Jevtana

WARNINGS

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PRECAUTIONS

Bone Marrow Suppression

JEVTANAは好中球1，500／mm3 以下の患者に禁忌とされています。 ヘモグロビン<10 g/dLの患者を注意深く観察してください。

好中球減少、貧血、血小板減少、汎血球減少として示される骨髄抑制が起こる可能性があります。

前治療歴のある転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした無作為化試験（TROPIC）では、5人（1.3%）が感染症（敗血症または敗血症性ショック）で死亡しています。 全員がグレード4の好中球減少症で、1人が発熱性好中球減少症でした。 さらに1名の患者の死亡は、感染症を証明することなく好中球減少が原因であったとされました。 22名（6%）の患者が好中球減少症、発熱性好中球減少症、感染症、敗血症によりJEVTANA治療を中止しました。 JEVTANA群で治療中止に至った最も一般的な有害反応は好中球減少症（2％）でした。 グレード3～4の好中球減少は、無作為化試験においてJEVTANAで治療した患者の82％で観察されました。

前治療歴を持つ転移性去勢抵抗性前立腺がんにおいてJEVTANAの2用量で比較した無作為化試験（PROSELICA）では、20 mg/m2群の8人（1%）、25 mg/m2群の15人（3%）が感染により死亡し、そのうち20 mg/m2群の4人と25 mg/m2群の8人が治療開始から30日以内に死亡しています。

JEVTANA20mg/m2を投与された患者のうち、感染性の副作用が報告されたのは少数でした。 グレード1-4の感染症は20mg/m2投与群の160人（28%）および25mg/m2投与群の227人（38%）が経験しました。 グレード3-4の感染症は、20mg/m2群で57人（10％）、25mg/m2群で120人（20％）が経験した。 G-CSFの使用に関するガイドラインとJEVTANAの副作用プロファイルに基づき、G-CSFによる一次予防は、好中球減少の長期化による合併症が増加しやすい高リスクの臨床的特徴（高齢患者、パフォーマンスステータス不良、発熱性好中球減少症の既往、放射線照射の前歴、栄養状態不良、その他の重大な併存疾患）のある患者に推奨されます。 JEVTANA投与患者におけるG-CSFによる一次予防の有効性は、調査されていません。 G-CSFの治療的使用および二次予防は、好中球減少症の合併症のリスクが高いすべての患者で検討されるべきです。

全血球数のモニタリングは、必要に応じて投与量を調整できるように、第1サイクル中およびその後の各治療サイクル前に週単位で行うことが不可欠です …

高齢者における毒性の増加

無作為化試験（TROPIC）では、2%の患者（3/131）<65歳、6%（15/240）≥65歳がJEVTANA最終投与から30日以内に疾患進行以外の原因で死亡しています。 65歳以上の患者様は好中球減少症や発熱性好中球減少症を含む特定の副作用を経験する可能性がより高くなります。 グレード3-4の有害反応の発現率は、若年患者に比べて65歳以上の患者で高く、好中球減少症（87% vs 74%）、発熱性好中球減少症（8% vs 6%）でした。

JEVTANAの2用量で比較した無作為臨床試験（PROSELICA）では、JEVTANA開始後30日以内の感染による死亡は0.1%にとどまりました。PROSELICAでは、20mg/m2投与群では3%（5/178人）、25mg/m2投与群では1.3%（8/595人）、これらすべての患者が>60歳でした。

JEVTANA最終投与から30日以内に疾患進行以外の理由で死亡した患者は、<65歳、2％（9/402）、65歳以上の患者でした。 25mg/m2投与群では、2%（3/175人）<65歳、5%（20/420人）≧65歳の患者が、最後のJEVTANA投与から30日以内に病勢進行以外の原因で死亡しています。

過敏症反応

過敏症反応はJEVTANAの点滴開始後数分で起こる可能性があるので、低血圧と気管支痙攣の治療のための施設と設備を用意する必要があります。 重篤な過敏性反応は、全身の発疹・紅斑、低血圧、気管支痙攣を含むことがあります。

JEVTANAの点滴を開始する前に、すべての患者を前処置してください。 特に1回目および2回目の点滴中は、過敏性反応について患者を注意深く観察してください。 重篤な過敏性反応には、JEVTANAの点滴を直ちに中止し、適切な治療が必要です。 JEVTANAは、カバジタキセルまたはポリソルベート80で製剤化された他の薬剤に対して重篤な過敏反応の既往歴のある患者には禁忌です。

消化器系の有害反応

吐き気、おう吐、重度の下痢が起こることが時々あります。 無作為化臨床試験において、下痢や電解質異常による死亡例が発生した。 重度の下痢や電解質異常には集中的な対策が必要な場合がある。 制吐剤の予防投与が推奨されます。 必要に応じて、水分補給、止瀉薬または制吐薬で患者を治療してください。 7021>

JEVTANAで治療した患者において、致命的な結果を含む消化管出血および穿孔、イレウス、腸炎、好中球減少性腸炎が報告されています。 好中球減少症、年齢、ステロイドの使用、NSAIDsや抗血小板療法、抗凝固剤の併用、骨盤放射線治療の既往がある患者、癒着、潰瘍、消化管出血でリスクが高まる可能性があります。

腹痛や圧痛、発熱、持続性便秘、下痢は好中球減少症を伴うかどうかに関わらず深刻な消化器毒性の初期症状である場合があり、速やかに評価・治療することが必要です。 JEVTANAの治療の遅延または中止が必要な場合があります。

消化器系の副作用の発生率は、過去に放射線を受けたことのある患者でより高くなっています。 PROSELICAでは、放射線照射歴のある患者の41％（297/732人）、放射線照射歴のない患者の27％（118/443人）に下痢が報告されました。 7021>

腎不全

無作為化臨床試験（TROPIC）では、JEVTANA投与患者の4％に腎不全が発生し、そのうち4例は致死的な転帰をたどりました。 ほとんどの症例は、敗血症、脱水症、閉塞性尿路障害に関連して発生しました。 また，腎不全による死亡例の中には，病因が明らかでないものもあった． 膀胱炎を含む排尿障害

骨盤放射線照射を受けたことのある患者において、入院を要する膀胱炎、放射線性膀胱炎、血尿がJEVTANAで報告されています。 PROSELICAでは、過去に放射線照射を受けた患者の1.2％に膀胱炎、1.5％に放射線性膀胱炎が報告された。 血尿は、過去に放射線を受けた患者の19.4%、過去に放射線を受けなかった患者の14.4%に報告されています。 放射線想起による膀胱炎はJEVTANAによる治療の後半に発生する可能性があります。 JEVTANA投与中に膀胱炎の徴候や症状がないか、以前に骨盤内放射線照射を受けた患者を監視してください。 重度の出血性膀胱炎を経験している患者にはJEVTANAを中断または中止してください。 重度の出血性膀胱炎の治療には、内科的および／または外科的な支持療法が必要な場合があります。

呼吸器障害

間質性肺炎／肺炎、間質性肺疾患および急性呼吸困難症候群が報告されており、致命的な転帰につながる可能性があります。 肺の基礎疾患を持つ患者は、これらの事象のリスクが高い可能性がある。 急性呼吸窮迫症候群は感染症で起こるかもしれません。

新しい肺の症状が現れたり、悪化した場合は、ジェフタナを中断してください。 JEVTANAを投与されている患者を注意深く観察し、迅速に調査し、適切に治療してください。 中止を検討する。 JEVTANA治療再開の有益性は慎重に評価されなければなりません。

肝障害患者での使用

カバジタキセルは肝臓で広範囲に代謝されます。

JEVTANAは重度の肝障害（総ビリルビン数>3×ULN）の患者には禁忌とされています。 軽度（総ビリルビン値＜646＞～≦1.5×ULNまたはAST＜646＞1.5×ULN）および中等度（総ビリルビン値＜646＞～≦3.0×ULNおよびいずれかのAST）の肝障害の患者については、これらの患者における忍容性に関するデータに基づき、投与量を減じる必要があります。

患者相談情報

FDA承認の患者向け添付文書（PATIENT INFORMATION）を読むよう患者に勧めてください。

過敏性反応

JEVTANAに関連する潜在的な過敏症のリスクについて患者に教育することです。 患者がカバジタキセルやポリソルベート80で製剤化された他の薬剤に対して重篤な過敏性反応を起こしたことがないことを確認してください。

骨髄抑制

JEVTANAは白血球、血小板、赤血球などの血球数を減少させることを患者に伝えてください。 したがって、好中球減少、血小板減少、貧血、汎血球減少の発生を発見するために、定期的に血球数を評価することが重要です。 高齢者では副作用の発現頻度が高く、重篤化する可能性があることを説明する。 7021>

感染症、脱水、腎不全

カバジタキセルへの曝露により、重篤で致死的な感染症、脱水、腎不全が関連していることを患者さんに説明すること。

呼吸器障害

JEVTANAで重篤かつ致命的な間質性肺炎・肺炎、間質性肺疾患、急性呼吸困難症候群が発生したことを患者に説明すること。

薬物相互作用

薬物相互作用のリスクと医療従事者に処方薬と非処方薬のリストを提供する重要性について患者に説明してください。

胚・胎児毒性

生殖能力を持つ女性パートナーがいる男性患者には治療中とカバジタキセル注射剤の最終投与後3カ月間は有効な避妊法を行うようアドバイスしてください。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

カバジタキセルの発がん性を評価するための長期動物試験は行われていない。

カバジタキセルはin vivo小核試験において小核の増加を誘発し、ラットの用量0.5mg/kg以上ではクラストジェニック陽性であった。 カバジタキセルは，ヒトリンパ球を用いたin vitro試験において，代謝活性化の有無にかかわらず数的異常を増加させたが，構造的異常の誘発は観察されなかった。 カバジタキセルは，細菌を用いた復帰突然変異（Ames）試験において，突然変異を誘発しなかった。 7021>

雌ラットにカバジタキセルを0.05、0.1、0.2mg/kg/日の用量で行った受胎能試験において、本剤の投与による交配行動及び妊娠する能力への影響は認められなかった。 カバジタキセルを3週間に1回、最長6カ月間ラットに静脈内投与した反復投与毒性試験において、5mg/kgの用量レベル（ヒトの推奨用量における癌患者のAUC程度）で子宮の萎縮が認められ、1mg/kg以上の用量（約0.7021>

雄ラットの生殖能力試験において、カバジタキセルは0.05、0.1、0.2mg/kg/日の用量で交配能力および生殖能力に影響を与えなかった。 カバジタキセルを3週間に1回、最長9カ月間静脈内投与した反復投与毒性試験において、ラットでは1mg/kgの用量で精嚢の変性及び精細管の萎縮（ヒト推奨用量における患者のAUCの約0.2倍）が認められ、イヌでは、0.2mg/kgの用量で最小限の精巣変性（副睾丸の最小限の上皮単細胞壊死）が認められ、カバジタキセルの投与量では、精巣の変性はほとんど認められなかった（イヌの場合は、上衣の上衣の壊死は認められなかった）。5 mg/kg（ヒトでの推奨用量における患者のAUCの約0.1倍）。

Use In Specific Populations

Pregnancy

Risk Summary

JEVTANAは胎児への害と妊娠消失の可能性があるため妊婦への使用禁忌とされています。 JEVTANAは、女性患者への使用は適応外です。 カバジタキセル注射液の妊婦への使用に関するヒトでのデータはありません。 動物生殖試験において、器官形成期の妊娠ラットにカバジタキセルを静脈内投与すると、ヒトの最大推奨用量より低い用量で胚・胎児死亡を引き起こしました .

Data

動物データ

ラットの初期胚発生毒性試験では、交尾前15日間から妊娠6日目までにカバジタキセルを静脈内投与し、着床前損失は0.2mg/kg/dayで着床前損失の増加、0.1mg/kg/day以上で早期吸収の増加（それぞれヒト推奨用量における患者のCmaxの約0.06倍及び0.02倍）。

ラットの母胎-胎児発生毒性試験では、カバジタキセルは0.16mg/kg/dayの用量（約0.16倍）で静脈内投与したとき着床後損失の増加、胚死亡及び胎児死亡から成る母胎および胎児毒性を引き起こした。06倍（ヒトでの推奨用量における患者でのCmax）。 骨格形成の遅延に伴う平均胎児出生体重の減少は、0.08 mg/kg以上の用量で観察された。 カバジタキセルは、妊娠17日目の妊娠ラットに0.08 mg/kgを単回静脈内投与すると、24時間以内に胎盤関門を通過した。 ラットに0.08 mg/kgを投与した場合のCmaxは、ヒトの推奨用量で患者に観察される値の約0.02倍であった。 カバジタキセルの投与により、ラットまたはウサギにおいて、ヒトでの予想曝露量より有意に低い曝露量で胎児異常は見られませんでした。

授乳

リスク概要

JEVTANAは女性患者への使用は指定されていません。 カバジタキセルのヒト乳汁中の存在、母乳育児中の乳児に対する本剤の影響、乳汁分泌に対する本剤の影響に関する情報は得られていません。 カバジタキセル又はカバジタキセル代謝物は授乳期ラットの母乳中に排泄される 。

Data

Animal data

乳汁排泄試験において、授乳中のラットにカバジタキセル0.08mg/kg（ヒト推奨用量における患者のCmaxの約0.02倍）を単回静脈内投与後2時間以内に仔馬の哺乳胃からカバジタキセル関連の放射能が検出された。 これは投与後24時間で検出可能であった。

Females And Males Of Reproductive Potential

Contraception

Males

動物実験に基づき、生殖能力を有する女性のパートナーを持つ男性患者には、治療中およびJEVTANAの最終投与後3カ月間は効果的に避妊するように助言してください。

不妊症

男性

動物毒性試験の結果から、カバジタキセル注射剤は生殖能力を有する男性のヒト生殖能力を低下させる可能性があります。

小児用

小児患者におけるJEVTANAの安全性および有効性は確立していません。

JEVTANAは予防的なGCSFを受けている小児患者（3～18歳）39名で評価されました。 発熱性好中球減少症という用量制限毒性（DLT）に基づき、最大耐量（MTD）は小児固形がん患者において21日サイクルの1日目に30 mg/m2を1時間かけて静脈内投与しました。 難治性の高悪性度グリオーマ（HGG）またはびまん性固有橋グリオーマ（DIPG）を有する11名の患者において、客観的な奏効は認められませんでした。 上衣腫の9例では1例が部分奏効を示しました。

輸液関連/過敏症反応は10例（26%）に認められました。 重篤な有害事象としてアナフィラキシー反応を経験した患者さんは3名でした。 ステロイドの前投与により，infusion related/hypersensitivity reactionの発現率は減少した。 7021>

小児がん患者（3歳から18歳）31例のデータを用いて実施した母集団薬物動態解析によると、体表面積によるクリアランスは成人と同程度であったと報告されています。

高齢者使用

TROPIC試験において、JEVTANAを3週ごとに投与しプレドニゾンを併用した前立腺癌患者371人のうち、240人（64.7%）が65歳以上、70人（18.9%）が75歳以上であった。 65歳以上の患者さんとそれ以下の患者さんの間で、効果に全体的な差は認められませんでした。 高齢者（65歳以上）の患者さんでは、特定の副作用を経験しやすい可能性があります。 カバジタキセルの最終投与から30日以内の病勢進行以外の原因による死亡の発生率は、65歳以上の患者さんでは、若い患者さんに比べて高くなっています。 グレード3-4の好中球減少症および発熱性好中球減少症の発現率は、65歳以上の患者さんで若年層の患者さんと比較して高くなりました。 以下のグレード1-4の副作用は、65歳以上の患者さんでは、若い患者さんと比較して5％以上高い割合で報告されました：疲労（40％ vs 30％）、好中球減少（97％ vs 89％）、無力症（24％ vs 15％）、発熱（15％ vs 8% ）、めまい（10％ vs 5% ）、尿路感染（10％ vs 3%）、脱水（7％ vs 2）、それぞれです。

PROSELICA試験において、65歳以上の患者さんで若年層と比較して5%以上高い割合で報告されたグレード1-4の有害反応は、下痢（43% vs 33%）、疲労（30% vs 19%）、無力症（22% vs 13%）、便秘（20% vs 13%）、臨床的中性減少（13% vs 6%）、発熱性好中球減少（11% vs 5%）、呼吸困難（10% vs 3）であった。

母集団薬物動態解析によると、カバジタキセルの薬物動態は、<65歳（n=100）とそれ以上（n=70）の患者で有意差は認められなかった。

腎障害

腎障害で血液透析を必要としない患者では用量調節は必要ない。 末期腎不全患者（クレアチニンクリアランスCLCR <15 mL/min/1.73 m2）では、治療中は慎重に観察する必要があります。

肝障害

カバジタキセルは肝臓で広範に代謝されます。 軽度の肝障害（総ビリルビン値＜646＞1～≦1.5×ULNまたはAST＜646＞1.5×ULN）のある患者は、JEVTANAの投与量を20mg/㎡とする必要があります。 軽度の肝障害を有する患者へのカバジタキセルの投与は、安全性を厳密に監視しながら慎重に実施する必要があります。 中等度の肝障害（総ビリルビン値＜646＞～≦3.0×ULN、AST＝任意）を有する患者における最大耐容量は15mg/㎡でしたが、この用量における有効性は不明でした。 JEVTANAは重度の肝障害（総ビリルビン値＜646＞3×ULN）のある患者さんには禁忌です。