Fluidi per la rianimazione

A livello globale, c’è un’ampia variazione nella pratica clinica per quanto riguarda la scelta dei fluidi per la rianimazione. La scelta è determinata in gran parte da preferenze regionali e cliniche che si basano su protocolli istituzionali, disponibilità, costi e marketing commerciale.11 Sono stati sviluppati documenti di consenso sull’uso dei fluidi per la rianimazione, rivolti principalmente a specifiche popolazioni di pazienti,12-14 ma tali raccomandazioni si sono basate in gran parte su opinioni di esperti o su prove cliniche di bassa qualità. Le revisioni sistematiche di studi randomizzati e controllati hanno costantemente dimostrato che ci sono poche prove che la rianimazione con un tipo di fluido rispetto ad un altro riduca il rischio di morte15 o che qualsiasi soluzione sia più efficace o più sicura di qualsiasi altra.16

Albumina

L’albumina umana (dal 4 al 5%) in soluzione salina è considerata la soluzione colloidale di riferimento. È prodotta dal frazionamento del sangue ed è trattata termicamente per prevenire la trasmissione di virus patogeni. È una soluzione costosa da produrre e distribuire, e la sua disponibilità è limitata nei paesi a basso e medio reddito.

Nel 1998, il Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers ha pubblicato una meta-analisi che confronta gli effetti dell’albumina con quelli di una serie di soluzioni cristalloidi in pazienti con ipovolemia, ustioni o ipoalbuminemia e conclude che la somministrazione di albumina è associata a un aumento significativo del tasso di morte (rischio relativo, 1,68; intervallo di confidenza al 95%, da 1,26 a 2,23; P<0,01).17 Nonostante i suoi limiti, tra cui le piccole dimensioni degli studi inclusi, questa meta-analisi ha causato un notevole allarme, in particolare nei paesi che utilizzavano grandi quantità di albumina per la rianimazione.

Di conseguenza, i ricercatori in Australia e Nuova Zelanda hanno condotto lo studio Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE), uno studio randomizzato, controllato e in cieco, per esaminare la sicurezza dell’albumina in 6997 adulti in terapia intensiva.18 Lo studio ha valutato l’effetto della rianimazione con albumina al 4%, rispetto alla soluzione salina, sul tasso di morte a 28 giorni. Lo studio non ha mostrato alcuna differenza significativa tra albumina e soluzione salina rispetto al tasso di morte (rischio relativo, 0,99; 95% CI, da 0,91 a 1,09; P=0,87) o allo sviluppo di nuove insufficienze d’organo.

Analisi aggiuntive dello studio SAFE hanno fornito nuove informazioni sulla rianimazione con fluidi tra i pazienti in terapia intensiva. La rianimazione con albumina è stata associata a un aumento significativo del tasso di morte a 2 anni tra i pazienti con lesioni cerebrali traumatiche (rischio relativo, 1,63; 95% CI, da 1,17 a 2,26; P=0,003).19 Questo risultato è stato attribuito all’aumento della pressione intracranica, in particolare durante la prima settimana dopo il trauma.20 La rianimazione con albumina è stata associata a una diminuzione del rischio aggiustato di morte a 28 giorni in pazienti con sepsi grave (odds ratio, 0,71; 95% CI, da 0,52 a 0,97; P=0,03), suggerendo un beneficio potenziale, ma non comprovato, nei pazienti con sepsi grave. 21 Nessuna differenza significativa tra i gruppi nel tasso di morte a 28 giorni è stata osservata tra i pazienti con ipoalbuminemia (livello di albumina, ≤25 g per litro) (odds ratio, 0,87; 95% CI, da 0,73 a 1,05).22

Nello studio SAFE, non è stata osservata alcuna differenza significativa nei punti finali emodinamici della rianimazione, come la pressione arteriosa media o la frequenza cardiaca, tra i gruppi con albumina e con soluzione salina, anche se l’uso dell’albumina è stato associato a un aumento significativo ma clinicamente piccolo della pressione venosa centrale. Il rapporto tra i volumi di albumina e i volumi di soluzione fisiologica somministrati per raggiungere questi punti finali è stato osservato essere 1:1,4.

Nel 2011, i ricercatori dell’Africa sub-sahariana hanno riportato i risultati di uno studio randomizzato e controllato – lo studio Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST)23 – che confrontava l’uso di boli di albumina o di soluzione fisiologica con nessun bolo di liquido di rianimazione in 3141 bambini febbrili con perfusione compromessa. In questo studio, la rianimazione in bolo con albumina o soluzione salina ha portato a tassi simili di morte a 48 ore, ma c’è stato un aumento significativo del tasso di morte a 48 ore associato a entrambe le terapie, rispetto a nessuna terapia in bolo (rischio relativo, 1,45; 95% CI, da 1,13 a 1,86; P=0,003). La principale causa di morte in questi pazienti era il collasso cardiovascolare piuttosto che il sovraccarico di fluidi o le cause neurologiche, suggerendo un’interazione potenzialmente avversa tra la rianimazione con fluidi in bolo e le risposte neuro-ormonali compensatorie.24 Sebbene questo studio sia stato condotto in una specifica popolazione pediatrica in un ambiente in cui le strutture di assistenza critica erano limitate o assenti, i risultati mettono in discussione il ruolo della rianimazione con fluidi in bolo con albumina o soluzione salina in altre popolazioni di pazienti gravemente malati.

Le osservazioni di questi studi chiave sfidano i concetti fisiologici sull’efficacia dell’albumina e il suo ruolo come soluzione di rianimazione. Nella malattia acuta, sembra che gli effetti emodinamici e gli effetti sui risultati incentrati sul paziente dell’albumina siano in gran parte equivalenti a quelli della soluzione salina. Resta da determinare se popolazioni specifiche di pazienti, in particolare quelli con sepsi grave, possano beneficiare della rianimazione con albumina.

Colloidi semisintetici

La disponibilità limitata e la spesa relativa dell’albumina umana hanno spinto allo sviluppo e all’uso crescente di soluzioni colloidi semisintetiche negli ultimi 40 anni. A livello globale, le soluzioni HES sono i colloidi semisintetici più comunemente usati, in particolare in Europa.11 Altri colloidi semisintetici includono gelatina succinilata, preparazioni di gelatina-poligelina legate all’urea e soluzioni di destrano. L’uso delle soluzioni di destrano è stato ampiamente sostituito dall’uso di altre soluzioni semisintetiche.

Le soluzioni HES sono prodotte dalla sostituzione idrossietilica dell’amilopectina ottenuta da sorgo, mais o patate. Un alto grado di sostituzione sulle molecole di glucosio protegge dall’idrolisi da parte di amilasi aspecifiche nel sangue, prolungando così l’espansione intravascolare, ma questa azione aumenta il potenziale di accumulo di HES nei tessuti reticoloendoteliali, come la pelle (con conseguente prurito), il fegato e il rene.

L’uso di HES, in particolare le preparazioni ad alto peso molecolare, è associato ad alterazioni della coagulazione – in particolare, cambiamenti nelle misure viscoelastiche e nella fibrinolisi – anche se le conseguenze cliniche di questi effetti in specifiche popolazioni di pazienti, come quelli sottoposti a chirurgia o pazienti con trauma, sono indeterminate.25 Alcuni studi hanno messo in dubbio la sicurezza delle soluzioni HES concentrate (10%) con un peso molecolare superiore a 200 kD e un rapporto di sostituzione molare superiore a 0,5 in pazienti con sepsi grave, citando un aumento dei tassi di morte, lesioni renali acute e uso della terapia di sostituzione renale.26,27

Le soluzioni HES attualmente utilizzate hanno concentrazioni ridotte (6%) con un peso molecolare di 130 kD e rapporti di sostituzione molare da 0,38 a 0,45. Sono disponibili in vari tipi di soluzioni portanti cristalloidi. Le soluzioni HES sono ampiamente utilizzate nei pazienti sottoposti ad anestesia per interventi chirurgici maggiori, in particolare come componente delle strategie di fluidi perioperatori a obiettivo diretto,28 come fluido di rianimazione di prima linea nei teatri militari,29 e nei pazienti in terapia intensiva.11 A causa del potenziale accumulo di tali soluzioni nei tessuti, la dose massima giornaliera raccomandata di HES va da 33 a 50 ml per chilogrammo di peso corporeo al giorno.

In uno studio cieco, randomizzato e controllato che ha coinvolto 800 pazienti con sepsi grave in terapia intensiva,30 i ricercatori scandinavi hanno riportato che l’uso di HES al 6% (130/0.42), rispetto all’acetato di Ringer, era associato a un aumento significativo del tasso di morte a 90 giorni (rischio relativo, 1,17; 95% CI, da 1,01 a 1,30; P=0,03) e a un significativo aumento relativo del 35% nel tasso di terapia sostitutiva renale. Questi risultati sono coerenti con studi precedenti di HES al 10% (200/0,5) in popolazioni di pazienti simili.27

In uno studio cieco, randomizzato e controllato, chiamato Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial (CHEST), che ha coinvolto 7000 adulti in terapia intensiva, l’uso del 6% di HES (130/0,4), rispetto alla soluzione salina, non era associato a una differenza significativa nel tasso di morte a 90 giorni (rischio relativo, 1,06; 95% CI, da 0,96 a 1,18; P=0,26). Tuttavia, l’uso di HES è stato associato a un significativo aumento relativo del 21% nel tasso di terapia sostitutiva renale. 31

Sia lo studio scandinavo che il CHEST non hanno mostrato alcuna differenza significativa nei punti finali di rianimazione emodinamica a breve termine, a parte un aumento transitorio della pressione venosa centrale e una minore richiesta di vasopressori con HES nel CHEST. Il rapporto osservato tra HES e cristalloide in questi studi è stato di circa 1:1,3, che è coerente con il rapporto tra albumina e soluzione fisiologica riportato nello studio SAFE18 e in altri recenti studi randomizzati e controllati in cieco su HES.32,33

Nel CHEST, HES è stata associata ad un aumento della produzione di urina nei pazienti a basso rischio di danno renale acuto, ma ad aumenti paralleli dei livelli di creatinina nel siero nei pazienti a maggior rischio di danno renale acuto. Inoltre, l’uso di HES è stato associato a un maggior uso di prodotti ematici e a un maggior tasso di eventi avversi, in particolare prurito. 31

Se questi risultati siano generalizzabili all’uso di altre soluzioni colloidali semisintetiche, come la gelatina o i preparati di poligelina, non è noto. Un recente studio osservazionale ha sollevato preoccupazioni circa il rischio di danno renale acuto associato all’uso di soluzioni di gelatina.34 Tuttavia, queste soluzioni non sono state studiate finora in studi randomizzati e controllati di alta qualità. Alla luce dell’attuale evidenza della mancanza di beneficio clinico, della potenziale nefrotossicità e dell’aumento dei costi, l’uso di colloidi semisintetici per la rianimazione dei fluidi nei pazienti critici è difficile da giustificare.

Cristalloidi

Il cloruro di sodio (salina) è la soluzione cristalloide più comunemente usata su base globale, soprattutto negli Stati Uniti. La soluzione salina normale (0,9%) contiene sodio e cloruro in concentrazioni uguali, il che la rende isotonica rispetto al liquido extracellulare. Il termine “salina normale” deriva dagli studi sulla lisi dei globuli rossi del fisiologo olandese Hartog Hamburger nel 1882 e 1883, che suggerirono che lo 0,9% fosse la concentrazione di sale nel sangue umano, piuttosto che la concentrazione reale dello 0,6%.35

La forte differenza di ioni della salina 0,9% è nulla, con il risultato che la somministrazione di grandi volumi di salina provoca un’acidosi metabolica ipercloremica.36 Effetti avversi come disfunzioni immunitarie37 e renali38 sono stati attribuiti a questo fenomeno, anche se le conseguenze cliniche di questi effetti non sono chiare.39

La preoccupazione per il sovraccarico di sodio e acqua associato alla rianimazione salina ha portato al concetto di rianimazione cristalloide a “piccolo volume” con l’uso di soluzioni saline ipertoniche (3%, 5% e 7,5%). Tuttavia, l’uso precoce della soluzione salina ipertonica per la rianimazione, in particolare nei pazienti con lesioni cerebrali traumatiche, non ha migliorato né i risultati a breve né quelli a lungo termine.40

I cristalloidi con una composizione chimica che si avvicina al fluido extracellulare sono stati definiti soluzioni “bilanciate” o “fisiologiche” e sono derivati dalle soluzioni originali di Hartmann e Ringer. Tuttavia, nessuna delle soluzioni brevettate è veramente bilanciata o fisiologica41 (Tabella 1).

Le soluzioni saline bilanciate sono relativamente ipotoniche perché hanno una concentrazione di sodio inferiore al fluido extracellulare. A causa dell’instabilità delle soluzioni contenenti bicarbonato in contenitori di plastica, sono stati usati anioni alternativi, come lattato, acetato, gluconato e malato. La somministrazione eccessiva di soluzioni saline bilanciate può provocare iperlattatemia, alcalosi metabolica e ipotonicità (con il lattato di sodio composto) e cardiotossicità (con l’acetato). L’aggiunta di calcio in alcune soluzioni può generare microtrombi con trasfusioni di globuli rossi contenenti citrato.

Data la preoccupazione per l’eccesso di sodio e cloruro associato alla soluzione salina normale, le soluzioni saline bilanciate sono sempre più raccomandate come fluidi di rianimazione di prima linea nei pazienti sottoposti a chirurgia,13 pazienti con trauma,14 e pazienti con chetoacidosi diabetica.42 La rianimazione con soluzioni saline bilanciate è un elemento chiave nel trattamento iniziale dei pazienti con ustioni, anche se c’è una crescente preoccupazione per gli effetti avversi del sovraccarico di liquidi, ed è stata sostenuta una strategia di “ipovolemia permissiva” in questi pazienti. 43

Uno studio osservazionale a coppie ha confrontato il tasso di complicazioni maggiori in 213 pazienti che hanno ricevuto solo soluzione salina allo 0,9% e 714 pazienti che hanno ricevuto solo una soluzione salina bilanciata senza calcio (PlasmaLyte) per la sostituzione delle perdite di fluidi il giorno dell’intervento.44 L’uso della soluzione salina bilanciata è stato associato a una diminuzione significativa del tasso di complicazioni maggiori (odds ratio, 0,79; 95% CI, da 0,66 a 0,97; P<0,05), compresa una minore incidenza di infezioni postoperatorie, terapia di sostituzione renale, trasfusione di sangue e indagini associate all’acidosi.

In uno studio osservazionale monocentrico in terapia intensiva,45 l’uso di una strategia di fluidi cloruro-restrittivi (utilizzando soluzioni bilanciate lattate e senza calcio) per sostituire i fluidi endovenosi ricchi di cloruro (soluzione fisiologica allo 0,9%, gelatina succinilata o albumina al 4%) è stato associato a una riduzione significativa dell’incidenza di lesioni renali acute e del tasso di terapia di sostituzione renale. Dato l’uso diffuso della soluzione salina (>200 milioni di litri all’anno solo negli Stati Uniti), questi dati suggeriscono che uno studio randomizzato e controllato che esamina la sicurezza e l’efficacia della soluzione salina, rispetto a una soluzione salina bilanciata, è giustificato.