Frontiers in Neuroscience

Introduction

Er is bewijs voor een seksueel dimorfisme van de hersenen (e.g., Coffey et al., 1998; Sacher et al., 2013) en nieuwe medische theorieën wijzen op het belang van genderspecifieke geneeskunde in termen van risicofactoren, epidemiologie en behandelingsresultaten (e.g., Mielke et al., 2014). Om essentiële en uitgebreide informatie uit zowel gedrags- als functionele beeldvormingsstudies te halen, is het opnemen van geslacht als essentiële factor van groot belang (Sacher et al., 2013). Deze review benadrukt dit belang voor de chemosensorische wetenschap, waarin bekend is dat chemosignalen zelf een geslachtsspecifiek effect oproepen.

De term “feromonen” (zogenaamde chemosignalen) werd in 1959 bedacht door Peter Karlson en Martin Lüscher, die ze definieerden als “stoffen die door een individu naar buiten worden uitgescheiden en door een tweede individu van dezelfde soort worden ontvangen, waarbij ze een specifieke reactie losmaken, bijvoorbeeld een bepaald gedrag of een ontwikkelingsproces” (Karlson en Lüscher, 1959). Het zoeken naar deze semiochemicaliën is nog steeds een ongrijpbaar doel van de chemische ecologie en de communicatiestudies. Vandaag is het duidelijk dat chemosignalen een belangrijke rol spelen in de sociale interactie en communicatie bij verschillende diersoorten. Het is bekend dat dieren in staat zijn om affectieve toestanden, zoals stress, alarm, angst of seksuele interesse, te communiceren door het manipuleren van chemosignalen geproduceerd door hun huid (Kiyokawa, 2004; Kiyokawa et al., 2006). Bij dieren worden deze signalen gezamenlijk verwerkt door het vomeronasaal orgaan (VNO) en door de accessoire olfactorische systemen, alsook door het hoofd olfactorisch systeem (Chamero et al., 2012; Petrulis, 2013). Het brede scala aan literatuur over het VNO biedt weinig consensus over de aanwezigheid van het VNO bij de mens (voor een overzicht, zie Meredith, 2001). Hoewel een structuur vergelijkbaar met het VNO van dieren in utero werd gevonden bij mensen (Knecht et al., 2003), is dezelfde structuur niet continu waarneembaar bij volwassenen (Trotier et al., 2000; Trotier, 2011). Tot op heden is het niet duidelijk of een menselijk VNO bestaat en of het een rol speelt in de perceptie van chemosignalen (Frasnelli et al., 2011).

Verschillende gebieden van het menselijk lichaam-zoals voeten, mond, of, in het bijzonder, okselgebieden-zijn bekend om geuren te produceren die fungeren als chemosignalen (Pause, 2012). Onlangs vonden Gelstein et al. (2011) dat tranen chemosignalen overbrengen, en zelfs oorsmeer werd voorgesteld om in staat te zijn chemosensorische informatie te transporteren (Prokop-Prigge et al., 2014). Niettemin is menselijk zweet de meest uitgebreid onderzochte geleider van chemosignalen (Porter en Moore, 1981; Lundström et al., 2008; Zhou en Chen, 2008; Zernecke et al., 2010; Albrecht et al., 2011).

Hoewel de menselijke lichaamsgeurcocktail meer dan 200 individuele componenten kan bevatten (Zeng et al., 1996), is de meest intensief bestudeerde component het steroïde 4,16-androstadien-3-one (AND). De chemische structuur van de molecule AND lijkt sterk op androstenon, een bekend dierlijk feromoon (Melrose et al., 1971). AND’s specifieke cross-seksuele kenmerken en de invloed ervan op menselijk gedrag en psychofysiologische gebeurtenissen, in het bijzonder, hebben veel aandacht getrokken in recent onderzoek.

De volgende secties zullen zich richten op onderzoek dat zich richt op de gedrags- en psychofysiologische effecten, evenals de neuronale verwerking van AND, met de nadruk op de geslachtsspecifieke en cross-seksuele kenmerken.

Gedrags- en psychofysiologische effecten van AND

AND is een van de stoffen waarvan bekend is dat ze psychologische en fysiologische toestanden, alsmede menselijk gedrag op een niet-bewuste manier moduleren (Lundström en Olsson, 2005). Het is bekend dat AND geassocieerd wordt met specifieke cross-seksuele kenmerken en recentelijk veel aandacht heeft getrokken, met name wat betreft het effect ervan op de psychofysiologie van vrouwen (Jacob en McClintock, 2000; Jacob e.a., 2001, 2002; Lundström en Olsson, 2005; Wyart e.a., 2007). Er zijn echter aanwijzingen dat AND ook de psychofysiologie en het gedrag van mannen beïnvloedt (Bensafi et al., 2003, 2004). Deze genderspecifieke effecten maken AND niet alleen bijzonder interessant, maar leiden ook tot een vertekening in de interpretatie van bepaalde resultaten als gevolg van gemengde studiegroepen en een onvolledige studiebeschrijving. Tabel 1 geeft een overzicht van genderspecifieke studies en bevindingen.

De gegevens van eerdere gedrags- en psychofysiologische studies worden in de volgende paragrafen gegeven, gecategoriseerd naar het geslacht van de steekproef.

Studies Investigating AND in a Female Sample

Psychofysiologische manifestaties gerelateerd aan AND blootstelling bij vrouwelijke proefpersonen zijn gerapporteerd, gebaseerd op AND gedetecteerd in speekselcortisol niveaus (Wyart et al., 2007) en autonome fysiologische niveaus vertoonden een significante verlaging van de ademhalings- en hartfrequentie, alsmede van de huidgeleiding en een verhoogde lichaamstemperatuur (Grosser et al., 2000). Daarnaast suggereerden Lundström en collega’s dat AND bij vrouwen het gevoel van concentratie versterkte (Lundström et al., 2003) en een verhoogde oplettendheid teweegbracht, zelfs buiten de bewuste waarneming van AND (Lundström en Olsson, 2005). Bovendien, analyses van chemosensorische event-related potential (ERP) opnamen bleek AND te worden verwerkt tussen 13 en 20 procent sneller dan odorants vergelijkbaar in hedonische en intensiteit ratings (Lundström et al., 2006b). Met bijzondere aandacht voor AND’s algemeen voorgestelde rol in reproductief gedrag, twee studies (Thorne et al., 2002; Saxton et al., 2008) geven aan dat de beoordeling van vrouwelijke aantrekkelijkheid door mannen wordt gemoduleerd door dit speciale chemosignaal met hogere evaluaties van vrouwen in de AND conditie, terwijl een ander experiment (Lundström en Olsson, 2005) dit effect niet kon bevestigen.

Saxton et al. (2008), die het effect van AND in een speed-dating-event beoordeelden, stelden dat de gesuggereerde context-afhankelijkheid van AND alleen kan optreden in de aanwezigheid van een mannelijk persoon (Jacob et al., 2001; Lundström en Olsson, 2005). Bovendien suggereert recente literatuur dat AND intraseksuele competitie-strategieën bij vrouwen versterkt (Parma et al., 2012).

De rol van AND als modulator-chemosignaal is ook besproken in de context van het dienen als een link tussen hormonale status en deze speciale steroïde: Terwijl vrouwen die orale anticonceptie gebruiken gevoeliger zijn voor omgevingsgeuren, vertoonden vruchtbare vrouwen een hogere gevoeligheid voor chemosignalen met voortplantingsrelevantie, zoals androstadienon (Lundström et al., 2006a). Wat de invloed van AND op de stemming betreft, bleek AND een positieve stemming bij vrouwen te versterken, met gevoelens van meer ontspannenheid, kalmte en vrij zijn van negatieve gevoelens (Grosser et al., 2000; Preti et al., 2003). Een andere studie rapporteerde dat de setting, de manier waarop, en door wie het experiment werd uitgevoerd een rol spelen in de perceptie. Lundström en Olsson (2005) benadrukten de invloed van socio-experimentele condities bij vrouwen die alleen veranderingen in zelfgerapporteerde stemming vertoonden wanneer experimentele interacties werden uitgevoerd door een mannelijke experimentator, en stelden zo opnieuw een contextafhankelijk effect voor AND.

Studies die AND in een mannelijke steekproef onderzochten

Studies die gebruik maakten van mannelijke steekproeven zijn zeldzaam. De enige studie die het effect van AND bij mannen onderzocht, kwam onlangs uit en toonde aan dat AND het coöperatieve gedrag van mannen direct beïnvloedde door dergelijk gedrag te verhogen (Huoviala and Rantala, 2013).

Studies die AND in Mixed Samples

We definieerden studies met gemengde steekproeven als die waarin de studieopzet mannen en vrouwen omvatte.

Wat de activerende effecten in het sympathische zenuwstelsel betreft, kon een studie van Jacob e.a. (2001) de gesuggereerde kalmerende effecten van AND op de fysiologie van vrouwen bevestigen, zoals reeds werd gesuggereerd door een studie met gebruikmaking van de vrouwelijke steekproef die in de bovenstaande sectie wordt gepresenteerd (zie de sectie “Studies Investigating AND in a Female Sample”; Grosser e.a. (2000)), 2000). Terwijl toediening van AND leidde tot een verhoogde temperatuur bij mannen en een verlaagde temperatuur bij vrouwen, verhoogde AND de huidgeleiding bij beide geslachten, waarbij bij vrouwen een significant groter effect werd waargenomen, hetgeen erop wijst dat het opwindende effect bij vrouwen meer voorkwam dan bij mannen (Jacob et al., 2001). Interessant is dat de activerende effecten van AND afhankelijk waren van de socio-experimentele context, aangezien de reacties van vrouwen alleen werden waargenomen in sessies die door een mannelijke onderzoeker werden gegeven. Enkele andere bevindingen benadrukten de context-afhankelijkheid van AND op een vergelijkbare manier. Terwijl AND toegediend in een neutrale context, of in een context met weinig sociale interactie, geen invloed had op autonome zenuwstelselfuncties, maakte het op een seksonafhankelijke manier verhoogde seksuele opwinding mogelijk in een seksueel opwindende context (Bensafi et al., 2004; Hummer en McClintock, 2009). Tijdens dezelfde seksueel opwindende context daalde de ademhalingsfrequentie, vooral bij mannen, terwijl de huidtemperatuur bij beide seksen steeg (Bensafi et al., 2004).

Wat psychologische variabelen betreft, werd gemeld dat AND uiteenlopende effecten had bij mannen en vrouwen, zoals aangetoond voor psychofysiologische toestanden; terwijl toediening van AND leidde tot verhoogde negatieve emoties bij mannen (Jacob en McClintock, 2000), vooral in onaangename settings (Bensafi et al., 2004), werd geen negatief effect opgeroepen bij vrouwen. Wat betreft de contextafhankelijkheid van AND, bleken positieve gevoelens bij vrouwen te worden vastgehouden tijdens een verdrietige periode (Bensafi e.a., 2004) en te worden versterkt in een neutrale context (Jacob en McClintock, 2000).

Een andere studie waarin het effect van AND op stemming en pijnperceptie werd geanalyseerd, concludeerde dat blootstelling aan deze steroïde alleen bij vrouwen tot een verbetering van de gemoedstoestand leidde (Villemure en Bushnell, 2007). Op basis van deze bevinding stelden de auteurs verder de hypothese dat vrouwen een lagere pijnbeleving zouden vertonen bij blootstelling aan AND. Deze veronderstelling werd echter niet bevestigd, aangezien vrouwen, interessant genoeg, een verhoogde waargenomen pijn vertoonden (Villemure en Bushnell, 2007).

Een effect van het geslacht van de experimentator op de baseline respons in een AND experiment is recentelijk ook waargenomen bij knaagdieren (Sorge et al., 2014). Wat toekomstig onderzoek betreft, moeten voorlopige bevindingen over de sekse-afhankelijke effecten van AND op zowel psychofysiologische als psychologische variabelen worden overwogen, met name de context-afhankelijkheid van AND. Deze context-afhankelijkheid moet impliciet worden opgemerkt bij het plannen van experimenten, evenals de interpretatie van de resultaten om een interpretatie bias.

Neuronale correlaten van AND

In de afgelopen jaren hebben een groot aantal neuroimaging studies inzicht verschaft in de neuronale verwerking van gewone geurstoffen door de olfactorische pathway (voor een overzicht, zie Lundström et al., 2011). Overwegende dat gewone geuren normaal activeren de temporale-frontale junction, de zogenaamde piriform cortex, amygdala, insula, en de orbitofrontale cortex, zijn lichaam geuren vaak gevonden om een netwerk gelegen buiten de belangrijkste olfactorische systeem, met inbegrip van de achterste cingulate cortex, de occipitale gyrus, de hoekige gyrus, en de voorste cingulate cortex (voor een overzicht, zie Lundström en Olsson, 2010) te activeren. Het volgende hoofdstuk beoogt de lezer een overzicht te geven van de neuronale verwerking van het chemosignaal EN.

Neuro-imaging studies hebben een geslachtsspecifieke uitkomst geïllustreerd, maar een andere significante bevinding moet specifiek worden opgemerkt-de seksuele geaardheid effect. Als gevolg hiervan zullen de volgende paragrafen worden gesegmenteerd in geslachtsspecifieke neuronale verwerking en de impact van seksuele oriëntatie.

Om de bevindingen besproken in de volgende paragrafen duidelijker te illustreren, bieden wij de lezer een overzicht van neurale activeringspatronen geïnduceerd door AND, ingedeeld naar geslacht en seksuele oriëntatie (zie figuur 1).

Geslachtspecifieke neuronale verwerking van AND

Eerste positron emisson tomografie (PET) studies die de neurale correlaten van AND perceptie onderzochten, suggereerden de aanwezigheid van geslachtsspecifieke neurale activatie waarbij de hypothalamische pathway significant geactiveerd was bij heteroseksuele vrouwen, maar bij heteroseksuele mannen ontbrak deze hypothalamische activatie, en in plaats daarvan werden gebieden van de olfactorische cortex geactiveerd (Savic et al, 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). In tegenstelling tot deze PET-studies werd in een recente fMRI-studie echter niet-sekspecifieke hypothalamische activatie gevonden (Burke et al., 2012). Wanneer de auteurs verschillende concentraties van AND toepasten, werd bij vrouwen een significant hogere hypothalamische activatie aangetoond dan bij mannen wanneer een hogere concentratie werd gebruikt (10 mM). Dit komt overeen met eerdere studies. Wanneer de deelnemers echter werden blootgesteld aan gemiddelde concentraties (0,1 mM), vertoonden mannen een significant sterkere hypothalamusrespons dan de deelnemende vrouwen (Burke et al., 2012). Deze resultaten leidden de auteurs tot de conclusie dat AND bij beide seksen hypothalamusresponsen oproept op een stimulusconcentratie-afhankelijke manier. Echter, bij het vergelijken van deze resultaten met de reeks studies van Savic en medewerkers (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009), moet worden opgemerkt dat Burke et al. (2012) andere geur toedieningsmethoden gebruikt, samengestelde concentraties, evenals een andere beeldvormingstechniek, die allemaal samen beïnvloed ons vermogen om direct te vergelijken resultaten.

Impact of Sexual-Orientation on Neuronal Processing of AND

Het laatste decennium van brain imaging onderzoek heeft aangetoond dat AND stimulatie significante en gelokaliseerde groepseffecten produceert die schijnbaar sexuele oriëntatie-afhankelijk zijn. Er zijn verschillende functionele neuroimaging studies, die corticale reacties op feromonen die afhankelijk lijken te zijn van seksuele geaardheid; homoseksuele mannen en mannelijk-naar-vrouwelijk transseksuelen bleken dezelfde activeringsroute te vertonen als heteroseksuele vrouwen, d.w.z, die hypothalamusreacties vertonen bij blootstelling aan AND (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2008).

In tegenstelling daarmee concludeerden Berglund en collega’s dat homoseksuele vrouwen AND op vergelijkbare wijze verwerken als heteroseksuele mannen, namelijk door delen van de olfactorische cortex (Berglund et al., 2006). Deze bevindingen (Savic e.a., 2005; Berglund e.a., 2006, 2008), zijn van groot belang om bestaand bewijs van sexuele oriëntatie effecten op neurale verwerking ook in andere onderzoeksgebieden te onderstrepen. Onlangs toonden gedrags- en neuroimaging resultaten van Perry et al. (2013) aan dat empathie gerelateerd is aan geslacht, evenals aan seksuele voorkeur. Verder werden in een studie gericht op het karakteriseren van regionale homogeniteit en functionele connectiviteit tijdens rust significante verschillen gevonden tussen homo- en heteroseksuele mannen (Hu et al., 2013). Het zou dus aanmatigend zijn om deze variabele niet te gebruiken als modulerende factor om homogene proefpersonengroepen te bereiken.

AND-EST Inconsistentie

Zoals hierboven opgemerkt, wordt AND op een geslachtsspecifieke manier verwerkt; tot nu toe hebben echter weinig studies zich beziggehouden met de functionele aspecten buiten de neurale activiteit. In de meeste gepubliceerde studies waarin het effect van AND op neurale processen werd onderzocht, werd ook een ander potentieel humaan feromoon onderzocht, namelijk estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (EST) (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). EST is onder andere ontdekt als natuurlijk bestanddeel van de urine bij zwangere vrouwen (Thysen et al., 1968). Interessant is dat de toediening van deze oestrogeenachtige steroïde een effect veroorzaakt dat complementair is aan dat van AND. Terwijl de toediening van AND bij vrouwen een hypothalamische activering en bij mannen de activering van gemeenschappelijke olfactorische gebieden veroorzaakt, wordt EST op een diametraal tegenovergestelde manier verwerkt, namelijk via de hypothalamische route bij heteroseksuele mannen en delen van de olfactorische cortex bij heteroseksuele vrouwen (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Deze complementaire relatie lijkt van grote fysiologische relevantie.

In vergelijking met AND zijn specifieke psychofysiologische maten van EST grotendeels onbekend. Echter, terwijl de resultaten van Bensafi et al. (2003) geen effect van EST op fysiologische arousal onthulden, vonden dezelfde auteurs EST om fysiologische arousal op een inhoudsafhankelijke manier te beïnvloeden (Bensafi et al., 2004). Bij het onderzoeken van de bewuste geurwaarneming van AND en EST in een diermodel, werd een geslachtsspecifiek effect verkregen door Laska et al. (2006), die olfactorische gevoeligheid voor AND ontdekten in vrouwelijke, maar niet in mannelijke, spinapen, terwijl reacties op de hoogste concentraties van EST werden gevonden in mannelijke, maar niet in vrouwelijke, apen. Deze gegevens wijzen ook op de geslachtsspecifieke verwerking van deze twee feromoonachtige verbindingen in niet-menselijke diermodellen. Tenslotte geven deze resultaten aan dat er een aanzienlijke behoefte is aan onderzoek naar de psychofysiologische effecten van EST.

Eindopmerkingen

Zoals aangetoond, medieert onbewuste toepassing van AND menselijk gedrag, psychofysiologie, evenals corticale verwerking, met verschillende reacties en activeringen bij mannen en vrouwen. Met betrekking tot eerdere bevindingen moet de gesuggereerde invloed van de contextuele conditie in overweging worden genomen bij de verdere planning van een proef, alsmede bij de interpretatie en rapportage van de resultaten. Bovendien benadrukken de discrepanties in de resultaten tussen diverse studies de noodzaak van verder onderzoek op dit gebied, met name op het gebied van sub- en suprathreshold toepassing van AND om mogelijke concentratie-afhankelijke effecten uit te sluiten. Bovendien maakt de komst van chemosensorische beeldvorming met behulp van fMRI een stringenter en in de tijd gedetailleerder onderzoek van de neurale verwerking van AND mogelijk. Ten slotte moet, zoals blijkt uit de hierboven gepresenteerde neuroimaging resultaten in verband met seksuele geaardheid, ervoor worden gezorgd dat homogene proefpersonengroepen worden opgenomen of dat zorgvuldig wordt gecontroleerd voor demografische kenmerken. De mediërende mechanismen van deze sexe en sexuele voorkeur specifieke effecten op gedragsmatige, psychofysiologische, en neurale verwerking van AND zouden de basis moeten vormen van verder onderzoek.

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in de afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

Dit onderzoek werd ondersteund door het FWF (Veronika Schöpf, Karl-Heinz Nenning, Kathrin Kollndorfer, Jacqueline Krajnik: P23205-B09; Jacqueline Krajnik: KLI 252; Karl-Heinz Nenning: P22578-B19) en door de EU (Karl-Heinz Nenning: FP7-ICT-2009-5/257528). Johan N. Lundström wordt gefinancierd door de Knut en Alice Wallenberg Stichting (KAW 2012.0141).