OMIM Eintrag – # 606812 – FUMARASEDEFIZIENZ; FMRD

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil Fumarasemangel (FMRD) durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im Fumarat-Hydratase-Gen (FH; 136850) auf Chromosom 1q43 verursacht wird.

Heterozygote Mutation im FH-Gen kann hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC; 150800) verursachen.

Fumarasemangel ist eine schwere autosomal-rezessive Stoffwechselstörung, die durch früh einsetzende Hypotonie, tiefgreifende psychomotorische Retardierung und Hirnanomalien wie Agenesie des Corpus callosum, Gyraldefekte und Ventrikulomegalie gekennzeichnet ist. Viele Patienten zeigen neonatale Notlage, metabolische Azidose und/oder Enzephalopathie (Zusammenfassung von Kerrigan et al., 2000 und Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) berichteten über den Fall eines männlichen Säuglings mit mitochondrialer Enzephalopathie, der sich im Alter von einem Monat mit Gedeihstörung, Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, zerebraler Atrophie, Milchsäure- und Brenztraubenazidämie und Fumarsäureurie vorstellte. Der Patient starb im Alter von 8 Monaten. Aus Skelettmuskeln isolierte Mitochondrien zeigten selektive Defekte bei der Oxidation von Glutamat und Succinat, während isolierte Lebermitochondrien diese normal oxidierten. Die Fumarase-Aktivität war in Mitochondrien beider Quellen praktisch nicht vorhanden. Homogenate von Leber und Muskeln wiesen ebenfalls eine stark reduzierte Fumaraseaktivität auf, was darauf hindeutet, dass auch die zytosolische Form des Enzyms mangelhaft war. Es wurde angenommen, dass die Unterschiede zwischen den Organen bei der intramitochondrialen Anhäufung von Fumarase für die selektiven oxidativen Defekte verantwortlich sind, die in Skelettmuskeln und nicht in Lebermitochondrien beobachtet wurden.

Whelan et al. (1983) berichteten über isolierte Fumarsäureurie bei zwei erwachsenen Geschwistern mit geistiger Retardierung und Sprachstörungen. Die Autoren führten die erhöhte Urinausscheidung auf eine Störung der renalen Clearance zurück; die Fumaraseaktivität wurde nicht untersucht. Petrova-Benedict et al. (1987) berichteten über einen Fall von Fumarasemangel bei einem geistig zurückgebliebenen Kind, das sich im Alter von 6 Monaten mit Hypotonie, Mikrozephalie und Entwicklungsverzögerung vorstellte. Fumarase war sowohl im mitochondrialen als auch im zytosolischen Kompartiment mangelhaft, wobei das zytosolische Enzym stärker betroffen zu sein schien. Snodgrass (1987) kommentierte das Auftreten einer leichten Hyperammonämie bei Fumarase-Mangel. Gellera et al. (1990) beschrieben die klinischen Merkmale des Fumarasemangels. Ein 7 Monate alter Junge starb in einem dementen Zustand nach einem klinischen Verlauf, der durch generalisierte Krampfanfälle, psychomotorische Verschlechterung und Fumarsäureurie gekennzeichnet war. Ein ausgeprägter Mangel an mitochondrialen und zytosolischen Fumarasen wurde in Skelettmuskeln, Gehirn, Kleinhirn, Herz, Niere, Leber und kultivierten Fibroblasten festgestellt. Anti-Fumarase kreuzreagierendes Material war in vernachlässigbaren Mengen in diesen Geweben vorhanden.

Kerrigan et al. (2000) berichteten über die klinischen Merkmale von 8 betroffenen Mitgliedern einer großen blutsverwandten Familie mit Fumarasemangel, die in einer isolierten Gemeinde im Südwesten der Vereinigten Staaten lebte. Das Alter der Patienten reichte von 20 Monaten bis zu 12 Jahren. Alle Patienten waren in ihrer Entwicklung stark zurückgeblieben und hatten keine Sprachentwicklung. Nur 1 Kind konnte selbständig gehen, alle anderen konnten nicht sitzen. Alle Patienten wiesen eine relative Makrozephalie und eine Ventrikelvergrößerung auf. Weitere gemeinsame Merkmale waren Hypotonie, Krampfanfälle und Status epilepticus. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten frontale Vorwölbungen, Hypertelorismus, ein vertiefter Nasenrücken, antevertierte Nasenlöcher und ein hochgewölbter Gaumen. Fünf von 8 Kindern hatten bei der Geburt eine Polyzythämie. Die Neurobildgebung zeigte auffällige Anomalien des Gehirns, einschließlich Polymikrogyrie, Winkelung der Stirnhörner, verringerte periventrikuläre weiße Substanz und kleiner Hirnstamm. Vier Patienten hatten eine Hypoplasie oder Blässe des Sehnervs.

Mroch et al. (2012) berichteten über zwei Brüder, die von nicht verwandten Eltern geboren wurden und bei denen ein genetisch bestätigter FH-Mangel zum Tod im Säuglingsalter führte. Der erste Junge wurde nach einer durch Polyhydramnion komplizierten Schwangerschaft als Frühgeburt geboren und zeigte nach der Geburt Hypotonie und Ateminsuffizienz. Eine Ultraschalluntersuchung in der 20. Schwangerschaftswoche hatte eine Agenesie des Corpus callosum, eine Ventrikulomegalie, eine beidseitige Nierenpyelektase und einen Ventrikuloseptaldefekt ergeben. Die postmortale Bildgebung zeigte eine Lissenzephalie. Er entwickelte eine schwere metabolische Azidose, nekrotisierende Enterokolitis, Leberversagen mit Koagulopathie und Hyperbilirubinämie sowie eine Enzephalopathie, an der er im Alter von 22 Tagen starb. Biochemische Untersuchungen ergaben erhöhte Tyrosinmetaboliten im Urin, Zwischenprodukte des Zitronenzyklus, Citrullin, Fumar-, Äpfel- und Bernsteinsäure, und die Hautbiopsie ergab einen Fumarasemangel. Die postmortale Untersuchung ergab ein aufgeblähtes Abdomen, und die Leber wies eine intrahepatische Gallenstauung auf. Die Elektronenmikroskopie der Leber ergab zahlreiche geschwollene Mitochondrien mit flachen, plattenartigen, willkürlich angeordneten Cristae. Die genetische Analyse ergab eine compound heterozygosity für eine Punktmutation im FH-Gen und eine Deletion des FH-Gens (136850.0010 und 136850.0011). Die pränatale Diagnose, die den Mangel bestätigte, wurde in der folgenden Schwangerschaft durch genetische Tests von Fruchtwasserzellen durchgeführt. Die Ultraschalluntersuchung in der 20. Woche zeigte eine Ventrikulomegalie, einen hängenden Plexus choroideus und eine mögliche Agenesie des Corpus callosum. Die Eltern entschieden sich, die Schwangerschaft fortzusetzen, doch der Säugling starb an Tag 26. Die postmortale Untersuchung ergab erneut eine Leberbeteiligung mit Fibrose, Eisenablagerungen und Gallenstau. Die Elektronenmikroskopie zeigte abnorme Mitochondrien, die denen des betroffenen Bruders ähnelten. Beide nicht betroffenen Elternteile waren heterozygot für eine der Mutationen, und keiner von ihnen wies Krebs oder abnorme Hautbefunde auf, die auf ein HLRCC hindeuten.

Prasad et al. (2017) berichteten über zwei Schwestern mit einer abgeschwächten Form der FMRD, einschließlich fehlender Enzephalopathie und nahezu normaler Fumarsäurespiegel im Urin. Im Alter von 2,5 Jahren wurde das ältere Geschwisterkind wegen Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerungen untersucht. Sie litt unter Verstopfung und benötigte wegen Ernährungsproblemen eine Gastrostomiesonde. Sie wies Gesichtsdysmorphien auf, darunter Mikrozephalie, Epikanthusfalten, beidseitiges Schielen, tief angesetzte Ohren, einen breiten Nasenrücken und eine eingezogene Oberlippe. Die neurologische Untersuchung ergab eine leichte Ataxie und Hypotonie. Vor ihrem 10. Lebensjahr entwickelte sie fokale Krampfanfälle mit sekundärer Generalisierung. Im Alter von 10 Jahren zeigte sie eine angemessene Entwicklung, aber ungewöhnliche Verhaltensweisen wie das Stecken von Gegenständen in den Mund und Selbstverletzungen. Das jüngere Geschwisterkind wies eine Entwicklungsverzögerung, Fütterungsprobleme und Dysmorphien auf, die denen ihrer Schwester ähnelten.

In dem von Petrova-Benedict et al. (1987) berichteten Fall waren die Eltern des betroffenen Kindes Cousins ersten Grades. In dem von Gellera et al. (1990) berichteten Fall wurde der autosomal-rezessive Erbgang durch die Feststellung von Fumarase-Aktivitäten von 30 bis 50 % des Normalwerts sowohl in Mitochondrien als auch im Zytosol von kultivierten Fibroblasten der Eltern unterstützt.

Coughlin et al. (1993) identifizierten eine homozygote Mutation im FH-Gen (136850.0001) bei einem Patienten mit Fumarasemangel. Bourgeron et al. (1993, 1994) identifizierten eine homozygote Mutation im Fumarase-Gen (136850.0002) bei 2 Patienten mit progressiver Enzephalopathie in Verbindung mit Fumarasemangel.

Mroch et al. (2012) identifizierten bei 2 Brüdern mit infantil-letalem Fumarasemangel eine heterozygote Compound-Mutation im FH-Gen (136850.0010-136850.0011).

Prasad et al. (2017) identifizierten bei zwei Schwestern mit einer abgeschwächten Form von FMRD heterozygote Mutationen im FH-Gen: eine Duplikation (K477dup; 136850.0012) und eine Spleißstellenmutation (136850.0013). Die Geschwister hatten keine Enzephalopathie und nahezu normale Fumarsäurespiegel im Urin. Die Mutationen segregierten mit der Störung in der Familie.

Im Südwesten der Vereinigten Staaten gibt es eine ungewöhnlich hohe Inzidenz des Fumarasemangels bei Mitgliedern der Fundamentalistischen Kirche Jesu Christi der Heiligen der Letzten Tage (FLDS), einer religiösen Gemeinschaft, die Inzucht und Polygamie praktiziert. Der Gendefekt wurde auf einen der Gründungspatriarchen der Gemeinschaft, den verstorbenen Joseph Smith Jessop, und die erste seiner Mehrlingsfrauen zurückgeführt, die zusammen 14 Kinder hatten (Dougherty, 2005).