorfiny na co najmniej 72 h przed dużym zabiegiem/operacją, aby uniknąć antagonizowania przez buprenorfinę innych opioidowych leków przeciwbólowych, a następnie ścisłe monitorowanie potencjalnego nawrotu opioidów po odstawieniu buprenorfiny i leczenie bólu za pomocą agonistów opioidowych o wysokim powinowactwie (np, fentanyl) i metodami nieopioidowymi.89 Inni zalecają kontynuowanie leczenia buprenorfiną i uzupełnianie leczenia agonistami opioidowymi o wysokim powinowactwie, zdolnymi do konkurowania z buprenorfiną, co zapewnia dodatkową analgezję, a jednocześnie zmniejsza ryzyko odstawienia opioidów i nawrotu bólu związane z odstawieniem buprenorfiny.90,91 Chociaż nie badano potencjalnego antagonizmu analgetycznych efektów opioidowych, blokowanie przez buprenorfinę innych efektów działania agonistów opioidowych (subiektywnych, wzmacniających i fizjologicznych) jest zależne od dawki, a do istotnego antagonizmu innych opioidów potrzebne są duże dawki (>24-32 mg podjęzykowo).88 Konieczne jest przeprowadzenie kontrolowanych badań klinicznych w celu określenia optymalnej strategii leczenia bólu chirurgicznego/proceduralnego u pacjentów leczonych buprenorfiną, zwłaszcza w świetle nowo zatwierdzonych preparatów buprenorfiny w postaci depot, które w niektórych przypadkach uniemożliwią odstawienie buprenorfiny przed zabiegiem chirurgicznym/proceduralnym.

Buprenorfina może być mniej skłonna do wywoływania hiperalgezji wywołanej opioidami niż pełni agoniści opioidowi, w tym metadon. Nie stwierdzono różnicy w zakresie hiperalgezji między pacjentami z zaburzeniami spowodowanymi używaniem opioidów leczonymi buprenorfiną (N = 18) i metadonem (N = 18), ale w podgrupie pacjentów abstynujących od nielegalnych opioidów hiperalgezja była mniejsza w przypadku leczenia buprenorfiną niż metadonem, co sugeruje, że używanie nielegalnych opioidów mogło przeciwdziałać antyhiperalgezji wywołanej przez buprenorfinę.53 W małym badaniu stwierdzono zmniejszenie nasilenia bólu i interferencji oraz poprawę nastroju u pacjentów z bólem przewlekłym przyjmujących ponad 100 mg ekwiwalentu morfiny po przejściu na buprenorfinę, chociaż zmiany w tolerancji bólu i progu bólu oceniane za pomocą Ilościowego Testu Sensorycznego nie były istotne statystycznie, a wiele zmian w zakresie poprawy bólu i nastroju ustąpiło po 6 miesiącach.92 W podobnym małym badaniu stwierdzono znaczące zmniejszenie punktacji natężenia bólu i poprawę wskaźników jakości życia u pacjentów z bólem przewlekłym, u których po przejściu na buprenorfinę zastosowano duże dawki opioidów (średni dzienny ekwiwalent morfiny 550 mg).93 W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą buprenorfina w okresie okołooperacyjnym powodowała mniejszy odsetek hiperalgezji pooperacyjnej mierzonej ilościowym testem sensorycznym i mniejszą punktację bólu pooperacyjnego w porównaniu z morfiną u pacjentów otrzymujących wlew remifentanilu podczas znieczulenia ogólnego do dużego zabiegu na płucach.94 Buprenorfina jest antagonistą receptora opioidowego kappa i może zmniejszać hiperalgezję poprzez blokowanie rdzeniowej dynorfiny, endogennego nocyceptywnego agonisty opioidowego kappa.95

Ból, zwłaszcza zespół bólu przewlekłego, zawiera silne komponenty afektywne i motywacyjne, a depresja i zaburzenia lękowe często towarzyszą stanom bólowym.24 Buprenorfina ma działanie przeciwdepresyjne, uważane za pośredniczone przez antagonizm kappa opioidów, które może być przydatne w leczeniu afektywnych i motywacyjnych aspektów bólu. Niskie dawki buprenorfiny (0,2-2 mg dziennie podjęzykowo) wykazały obiecującą poprawę nastroju i zmniejszenie samobójczości wśród pacjentów z depresją oporną na leczenie, lecz potrzebne są dodatkowe randomizowane, kontrolowane placebo badania w celu określenia skuteczności buprenorfiny w leczeniu depresji.96 Buprenorfina zwiększała wywołane funkcjonalne odpowiedzi MRI na szkodliwe ciepło w obwodach limbiczno-mezolimbicznych, regionach mózgu ważnych dla afektywnego komponentu przetwarzania bólu, wśród zdrowych ochotników.97 Wysoki poziom negatywnego afektu jest związany z mniejszym efektem analgetycznym i zwiększoną hiperalgezją podczas leczenia opioidami przewlekłego bólu w dolnej części pleców.21,22 Oprócz leczenia zaburzeń związanych z używaniem opioidów i zapewniania analgezji u pacjentów z bólem i zaburzeniami związanymi z używaniem opioidów, buprenorfina może również zmniejszać afektywne aspekty bólu i objawy depresji.

Indukcja buprenorfiny z dużych dawek opioidów przepisywanych na receptę i/lub długo działających opioidów może być trudna. Jako częściowy agonista opioidowy o wysokim powinowactwie do receptora mu-opioidowego, buprenorfina będzie wypierać innych agonistów mu-opioidowych, tym samym przyspieszając odstawienie opioidów. Aby uniknąć przyspieszenia odstawienia, inne opioidy muszą być odstawione na 12-72 h, a przed podaniem pierwszej dawki buprenorfiny powinny wystąpić przynajmniej umiarkowane fizyczne objawy odstawienia opioidów. Nieudana indukcja buprenorfiną może wystąpić podczas indukcji dużymi dawkami opioidów, z powodu ciężkich objawów odstawienia opioidów, lub podczas indukcji długo działającymi opioidami, z powodu konieczności odczekania 48-72 h lub więcej przed rozpoczęciem podawania buprenorfiny, aby uniknąć przyspieszenia odstawienia. Kilku badaczy wykazało, że podawanie bardzo małych dawek podjęzykowej lub transdermalnej buprenorfiny można rozpocząć natychmiast po odstawieniu opioidów o pełnym działaniu agonistycznym, bez przyspieszania odstawienia, co ułatwia indukcję buprenorfiną.98,99 Dodatkowe badania oceniające tę metodę, jak również inne nowe strategie indukcji buprenorfiną byłyby bardzo przydatne klinicznie, zwłaszcza u pacjentów z bólem i zaburzeniami związanymi z używaniem opioidów.

.