OMIM Entry – # 606812 – FUMARASE DEFICIENCY; FMRD

TEXT

フマラーゼ欠損症（FMRD）は染色体1q43上のフマル酸ヒドラターゼ遺伝子（FH；136850）におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって起こるため、このエントリでは番号記号（#）が使用されています。

FH遺伝子のヘテロ接合体変異は、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC; 150800）を引き起こすことがあります。

フマラーゼ欠損症は、早期発症の低血圧、深い精神運動遅延、脳梁の奇形、脳室腫脹などの脳異常を特徴とする常染色体劣性の重度の代謝異常症であります。 多くの患者は、新生児期の苦痛、代謝性アシドーシス、および/または脳症を示す（Kerriganら, 2000およびMrochら, 2012による要約）。

Zinn ら（1986）は、生後1ヶ月で成長不良、発達遅延、低血圧、脳萎縮、乳酸・ピルビン酸血症、フマル酸尿症を呈したミトコンドリア脳症男性患児の事例を報告している。 この患者は生後8カ月で死亡した． 骨格筋から分離したミトコンドリアはグルタミン酸とコハク酸の酸化に選択的な欠損を示したが，分離した肝臓のミトコンドリアはこれらを正常に酸化していた． フマラーゼ活性は両者のミトコンドリアにはほとんど見られなかった。 肝臓と筋肉のホモジネートもフマラーゼ活性が非常に低下しており、このことはこの酵素の細胞質型も欠損していることを示している。 フマラーゼのミトコンドリア内蓄積の器官差は、肝臓のミトコンドリアではなく骨格筋で観察された選択的な酸化的欠損を説明するものと考えられた。

Whelan ら（1983）は、精神遅滞と言語障害を持つ2人の成人兄妹に孤立したフマル酸尿症を報告した。 著者らは、尿中排泄量の増加は、腎クリアランスの欠陥に起因するとした；フマラーゼ活性は評価されなかった。 Petrova-Benedictら（1987）は、生後6か月に低血圧、小頭症、発達遅延を呈した精神遅滞児におけるフマラーゼ欠乏症の症例を報告した。 フマラーゼはミトコンドリアと細胞質区画の両方で欠損していたが、細胞質酵素の方がより深刻な影響を受けているようであった。 Snodgrass (1987) は、フマラーゼ欠損症における軽度の高アンモニア血症の発生についてコメントしている。 Gelleraら(1990)は、フマラーゼ欠損症の臨床的特徴について述べた。 7ヶ月の男児が、全身痙攣、精神運動低下、フマル酸尿を特徴とする臨床経過の後、痴呆状態で死亡した。 骨格筋，脳，小脳，心臓，腎臓，肝臓，培養線維芽細胞でミトコンドリアおよび細胞質フマラーゼの顕著な欠損がみられた． 抗フマラーゼ交差反応物質は、これらの組織ではごくわずかの量で存在した。

Kerrigan et al. (2000)は、米国南西部の孤立した地域に住むフマラーゼ欠乏症の大家族のうち、8人の罹患者の臨床的特徴を報告した。 患者の年齢は20ヶ月から12歳であった。 患者は全員，重度の発達遅滞で，言語の発達もなかった． 1人だけが自立歩行を達成し，他の患者はすべて座ることができなかった． すべての患者に相対的な巨頭と脳室肥大がみられた。 他の共通の特徴は、低血圧、発作、てんかん状態であった。 異形の特徴として、前頭部の隆起、過放射能、陥没した鼻梁、前傾した鼻、高アーチの口蓋があった。 8人中5人は出生時に多血症であった。 神経画像では，多毛症，前頭角の角化，脳室周囲白質の減少，脳幹の縮小など，脳に顕著な異常がみられた． 4人の患者には視神経の低形成または蒼白がみられた。

Mroch ら（2012）は，血縁関係のない両親から生まれた2人の兄弟が，遺伝的にFH欠損症と確認され，乳児期に死亡したことを報告した。 最初の男児は多飲症を合併した妊娠から早産で生まれ，出生後に低血圧と呼吸不全を示した。 妊娠20週目の超音波検査で脳梁の奇形、脳室肥大、両側腎盂炎、脳室中隔欠損が確認された。 死後の画像診断では、頭蓋底が確認された。 重症代謝性アシドーシス，壊死性腸炎，凝固障害と高ビリルビン血症を伴う肝不全，脳症を発症し，22日目に死亡した． 生化学的検査では，尿中のチロシン代謝物，クエン酸サイクル中間体，シトルリン，フマル酸，リンゴ酸，コハク酸の増加が認められ，皮膚生検ではフマラーゼ欠乏症が認められた． 死後検査では腹部の膨満が認められ，肝臓では肝内胆汁うっ滞が認められた． 肝臓の電子顕微鏡観察では、平らな板状で無秩序に配列したクリステーを持つ複数の膨潤したミトコンドリアが認められた。 遺伝子解析の結果、FH遺伝子の点変異とFH遺伝子の欠失の複合ヘテロ接合体（136850.0010と136850.0011）であることが判明した。 その後の妊娠で羊水細胞の遺伝子検査により欠損を確認する出生前診断が行われた。 20週目の超音波検査で脳室肥大、脈絡叢のぶら下がり、脳梁の奇形の可能性が示された。 両親は妊娠を継続することを選択したが，乳児は26日目に死亡した． 死後検査では、線維化、鉄沈着、胆汁うっ滞を伴う肝病変が再び認められた。 電子顕微鏡では兄と同様のミトコンドリア異常が観察された。 非罹患の両親はそれぞれ1つの突然変異をヘテロ接合で持っており、どちらも癌やHLRCCを示唆する異常な皮膚所見を示さなかった。

Prasad ら（2017）は，脳症がなく，尿中フマル酸値がほぼ正常であるなど，FMRDの減弱型である2人の姉妹を報告した。 2.5歳の時，上の姉弟は成長不全と発達の遅れを評価された。 彼女は便秘の既往があり、摂食障害のために胃瘻チューブが必要であった。 小頭症、上瞼裂斑、両側斜視、低い耳、広い鼻梁、上唇の張りなど、顔面異形がみられた。 神経学的検査では、軽度の運動失調と筋緊張低下が見られた。 10歳前に，二次性全般化を伴う焦点性発作を発症した。 10歳時、発達は適切であったが、物を口に入れたり、自傷行為などの異常行動が見られたと報告されている。 弟妹は、発達の遅れ、摂食の問題、姉と同様の異形性を有すると報告されている。

Petrova-Benedict ら（1987）の報告例では、患児の両親は第一いとこであった。 Gelleraら(1990)の報告では、両親の培養線維芽細胞のミトコンドリアとサイトゾルの両方でフマラーゼ活性が正常の30～50％であったことから、常染色体劣性遺伝が支持された。

Coughlin ら (1993) はフマラーゼ欠損の患者で FH 遺伝子 (136850.0001) にホモ接合性変異を同定した。 Bourgeronら(1993, 1994)はフマラーゼ欠損症に伴う進行性脳症の患者2名にフマラーゼ遺伝子のホモ接合体変異(136850.0002)を同定している。

乳児致死性フマラーゼ欠損症の2人の兄弟において、Mrochら（2012）はFH遺伝子（136850.0010-136850.0011）の複合ヘテロ接合型変異を同定した。

FMRDの減弱型を持つ2人の姉妹において，Prasadら（2017）はFH遺伝子に重複（K477dup；136850.0012）とスプライス部位変異（136850.0013）という複合ヘテロ接合型変異を同定した． 兄弟には脳症はなく、尿中フマル酸濃度はほぼ正常であった。 変異は家族内で障害と分離していた。

米国南西部では、近親交配と一夫多妻を行う宗教団体、末日聖徒イエスキリスト原理主義教会（FLDS）の信者にフマラーゼ欠損症の異常な発生率が見られる。 この遺伝的欠陥は、コミュニティの創設者である家長の一人、故ジョセフ・スミス・ジェソップと、彼の複数の妻のうち最初の妻との間に14人の子供をもうけたことに起因しています (Dougherty, 2005)。