Click Chemistry

Click Chemistry Mechanism

Click chemistry è un nuovo approccio alla sintesi di molecole simili ai farmaci che può accelerare il processo di scoperta dei farmaci utilizzando poche reazioni pratiche e affidabili. Sharpless e colleghi hanno definito ciò che rende una reazione click una reazione che è ampia e facile da eseguire, utilizza solo reagenti facilmente disponibili, ed è insensibile all’ossigeno e all’acqua. Infatti, in molti casi l’acqua è il solvente di reazione ideale, fornendo le migliori rese e i tassi più alti. Il work-up della reazione e la purificazione utilizzano solventi benigni ed evitano la cromatografia.1

Processi di reazione della Chimica Click

• Semplice da eseguire
• Modulare
• Ampio campo di applicazione
• Alta resa
• Stereospecifica
• Aderire ai

12 Principi della Chimica Verde, generando solo sottoprodotti innocui che possono essere rimossi con metodi non cromatografici

Caratteristiche della reazione della Chimica Verde1

• Condizioni di reazione semplici
• Materiali di partenza e reagenti facilmente disponibili
• Nessun solvente, un solvente benigno (come l’acqua), o uno che viene facilmente rimosso
• Isolamento semplice del prodotto
• Il prodotto dovrebbe essere stabile in condizioni fisiologiche

La chimica click implica l’uso di un approccio modulare e ha importanti applicazioni nel campo della scoperta di farmaci, della chimica combinatoria, della chimica in situ basata sul target e della ricerca sul DNA.1

Tra le reazioni che compongono l’universo del click, l’esempio “perfetto” è la 1,3-dipolare cicloaddizione di Huisgen di alchini ad azidi per formare 1,4-disubsituted-1,2,3-triazoli (schema 1). Il rame (I) – reazione catalizzata è mite e molto efficiente, non richiede gruppi di protezione, e non richiede alcuna purificazione in molti casi.2 L’azide e gruppi funzionali alchine sono in gran parte inerte verso le molecole biologiche e ambienti acquosi, che permette l’uso del Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition in target guidato synthesis3 e attività-based protein profiling.4 Il triazolo ha somiglianze con la moiety ammide onnipresente trovato in natura, ma a differenza di ammidi, non è suscettibile di scissione. Inoltre, sono quasi impossibili da ossidare o ridurre.

Usando Cu (II) sali con ascorbato è stato il metodo di scelta per la sintesi preparativa di 1,2,3-triazoli, ma è problematico in applicazioni biocojugation. Tuttavia, trisamina, TBTA (Figura 1), ha dimostrato di migliorare efficacemente il rame-catalizzata ciclizzazione senza danneggiare impalcature biologiche.5

Sharpless e collaboratori segnalato il rutenio-catalizzata ciclizzazione di azidi per alchini per formare il complementare 1,5-disostituito triazoli.6 Sono stati impiegati diversi complessi di rutenio, ma gli analoghi pentametilciclopentadienil (Cp*) hanno dato i migliori risultati, con Cp*RuCl(PPh3)2 impiegato nella maggior parte dei casi. Mentre la reazione catalizzata da Cu(I) è limitata agli alchini terminali, la reazione catalizzata da Ru(II) è attiva anche con alchini interni (Schema 2).

Naturalmente molte azidi alifatiche non sono disponibili in commercio. Carreira e colleghi hanno recentemente riportato l’idroazidazione di olefine non attivate per produrre alchil azidi in presenza di un catalizzatore di cobalto preparato in situ da un ligando Schiff base e Co(BF4)2-6H2O (schema 3).7 Inoltre, la reazione può essere accoppiata alla ciclizzazione di Sharpless per produrre l’1,4-triazolo in un processo one-pot.

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