Wat is de optimale dialysaatstroom bij post-dilutie online hemodiafiltratie?

Post-dilutionele online hemodiafiltratie (OL-HDF) is een techniek van vervangingstherapie met een aantal voordelen ten opzichte van hemodialyse (HD), waaronder: verbeterde hemodynamische stabiliteit, betere respons op erytropoëse-stimulerende middelen en op het groeihormoon bij kinderen, hogere klaring van fosfaten en β2-microglobuline, verminderde incidentie van dialyse-gerelateerde amyloïdose en vermindering van markers/mediatoren van chronische ontsteking, verbeterde voedingsstatus en beter behoud van residuele nierfunctie (RRF), verbetering respons van leverencefalopathie, en een hogere overlevingskans zoals blijkt uit recente studies.1 Deze techniek maakt gebruik van dialysevloeistof (ultrapuur) voor repositie en, hoewel het kosteneffectief kan zijn,2 wordt het gebruik van deze techniek beperkt door de behoefte aan een groot volume dialysaat.

Kt/V of Kt worden bij HD gebruikt om de dialysedosis te regelen op basis van minimumniveaus waaronder de mortaliteit toeneemt. Klinische richtlijnen bevelen een minimale Kt/V van 1,2 of een ureumreductieratio van 65% aan, maar verschillende HD-monitoren hebben niet-invasieve ingebouwde biosensoren om de effectieve ionische dialysantie te meten, die gelijk is aan de klaring van ureum (K). Deze sensoren berekenen de dosis dialyse zonder extra analytische bepalingen of extra kosten; het vermijdt ook de bias die geassocieerd wordt met het meerekenen van V (volume van distributie van ureum) en geeft een echte meting van de dosis dialyse in elke sessie gegeven dialyse. In 1999 suggereerden Lowrie et al. dat Kt een marker was van de dialysedosis en mortaliteit en zij adviseerden dat de minimale Kt 40-45L voor vrouwen en 45-50 voor mannen moest zijn.3 In een studie met 3009 patiënten werd een hoge Kt geassocieerd met een verhoogde overleving; aanbevolen werd om Kt aan te passen aan het lichaamsoppervlak (BSA), wat een veeleisende strategie is.4 Het si niet duidelijk of de dialysedosis bij OL-HDF dezelfde is als bij andere substitutietherapieën. De dialysedoelstellingen zouden echter hetzelfde moeten zijn voor patiënten met OL-HDF en HD-patiënten, tenzij er ander bewijs beschikbaar komt. Bovendien hebben verschillende studies aangetoond dat de hoeveelheid convectief volume van cruciaal belang lijkt te zijn voor de verbetering van de overleving. Convectieve volumes waren: 15L/sessie in de European Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS),5 17,4L/sessie in de Turkse studie,6 21,9L in de Convective Transport Study (CONTRAST),7 en 23,1L in de Online Haemodiafiltration Survival Study (ESHOL).8 Deze studies documenteerden de noodzaak om hoge convectieve volumes te bereiken om de mortaliteit te verminderen. Daarom hebben wij een streefvolume van meer dan 24L vastgesteld, om aan de hoogste kwaliteitsnorm te voldoen.

De dialysedosis (of Kt) hangt af van de dialysator KoA, de stromingscondities (bloed , dialysevloeistof , en ultrafiltratie), en de dialysetijd. Uit studies die in de jaren 1990 werden uitgevoerd, bleek dat de KoA en de klaring kunnen worden verbeterd door de Qd te verhogen.9,10 De resultaten van deze studies leidden tot de verhoging van de Qd tot 700-800 mL/min in een poging om de klaring te verbeteren. De laatste jaren zijn de prestaties van dialysatoren echter verbeterd na toepassing van wijzigingen in het ontwerp (vezel kruising onder een bepaalde hoek, vezel golvingen, veranderingen in vezel pakkingsdichtheid en verschillende stroomverdelers aan de ingang en uitgang van dialysaat compartimenten).11-13 Daarom hebben recente artikelen aangetoond dat bij gebruik van deze nieuwe dialysatoren een verhoging van Qd vrijwel geen effect heeft op de HD werkzaamheid.14-18 Het is echter niet bekend of deze waarnemingen geëxtrapoleerd kunnen worden naar OL-HDF. Wij hebben geen studies gevonden die het effect van verschillende Qd’s op OL-HDF evalueren, en daarom is het niet bekend wat een optimale Qd is bij OL-HDF, beoordeeld naar het effect op Kt of VI. Een verhoogde Qd leidt tot een hoog verbruik van water en dialysaatconcentraten. Een hoge Qd moet alleen worden gebruikt als Kt of VI worden verbeterd. Waterbesparing maakt deel uit van het algemene plan ter bescherming van de natuurlijke hulpbronnen, een vraagstuk dat onze samenleving niet kan negeren. Water is op veel plaatsen in de wereld een slinkende grondstof, en hoewel HD-faciliteiten voorzichtig moeten zijn met het verbruik ervan, worden vaak grote hoeveelheden water verspild.19 Er zijn verschillende alternatieven voor verbetering voorgesteld, waaronder recycling van het afgekeurde water, maar het voorkomen van misbruik van water is zeker de eerste en basisstap. Het bepalen van de optimale Qd in OL-HDF wordt een elementaire doelstelling voor een rationeler waterverbruik. In deze studie willen we het effect van Qd op Kt en VI in OL-HDF onderzoeken.

Doelstellingen

• Het effect van Qd (500, 600, en 700mL/min) op Kt en VI in OL-HDF beoordelen.

• Het kwantificeren van de hoeveelheid water die kan worden bespaard.

Materiaal en methoden

Dit is een prospectieve cross-over studie uitgevoerd in één dialyse-instelling. Proefpersonen moesten ouder zijn dan 18 jaar en meer dan 3 maanden OL-HDF gebruiken.

Demografische gegevens omvatten: geslacht, leeftijd, tijd in HD, en etiologie van de nierziekte. De Kt-doelstelling (Ktobj) werd individueel aangepast voor BSA.

Zevenendertig patiënten werden ingeschreven (16 vrouwen en 21 mannen). Monitoren en dialysatoren waren dezelfde gedurende de studie. In totaal werden 16 patiënten gedialyseerd met AK 200® en 21 met Fresenius 5008®. De gebruikte membranen waren als volgt verdeeld: 20 FX800® en 17 Polyflux 210H®. Alle patiënten ondergingen OL-HDF zoals hieronder aangegeven:

• –

  6 sessies bij Qd van 500mL/min.

• –

  6 sessies bij Qd van 600mL/min.

• –

  6 sessies bij Qd van 700mL/min.

Dialysetijd, anticoagulatie, en bloedstroomsnelheid bleven onveranderd gedurende de gehele studieperiode. Ultrafiltratievolumes werden aangepast aan de individuele klinische vereisten. De recirculatie werd routinematig eenmaal in de sessie gemeten.

De volgende parameters werden rechtstreeks van het beeldscherm afgelezen: effectieve bloedstroomsnelheid (Qbe), Qd, effectieve tijd in dialyse, uiteindelijke Kt (Ktf), en uiteindelijke VI.

Op basis van de verzamelde gegevens werden de volgende parameters berekend:

Statistieken

Qualitatieve variabelen werden uitgedrukt in percentages en kwantitatieve variabelen in gemiddelden (standaardafwijking) of medianen (minimum-maximum). Kwantitatieve variabelen werden vergeleken door gepaarde t-toetsen en ANOVA terwijl. Chi-kwadraat toetsen werden gebruikt om kwalitatieve variabelen te vergelijken. Een p-waarde lager dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Analyses werden uitgevoerd met behulp van de software SPSS versie 15.0.

Resultaten

De mediane leeftijd van de 37 ingeschreven patiënten was 67,4 jaar (36-92). De etiologie van CKD was: diabetes mellitus in 13, glomerulaire ziekte in 7, onbekend in 6, vasculaire oorsprong in 5, interstitiële ziekte in 4, en polycysteuze nierziekte in 2. Dialyse werd 3 keer per week toegediend bij 36 patiënten en 2 keer per week bij 1 patiënt omdat deze patiënt een goede residuele nierfunctie had: gemiddelde 24 uurs ureum en creatinine klaring, groter dan 5mL/min. De dialyseduur werd geprogrammeerd op 240min bij 7 patiënten, 255min bij 25 patiënten, 270min bij 4 patiënten en 300min bij één patiënt. Een fistel werd gebruikt voor dialyse bij dertig patiënten, terwijl de overige patiënten een getunnelde katheter gebruikten.

Data van in totaal 565 sessies werden verzameld: 192 bij 500mL/min, 194 bij 600mL/min en 179 bij 700mL/min. Sessies met een afwijking in de voorgeschreven behandelingstijd, Qb of sessies waarbij geen metingen van K beschikbaar waren als gevolg van technische problemen werden uitgesloten. Alle patiënten hadden ten minste 3 sessies met elke Qd ondergaan.

Doeltreffendheid van dialyse

Resultaten van Kt vs. VI zijn samengevat in tabel 1. Kt was iets hoger als Qd meer verhoogd was. Het tegengestelde werd waargenomen met VI. Kt steeg met 1,7% vanaf Qd 500 vs. 600 of 700mL/min). Er werden geen verschillen waargenomen in Qbe tussen de verschillende gebruikte Qds, hoewel de effectieve tijd een minuut minder was bij een Qd van 700mL/min.

De gemiddelde Ktobj was 49 (4,2)L (36-56,7L). De vergelijking tussen de bereikte Kt en de beoogde Kt is samengevat in tabel 1. Kt was veel hoger dan de voor BSA gecorrigeerde Ktobj voor alle Kd. Slechts bij één patiënt werd de Ktobj bij geen van de Qd’s bereikt wegens problemen met de vaattoegang.

De 24L werden niet bereikt bij: 2 patiënten bij 500mL/min (gemiddelde VI: 23,7L), 2 patiënten bij 600mL/min (gemiddelde VI: 23,8L), en bij 5 patiënten bij 700mL/min (VI 23,2L). Slechts één patiënt had een “lage” gemiddelde VI (20L). Dit was een patiënt met een bilaterale supracondylaire amputatie en een getunnelde centrale veneuze katheter die moeite had om een Qb boven 350mL/min te bereiken. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen patiënten die VI bereikten en patiënten die dat niet bereikten bij een Qd=700mL/min (de grootste groep), noch in Kt of effectieve tijd, hoewel Qbe lager was met 376,5 (39,3) vs. 393 (35,2)mL/min. Alle patiënten ondergingen dialyse met een 5008®-monitor.

Verschillen tussen monitoren

De resultaten werden per monitor gestratificeerd op basis van de verschillende methoden die werden gebruikt om het convectieve volume te controleren, zoals vermeld in tabel 2. De trend naar een hogere Kt met een hogere Qd werd bij beide bewakingsfuncties waargenomen. In VI echter, terwijl VI’s vergelijkbaar zijn bij elke Qd met Fresenius®, waren ze iets lager met Gambro® als een hogere Qd werd gebruikt.

Dialysaatverbruik

Het berekende verbruik van zuur en dialysaat in een sessie van 255min is te zien in Tabel 3. Zo is 20% en 40% meer dialysaat nodig bij respectievelijk 600mL/min en 700mL/min in vergelijking met 500mL/min.

Het excessieve verbruik bij gebruik van 600 of 700 versus 500 ml/min is weergegeven in tabel 3, niet alleen per patiënt maar ook voor een volledige instelling zoals de onze met 75 patiënten. Er zij op gewezen dat dit verbruik betrekking heeft op dialysaat en niet op het totale waterverbruik, dat bijna zou verdubbelen, aangezien om tot een liter ultrapuur dialysaat te komen, tussen 0,5 en 1 liter water wordt weggegooid tijdens de voorbehandeling.

We hebben de kosten van een liter dialysaat (water+zuur) gedeeltelijk berekend om het kostenbesparingspotentieel in te schatten. Hieruit blijkt dat de lokale kosten van een liter dialysaat 0,03 euro bedragen bij Fresenius en 0,02 bij Gambro. De potentiële kostenbesparing van het verlagen van Qd per patiënt/jaar is weergegeven in tabel 3.

Discussie

De belangrijkste bevinding van onze studie is de lichte verbetering van Kt bij verhoging van Qd in OL-HDF, met vrijwel geen effect in VI. Hoewel dit verschil statistisch significant is, is de klinische relevantie van deze verschillen twijfelachtig, temeer wanneer men bedenkt hoeveel waterverbruik nodig is om dit bescheiden resultaat te bereiken.

Er is bijna geen informatie beschikbaar over het gebruik van een specifieke Qd bij OL-HDF. Een Qd van 700mL/min wordt in de meeste inrichtingen gebruikt om de effectiviteit van het diffusieve transport te verhogen, maar er is geen rationale voor het gebruik hiervan. In feite heeft slechts één publicatie zich beziggehouden met het effect van Qd in OL-HDF, waarbij HD werd vergeleken met OL-HDF met behulp van AutoFlow (AF), een ingebouwd systeem in de 5008® monitoren waarbij Qd wordt aangepast aan Qb. De auteurs concluderen dat met OL-HDF een hogere Kt/V kan worden verkregen met gebruikmaking van minder dialysaat dan bij HD.20 Maar wij hebben geen rapporten gevonden waarin het effect van de verschillende Qd’s op de werkzaamheid of VI bij OL-HDF wordt vergeleken, wat onze studie origineel en praktisch maakt. Net als bij HD bewijzen onze resultaten dat het verhogen van de Qd een minimaal effect heeft op de werkzaamheid van HD, wat nog relevanter is gezien het feit dat het niet gebaseerd is op Kt/V berekend uit pre- en post-dialyse ureumspiegels of de op de monitor ingevoerde V. Onze maatstaf voor de geschiktheid van dialyse is gebaseerd op de voor BSA gecorrigeerde Kt, wat een rigoureuze beoordeling is.21 De doelstelling werd bij alle patiënten behalve één bereikt. Bij deze patiënt, die een probleem had met de vaattoegang, lijkt de verhoging van de Qd geen nuttige strategie voor de verbetering van de dialysegeschiktheid. Dit resultaat toont aan dat de klassieke aanwijzingen voor verhoging van de Qd bij OL-HDF om de werkzaamheid te verhogen, moeten worden genegeerd, temeer daar de verminderde mortaliteit als gevolg van deze techniek samenhangt met de hoeveelheid toegediend convectief volume. Men zou kunnen aanvoeren dat de effectieve tijd lager was met een Qb=700mL/min, en de bereikte Kt groter zou zijn. Aangezien bekend is dat verlenging van de tijd geassocieerd is met een betere overleving, ongeacht de dialysedosis,22 moet het effect van tijdverlies dat mogelijk te wijten is aan interne machinecontroles versus verbeterde Kt tegen elkaar worden afgewogen, aangezien beide verschillen niet significant en mogelijk irrelevant zijn, en daarom zijn wij van mening dat het gebruik van een Qd boven 500mL/min geen effectieve strategie is.

Voor zover VI, heeft Qd bijna geen effect, zoals te verwachten was geweest. Geautomatiseerde OL-HDF-technieken zoeken momenteel naar een krachtig convectief transport, maar elke monitor heeft verschillende regelsystemen en ongelijke resultaten. In feite wordt VI “gereguleerd” op basis van methoden waarvan nefrologen vaak niet op de hoogte zijn. In ieder geval heeft een verhoogde Qd duidelijk geen effect of nut om de VI in OL-HDF te veranderen. Na evaluatie van de vooraf gestelde doelen werd waargenomen dat slechts één patiënt ver verwijderd was van het bereiken van de doelstelling van 24L (het bereiken van 20L) vanwege het probleem van een slechte Qb bij het ondergaan van dialyse met behulp van een getunnelde katheter. Interessant is dat deze patiënt een bilaterale supracondylaire amputatie had. Op dit moment kan geen voor BSA gecorrigeerde VI worden voorgeschreven zoals bij Kt. Er moet worden bepaald wat de VI-doelstelling is voor elke patiënt en er moet een volledig geïndividualiseerde OL-HDF worden ontwikkeld. Bij patiënten die dicht bij het doel zaten maar het niet haalden, was dit niet afhankelijk van de gebruikte Qd. Dit waren patiënten bij wie de VI zeer dicht bij 24L lag, en het doel dus mogelijk onafhankelijk van de Qd kon worden bereikt door de Qb of de tijd te verhogen, of door andere methoden te gebruiken om de prestaties te verbeteren. Tenslotte worden in veel artikelen VI en ultrafiltratievolume bij het convectieve volume gerekend. Wij hebben het ultrafiltratievolume niet gebruikt, hetgeen zou hebben bijgedragen tot het bereiken van de doelstelling van 24L.

Wij hebben Kt of VI als gevolg van het gebruik van verschillende monitoren niet vergeleken, aangezien dit niet het doel van onze studie was en zij hier ook niet voor was ontworpen. Wij zijn van mening dat de in tabel 2 vermelde verschillen in termen van Kt consistent zijn met de resultaten die zijn gerapporteerd door Maduell et al., die aantoonden dat de ionische dyalisantie berekend door Fresenius-monitoren hoger was in vergelijking met de AK200®-monitor.23 Toch is de hogere VI die wordt bereikt door de Ultracontrol®-methode consistent met onze eerder gepubliceerde resultaten.24

Drinkwater voor menselijk gebruik is niet geschikt voor de productie van dialysaat het moet worden gezuiverd. Voor OL-HDF moeten het water en het dialysaat ultrapuur zijn, onafhankelijk van de benodigde hoeveelheid. De behandeling van een patiënt gedurende meerdere uren, 3 keer per week, vereist grote hoeveelheden water plus het verbruik van energie en het genereren van ongewenste medische wegwerpproducten. De gemiddelde milieubalans per HD sessie wordt geschat op 400-500L water, 10kW/h elektriciteit, en tot 3kg klinische disposables.25 Als gevolg hiervan leidt de productie van ultrapuur dialysaat tot economische en ecologische problemen. We hebben de impact van grote hoeveelheden dialysaat behandeld; maar bijzondere aandacht moet worden besteed aan het feit dat voor de productie van 1L dialysaat nog een liter verloren gaat in het behandelingsproces; m.a.w. er is 2L water nodig voor de productie van 1L DF door omgekeerde osmose, waardoor het verbruik dubbel is. Water is essentieel voor het leven en het beheer ervan is volledig noodzakelijk als onderdeel van een goed gebruik van natuurlijke hulpbronnen; het bewustzijn van milieukwesties moet worden verhoogd bij het personeel in dialysefaciliteiten. In een 255min durende sessie kan het verlagen van de Qd van 700 naar 500mL/min en het besparen van 51L dialysaat per patiënt irrelevant lijken, maar in een dialyse-inrichting met 75 patiënten is gedurende een jaar meer dan 500.000L dialysaat nodig of, zoals eerder uitgelegd, dit komt overeen met 1.000.000L drinkwater. Bovendien wordt er door het handhaven van de Qd een aanzienlijke hoeveelheid zuur bespaard met het daaruit voortvloeiende financiële en ecologische voordeel. In de huidige studie hebben wij de kosten geanalyseerd van 1 liter dialysaat inclusief water en zuur, waarbij wij geen rekening hebben gehouden met bicarbonaat en ervan zijn uitgegaan dat per zitting één patroon wordt gebruikt met onafhankelijk van de gebruikte Qd. Hoewel de kosten van één liter op het eerste gezicht onbelangrijk lijken, benadrukken wij de relevantie van n: jaarlijks verbruik. Ook is het water dat wordt gebruikt voor de bereiding of ontsmetting niet in onze berekeningen opgenomen (daarom zouden de besparingen kunnen toenemen bij optimaal gebruik), of andere onderhoudskosten van de waterbehandelingsinstallatie, die gedeeltelijk kunnen worden beïnvloed door het toegenomen waterverbruik.

De belangrijkste beperking van onze studie is dat de steekproefgrootte klein is, maar het aantal dialysesessies is voldoende en de cross-over opzet maakt het mogelijk elke patiënt met zichzelf te vergelijken, wat de kracht van de resultaten vergroot. Onze studie was uitgevoerd in een enkele dialysefaciliteit, maar onze resultaten kunnen worden geëxtrapoleerd naar alle faciliteiten die onder vergelijkbare omstandigheden werken.

Conclusies

Onze gegevens tonen aan dat het verhogen van Qd boven 500mL/min bij OL-HDF een beperkt voordeel oplevert. Verbetering van de effectiviteit van dialyse door waterbesparing is noodzakelijk voor ons milieu en om aan de huidige en toekomstige menselijke vraag naar water te voldoen, waardoor een veel effectievere dialyse kan worden bereikt. Verdere studies moeten worden uitgevoerd om te bepalen of het gebruik van lagere Qds al dan niet haalbaar is.

Belangenconflicten

Dr Pérez García, Dr de Sequera, en Dr M. Albalate zijn betrokken geweest bij vergaderingen met Fresenius en Gambro.