Surveillance of First-Generation H1-Antihistamine Use for Older Patients with Dementia in Japan: A Retrospective Cohort Study

Abstract

Achtergronden. Deze studie had tot doel het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica te onderzoeken bij oudere volwassenen met dementie in Japan. Methoden. De studieopzet was een retrospectief cohort met behulp van claimgegevens tussen belastingjaren 2010 en 2013. Proefpersonen waren 75 jaar of ouder, gediagnosticeerd met dementie, en kregen H1-antihistaminica oraal toegediend tijdens de studieperiode na diagnose van dementie. We onderzochten het cumulatieve aantal oraal toegediende H1-antihistaminica en de relatie tussen eerste-generatie H1-antihistaminegebruik en elke verklarende variabele met behulp van ruwe en aangepaste odds ratio. Resultaten. Het cumulatieve totaal voor het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica bij oudere volwassenen met dementie bedroeg 32,1% van alle antihistaminemedicatie. De meerderheid van de eerste-generatie H1-antihistamine voorschriften waren geïndiceerd voor de behandeling van verkoudheid. Personen met een infectie van de bovenste luchtwegen of astma hadden een significant positieve relatie met het gebruik van eerste-generatie H1-antihistamine. Conclusie. De studie toonde aan dat eerste-generatie H1-antihistamine medicijnen in hoge mate werden voorgeschreven bij oudere volwassenen met dementie in Japan.

1. Inleiding

In Japan heeft zich een ongekende groei van de vergrijzende samenleving voorgedaan. Het aantal mensen van 65 jaar of ouder bedroeg 33,8 miljoen in 2015, goed voor meer dan een kwart van de totale bevolking . Dementie is een van de grootste lasten in verband met veroudering . Naar schatting lijden ongeveer 4,62 miljoen oudere volwassenen van 65 jaar of ouder aan dementie, wat betekent dat een op de zeven Japanse oudere volwassenen aan dementie lijdt . Er is dus een dringende noodzaak om een effectief zorgbeleid vast te stellen en hoogwaardige zorg te bieden aan oudere Japanse volwassenen, met name degenen die lijden aan cognitieve stoornissen.

Oldere volwassenen hebben de neiging om bijwerkingen te ondervinden van medicatie als gevolg van een lager metabolisme en klaring die inherent zijn aan het verouderingsproces . Daarom zijn er verschillende medicijnen die bijwerkingen kunnen veroorzaken bij oudere volwassenen. H1-antihistaminica zijn een veelgebruikt geneesmiddel in de klinische routinepraktijk, en deze behoren tot de geneesmiddelen die bij de behandeling van oudere volwassenen moeten worden vermeden. H1-antihistaminica worden ingedeeld in eerste- en tweede-generatie antihistaminica. H1-antihistaminica van de eerste generatie hebben anticholinerge effecten, die kunnen leiden tot constipatie en een droge mond. Deze middelen passeren ook gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en veroorzaken daardoor slaperigheid, sedatie, slaperigheid en vermoeidheid . Daarom worden H1-antihistaminica van de eerste generatie ook wel sederende H1-antihistaminica genoemd. Oudere volwassenen, in het bijzonder dementerenden, zijn kwetsbaar voor de eerste generatie H1-antihistaminica, niet alleen vanwege de kalmerende effecten, maar ook omdat deze geneesmiddelen kunnen leiden tot agitatie en delirium . Frequent gebruik van eerste generatie H1-antihistaminica is dus mogelijk” ongepast, in het bijzonder voor kwetsbare oudere volwassenen.

Naar verluidt worden eerste generatie H1-antihistaminica frequent gebruikt voor oudere Japanse volwassenen, hoewel de gegevens niet zijn aangetoond . Weinig studies hebben het gebruik van de eerste generatie H1-antihistaminica onderzocht. Bovendien zijn er weinig studies die zich richten op patronen van antihistaminegebruik onder oudere volwassenen met dementie in Japan. Daarom was deze studie gericht op het onderzoeken van de mate van eerste-generatie H1-antihistaminegebruik en het cumulatieve H1-antihistaminegebruik en op het ophelderen van de factoren die verband houden met eerste-generatie H1-antihistaminica voor oudere volwassenen met dementie in Japan.

2. Proefpersonen en Methoden

Deze studie was een retrospectief cohortontwerp dat nauwgezet de internationaal erkende richtlijnen volgde van Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology . We analyseerden retrospectief claimgegevens ingediend bij de Fukuoka Late Elders’ Health Insurance tussen het fiscale jaar (Fy) 2010 en Fy 2013. In Japan komen volwassenen van ≥75 jaar of volwassenen tussen 65 en 74 jaar met een specifieke handicap in aanmerking voor de Late Elders’ Health Insurance. Wij gingen ervan uit dat volwassenen tussen 65 en 74 jaar een specifieke hardnekkige ziekte hadden; bijgevolg wezen wij die 75 jaar of ouder aan als onze proefpersonen. We identificeerden 67000 personen die voor het gebruik van H1-antihistamine werden gediagnosticeerd met dementie volgens de International Disease Classification 10th revision (ICD-10). Proefpersonen met ICD10 codes ‘F00’, ‘F01’, ‘F02’, of ‘F03’ werden gedefinieerd als proefpersonen met dementie. Vervolgens observeerden we het cumulatieve aantal orale H1-antihistaminica toegediend tijdens de studieperiode. Orale H1-antihistaminica werden ingedeeld in eerste of tweede generatie. We gebruikten de gestandaardiseerde farmaceutische classificatie die werd uitgegeven door het Ministerie van Gezondheid, Arbeid en Welzijn voor informatie van medische kosten in Japan en publicatie om voorgeschreven H1-antihistaminica te identificeren (Supplementaire Tabel 1).

We verdeelden multi-ingrediënt verkoudheidsmedicijnen in de eerste-generatie H1-antihistamine categorie omdat deze eerste-generatie H1-antihistamine bevatten.

Wat ziekte betreft, identificeerden we degenen met allergische rhinitis (ICD10; J30), astma (ICD10; J45), eczeem (ICD10; L30), urticaria (ICD10; L50), pruritus (ICD10; L29), of infectie van de bovenste luchtwegen (URI) (ICD10; J00-06). Wij sloten promethazine hydrochloride uit, dat werd geclassificeerd als een eerste-generatie antihistaminicum, omdat dit geneesmiddel is geïndiceerd voor de ziekte van Parkinson in Japan en ons doel was toezicht te houden op mogelijk ongeschikte medicatie die zou kunnen overgaan op minder nadelige alternatieven bij mensen met URI of andere allergische aandoeningen. We sloten ook dimenhydrinaat uit, omdat het is geïndiceerd voor de behandeling van duizeligheid. Deze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Kyushu University (Klinische Bioethiek Commissie van de Graduate School of Healthcare Sciences, Kyushu University).

2.1. Definitie van variabelen

De verklarende variabelen waren geslacht, leeftijd, gebruik van antidementiemedicatie, Fy van het H1-antihistaminegebruik, comorbiditeiten, het aantal bedden, en de locatie van zorgfaciliteiten.

De leeftijd werd geclassificeerd in 75 tot 79 jaar, 80 tot 84 jaar, 85 tot 89 jaar, en 90 jaar of ouder. Comorbiditeiten werden geclassificeerd volgens de Charlson comorbiditeitsindex (CCI) . Het aantal bedden werd gestratificeerd in 0 tot 19, 20 tot 199, en 200 of meer. We identificeerden het secundaire niveau van medische zorg (STM) in de prefectuur Fukuoka waartoe elke instelling behoorde. STM is een eenheid van secundaire zorg bestuurd door een overeenkomstige prefectuur volgens de Japanse Medische Service Wet. We evalueerden de relaties tussen het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica en elke verklarende variabele met behulp van percentage, ruwe odds ratio (OR), en aangepaste odds ratio (AOR). Vervolgens herhaalden we dezelfde analyse na uitsluiting van degenen die verkoudheidsmedicijnen kregen. Wij gebruikten logistische regressie analyse met eerste-generatie H1-antihistamine gebruik als de uitkomst variabele en geslacht, leeftijd, ziekte, comorbiditeit, antidementie medicatie gebruik, en het aantal en de locatie van zorgfaciliteiten als verklarende variabelen voor alle proefpersonen. Vervolgens werd dezelfde analyse uitgevoerd na uitsluiting van proefpersonen die verkoudheidsmedicijnen kregen. Wij analyseerden de proefpersonen als clusters omdat de studie het cumulatieve aantal proefpersonen beoordeelde en sommige proefpersonen herhaaldelijk werden geobserveerd. Wat STM betreft, hebben wij de minst frequente STM als referentie genomen.

Wij hebben STATA versie 14 (StataCorp, College Station, TX, USA) gebruikt voor de statistische analyse. Alle gerapporteerde p-waarden waren tweestaart, en het significantieniveau werd gesteld op p<0,05.

3. Resultaten

3.1. Beschrijvende gegevens

Het totale aantal proefpersonen bedroeg 12.658 en het aantal proefpersonen dat werd behandeld met een H1-antihistaminicum van de eerste generatie bedroeg 8272 (65,3%). Het aantal personen dat ten minste eenmaal een geneesmiddel tegen verkoudheid kreeg toegediend, bedroeg 7227, wat overeenkomt met 57,1% van alle patiënten. Wat het cumulatieve totaal van het medicatiegebruik betreft, was H1-antihistamine van de eerste generatie goed voor 32,1%. Het aandeel van medicatie tegen verkoudheid was 22,7% van het cumulatieve H1-antihistaminegebruik, dat 70,6% van de eerste-generatie H1-antihistaminica uitmaakte. Minimum en maximum frequenties van eerste-generatie H1-antihistamine en koude medicatie waren respectievelijk 1 en 140 en 1 en 90.

3.2. De relaties tussen eerste-generatie H1-antihistaminica en verklarende variabelen

De frequentie, OR, en AOR van het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica zijn weergegeven in figuur 1 en aanvullende tabel 2. De proefpersonen van 90 jaar of ouder hadden de neiging minder eerste-generatie H1-antihistamine te gebruiken dan de referentiecategorie na controle voor verstorende variabelen (AOR 0,73 p=0,004). Vrouwelijke patiënten waren positief geassocieerd met het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica (AOR 1,43 ) p<0,001). Degenen met astma en URI kregen significant vaker eerste-generatie H1-antihistaminica dan degenen zonder astma en URI. De AOR voor proefpersonen met astma en URI was ongeveer 3-voudig en meer dan 10-voudig hoger dan die zonder astma en URI, respectievelijk (astma: AOR 2,93 , p<0,001; URI: AOR 14,84 ), p<0,001). Proefpersonen met allergische rhinitis, eczeem, urticaria en pruritus waren significant en negatief gerelateerd aan het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica dan personen zonder allergische rhinitis, eczeem, urticaria en pruritus (allergische rhinitis AOR 0.25 , p<0,001; eczeem AOR 0,36 , p<0,001; urticaria AOR 0,33 , p<0,001; pruritus AOR 0,48 , p=0,002). Proefpersonen die antidementiemedicatie kregen hadden ongeveer 20% minder kans op het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica en het verschil was statistisch significant (AOR 0,78 p=0,001). Wat betreft comorbiditeiten, waren personen met congestief hartfalen negatief geassocieerd met eerste-generatie H1-antihistamine gebruik (congestief hartfalen AOR 0,73 p=0,004). Zorginstellingen met 20 tot 199 bedden en die met 200 of meer bedden gebruikten significant vaker eerste-generatie H1-antihistamine (bedden 20-199: AOR 1,40 (1,17-1,68) p<0,001, 200 of meer: AOR 1,55 (1,30-1,85) p<0,001) dan die van andere voorzieningen. Wat Fy betreft, was het voorschrijfpercentage lager naarmate de tijd verstreek. De AOR’s van het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica waren significant lager in Fy 2012 en Fy 2013 dan in Fy 2010 (Fy 2012: AOR 0,87 , p=0,045; Fy 2013: AOR 0,78 p<0,001). Zorgfaciliteiten gelegen in STM 2, 4, 7, 9, 12, en 13 hadden significante positieve relaties met H1-antihistaminegebruik vergeleken met STM8. De odds ratio bij maximale STM was ongeveer meer dan 2-maal die van minimale STM

Figuur 1

Odds ratio’s van eerste-generatie H1-antihistamine gebruik bij ziekten.

3.3. De verbanden tussen eerste-generatie H1-antihistaminica en verklarende variabelen, met uitzondering van verkoudheidsmedicatie

De percentages en OR en AOR van eerste-generatie H1-antihistaminicagebruik na uitsluiting van verkoudheidsmedicatie worden getoond in figuur 2 en aanvullende tabel 3. Personen met astma en URI hadden een significante positieve relatie met H1-antihistaminegebruik, zelfs na uitsluiting van koude medicatie (astma: AOR 4,27 , p<0,001; URI AOR 2,04 , p<0,001). Proefpersonen met allergische rhinitis of eczeem hadden een significante en negatieve associatie met het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica (allergische rhinitis: AOR 0,51 , p<0,001; eczeem: AOR 0,63 , p=0,045). De AOR van eerste-generatie H1-antihistaminegebruik was significant lager bij proefpersonen die antidementiemedicatie kregen dan bij proefpersonen zonder antidementiebehandeling (AOR 0,75 p=0,021). Proefpersonen met milde leverziekte kregen eerste-generatie H1-antihistamine met significant hogere kansen (AOR 3,62 p=0,003).

Figuur 2

Odds ratio’s van eerste-generatie H1-antihistaminegebruik exclusief verkoudheidsmedicatie tussen ziekten.

Na uitsluiting voor medicijnen tegen verkoudheid hadden zorginstellingen met 20-199 bedden een significant hogere odds ratio van eerste-generatie H1-antihistaminegebruik. De odds ratio van eerste-generatie H1-antihistamine gebruik was significant hoger in Fy 2013 (AOR 0,76 p=0,034). Zorginstellingen gelegen in STM 7, 2, 4, 9, of 13 hadden significant hogere odds van eerste-generatie H1-antihistaminegebruik dan die in STM 1.

4. Discussie

De huidige studie onderzocht het eerste-generatie H1-antihistaminegebruik bij oudere volwassenen met dementie. Degenen met URI en astma hadden een significant positieve relatie met eerste-generatie H1-antihistamine gebruik. Andere allergische aandoeningen waren daarentegen niet geassocieerd met een verhoogd gebruik van eerste-generatie H1-antihistamine geneesmiddelen. De reden hiervoor is volgens ons dat de pathofysiologie van allergische ziekten, zoals allergische rhinitis en eczeem, relatief goed bekend is. Histamine speelt een essentiële rol in de pathofysiologie van deze ziekten. Daarom werd in dergelijke gevallen vaker een tweede-generatie H1-antihistaminicum gebruikt, omdat deze middelen een soortgelijke werkzaamheid hebben als eerste-generatie H1-antihistaminica, maar geen bijwerkingen hebben zoals slaperigheid, sedatie, slaperigheid en vermoeidheid. Een gewone verkoudheid daarentegen wordt gedefinieerd als een tot de bovenste luchtwegen beperkte ziekte die voornamelijk wordt veroorzaakt door een virale infectie. De klinische presentatie van een verkoudheid omvat keelpijn, neusuitvloeiing, neusverstopping en niezen. De pathofysiologie van gewone verkoudheid is echter niet volledig begrepen, in tegenstelling tot allergische rhinitis of eczeem, en verschillende cytokines kunnen in verband worden gebracht met het optreden van verkoudheid in plaats van alleen histamines . Hoewel er verschillende geneesmiddelen worden gebruikt om verkoudheid te behandelen, wordt gemeld dat H1-antihistaminica van de eerste generatie relatief doeltreffender zijn dan antihistaminica van de tweede generatie. Dit kan voornamelijk worden toegeschreven aan de anticholinerge effecten in plaats van antihistamine effecten . Er is echter ook gerapporteerd dat het effect van de eerste generatie H1-antihistaminica beperkt was en gepaard ging met meer bijwerkingen zoals slaperigheid, sedatie, slaperigheid, vermoeidheid en gewichtstoename. Bovendien meldden recente studies dat anticholinergica, waaronder antihistaminica van de eerste generatie, de incidentie van dementie verhogen. Daarom zouden eerste generatie H1-antihistaminica niet gebruikt mogen worden, in het bijzonder bij oudere mensen met dementie. Desondanks bleek uit de huidige studie dat eerste generatie H1-antihistaminica vaak werden gebruikt voor mensen met URI. Dit zou kunnen komen doordat artsen ernaar streven de symptomen van de patiënt te verlichten op basis van de voorkeur van de patiënt of van medicatie-indicaties die zijn goedgekeurd door de gezondheidszorgautoriteiten. Echter, omdat er kleine gebiedsvariaties waren na controle voor patiëntkenmerken, konden we de mogelijkheid niet uitsluiten dat de stijl van artsenpraktijk variaties in het gebruik van eerste-generatie H1-antihistamine beïnvloedde. Dit gebruik werd onterecht geacht omdat behandeling met eerste-generatie H1-antihistamine kan leiden tot nadelige effecten bij kwetsbare ouder wordende volwassenen met dementie. In dit specifieke geval zou de arts niet de voorkeur van de patiënt moeten volgen, maar veeleer een afweging moeten maken tussen de werkzaamheid en de bijwerkingen van eerste-generatie H1-antihistamine geneesmiddelen bij deze kwetsbare populatie. Interessant is dat personen met astma vaker eerste-generatie H1-antihistaminica voorgeschreven kregen. Hoewel de effecten van H1-antihistamine middelen gunstig kunnen zijn voor astmapatiënten met een allergische predispositie, wordt het gebruik van tweede generatie H1-antihistaminica aanbevolen omdat eerste generatie middelen bijwerkingen kunnen veroorzaken zoals overmatige uitdroging van de slijmvliezen naast de sedatie-effecten. Bovendien zijn in Japan alleen tweede-generatie antihistaminica goedgekeurd voor de behandeling van astma. Desondanks vonden we in deze studie dat een eerste generatie antihistaminicum vaker werd gebruikt bij astma patiënten. We kunnen de reden van dit frequente gebruik, dat ongepast lijkt, niet ophelderen, maar verder onderzoek is nodig om deze keuze van behandeling te verduidelijken.

We vonden ook dat degenen met milde leverziekte een significant hogere kans hadden op het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica. Dit zou kunnen zijn omdat milde leveraandoeningen die overeenkomen met Charlsons ‘comorbiditeitsindex chronische hepatitis en primaire biliaire cholangitis omvatten die pruritus veroorzaken, vandaar dat eerste generatie H1-antihistaminica zouden kunnen worden gebruikt voor de behandeling van pruritus.

De kracht van deze studie is dat de claimgegevens die in deze studie zijn gebruikt, bijna alle oudere volwassenen omvatten die in de prefectuur Fukuoka wonen en bijna alle medicijnen vastlegden die in die periode werden gegeven. Deze studie had ook enkele beperkingen. Onze dataset bevatte geen ouderen zonder dementie, zodat we het voorschrijven van kalmerende antihistaminica bij ouderen met en zonder dementie niet konden vergelijken. We waren niet in staat om te observeren of de patiënten de voorgeschreven geneesmiddelen daadwerkelijk gebruikten. Verder hebben we geen vrij verkrijgbare geneesmiddelen geëvalueerd. Activiteiten van het dagelijks leven van patiënten en klinische gegevens waren evenmin beschikbaar. De claimgegevens die we gebruikten, bevatten geen informatie over de woonsituatie, waaronder de langdurige zorg; daarom konden we de woonsituatie niet controleren. De huidige studie richtte zich niet op de inhoud en het resultaat van de zorg, maar op de processen en de variabiliteit. Daarom zijn verdere studies nodig om de geschiktheid van de zorginhoud voor oudere mensen met dementie te onderzoeken door claimgegevens te koppelen aan kaartgegevens of andere administratieve gegevens.

5. Conclusie

Deze studie onderzocht de huidige klinische status van het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica bij oudere Japanse volwassenen met dementie. Het cumulatieve gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica was goed voor 32,1% en koude medicatie vormde de grote meerderheid van de gegeven medicatie. Oudere dementerenden met URI en astma hadden een significant positieve relatie met het gebruik van eerste-generatie H1-antihistaminica. De bevindingen van onze studie suggereren dat er sprake zou kunnen zijn van onterecht gebruik van eerste-generatie H1-antihistamine bij de behandeling van oudere volwassenen met dementie. Verdere studies zijn nodig om de geschiktheid van de zorg voor oudere volwassenen met dementie te onderzoeken.

6. Impact Statement

De studie toonde aan dat er sprake zou kunnen zijn van onterecht gebruik van eerste-generatie H1-antihistamine bij de behandeling van oudere volwassenen met dementie. Voortdurend toezicht zou nodig zijn op het voorschrijven van mogelijk schadelijke medicatie.

Afkortingen

Beschikbaarheid van gegevens

De gegevens die zijn gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen, zijn beschikbaar bij de corresponderende auteur na toestemming van de ethische commissie.

Ethische goedkeuring

Deze studie is goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Kyushu University (Clinical Bioethics Committee of the Graduate School of Healthcare Sciences, Kyushu University).

Belangenverstrengeling

Geen van de auteurs heeft commerciële belangenverstrengeling te melden.

Bijdragen van de auteurs

Toshiki Maeda verrichtte literatuuronderzoek, beoordeelde artikelen, stelde bevindingen samen en stelde het manuscript op. Akira Babazono en Takumi Nishi hebben bijgedragen aan de synthese van de gegevens en de voorbereiding van het manuscript. Alle auteurs hebben het uiteindelijke manuscript gelezen en goedgekeurd.

Acknowledgments

De auteurs danken Fukuoka Prefecture Late Elderly Healthcare System voor het verstrekken van gegevens over gezondheidsclaims. Deze studie werd gedeeltelijk ondersteund door een Grant-in-Aid for Scientific Research van het Ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie van Japan (Grant no. 16H05266).

Aanvullende materialen

Aanvullende tabel 1: lijst van eerste-generatie H1-antihistamine geneesmiddelen gebruikt voor analyses. Aanvullende tabel 2: percentage, ruwe, en aangepaste odds ratio van eerste-generatie H1-antihistaminegebruik. Aanvullende tabel 3: rate, ruwe, en aangepaste odds ratio van de eerste generatie H1-antihistamine gebruik na uitsluiting van medicatie tegen verkoudheid. (Aanvullende materialen)