革命的なクライオ電子顕微鏡が構造生物学を席巻

タンパク質の3次元形状を決定する革命的な技術がブームになっています。 先週、低温電子顕微鏡（クライオ電子顕微鏡）によって決定されたタンパク質やその他の分子構造を収集するデータベースが、1万件目のエントリーを獲得しました。

電子顕微鏡を使って解決した構造の人気のリポジトリ、電子顕微鏡データバンク (EMDB) への投稿は、主に、世界中の研究室の低温電子顕微鏡の数が爆発的に増加したため、近年飛躍的に増加しています (「構造の探求者」 を参照)。 EMDB では、他の顕微鏡法で解かれた構造もキュレーションしていますが、大半は低温電子顕微鏡を使用しています。

この技術は、タンパク質またはその他の生体分子の溶液を瞬間冷凍し、電子を照射して個々の分子の顕微鏡画像を作成します。 この画像から、分子の3D形状または構造を再構築します。 このような構造は、タンパク質がどのように機能し、どのように病気で機能不全に陥り、どのように薬物で標的を定めるかを明らかにするのに役立ちます。

数十年間、構造生物学者は、タンパク質の結晶化、X線照射、回折光のパターンからその形を再構築する技術であるX線結晶学に傾倒してきました。 X線結晶学は高品質な構造を得ることができますが、すべてのタンパク質に適用できるわけではありません。 低温電子顕微鏡はタンパク質の結晶を必要としませんが、低解像度の構造を生成しがちであったため、この技術は低迷していました (一部の科学者はこれを blobology と呼びました)。 それが現在のクライオ電子顕微鏡の成長への道を開いたと、英国ケンブリッジにあるMRC分子生物学研究所（LMB）の構造生物学者でこの技術の専門家であるSjors Scheres氏は言います。

この技術の開発で2017年のノーベル化学賞を共有したLMB構造生物学者のRichard Henderson氏は、これらの進歩後でも最初は成長が遅く、少数の研究所のみが機器を利用できたためだったと述べています。 しかし、クライオ電子顕微鏡を使って、細胞のタンパク質製造装置であるリボソームなどの分子の詳細なマップを作成し始めると、他の科学者や所属機関、資金提供者がすぐに注目した。 「

彼は、2024年までに、X線結晶学よりも低温電子顕微鏡によって決定されるタンパク質構造の数が多くなると予測しています。 科学者が特に関心を寄せている、細胞膜に埋め込まれたタンパク質という 1 つのカテゴリーでは、低温電子顕微鏡はすでに X 線結晶学に取って代わりました。 このような膜結合タンパク質の多くは、疾患に関与しており、薬剤の標的となっています。

高度なイメージング

ハードウェアとソフトウェアの継続的な改善により、低温電子顕微鏡によって決定される分子の構造もより詳細になってきていると、Scheres教授は述べています。 しかしScheres氏は、細胞膜タンパク質など、医学的に重要な分子については、飛び回る傾向があるにもかかわらず、非常に高い分解能の構造を得る研究者が増えていることに気づきました。

European Molecular Biology Laboratory-European Bioinformatics Institute（英国ヒンクストン）の構造生物学者で、EMDB を運営するチームを率いる Ardan Patwardhan 氏は、「現在、簡単なサンプルはすでに終了して、人々はより複雑な問題に目を向けているところです」と語っています。 成長を阻害する要因の1つは、最も強力な顕微鏡のコストが高いことであり、500万ポンド（700万米ドル）を超えることもあると彼は述べています。 この顕微鏡は500万ポンド（700万米ドル）を超えることもある。また、顕微鏡を動かすのに毎日数千ポンドかかり、振動を最小限に抑えるために特殊な実験室が必要となる。 ヘンダーソン氏は、この技術をさらに普及させるために、より安価で、なおかつ有用な顕微鏡を開発するよう企業を説得するキャンペーンを展開している。 「現時点では、クライオ電子顕微鏡にもっと投資をすれば間違いないでしょう」と、彼は言う

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