Aggiornamenti nel trattamento degli adulti con tosse cronica

Am J Manag Care. 2020;26:S239-S245. https://doi.org/10.37765/ajmc.2020.88515

Introduzione

La tosse cronica è una condizione gravemente debilitante che può derivare da molteplici eziologie diverse. Storicamente, la maggior parte dei trattamenti disponibili per i pazienti sono stati efficaci per la risoluzione della tosse acuta. I pazienti possono acquistare antitussivi senza prescrizione e autotrattarsi quando necessario. Se l’auto-trattamento con la terapia da banco fallisce, i pazienti possono richiedere al loro medico di base la prescrizione di farmaci per la tosse acuta, come il benzonato o gli sciroppi per la tosse con codeina.

Tuttavia, i pazienti la cui tosse persiste oltre le 8 settimane (tosse cronica refrattaria o tosse cronica inspiegabile) sono molto irritati perché spesso tossiscono centinaia o migliaia di volte al giorno.1 Il trattamento farmacologico per la tosse cronica ha un’efficacia limitata, con conseguente diminuzione della qualità della vita (QOL) per molti pazienti interessati. I recenti progressi nell’ultimo decennio hanno migliorato la comprensione della fisiopatologia della tosse cronica e il sospetto ruolo neurobiologico che porta allo sviluppo di nuovi agenti terapeutici per aiutare ad affrontare questa condizione debilitante.

Linee guida sulla tosse cronica per pazienti adulti

Attualmente, 2 importanti linee guida di trattamento affrontano la gestione medica di RCC e UCC: quelle dell’American College of Chest Physicians (ACCP o CHEST) e della European Respiratory Society (ERS).2,3 Entrambe le linee guida raccomandano un’anamnesi e un esame fisico approfonditi nella valutazione dei pazienti che presentano una tosse cronica.2,3 Una linea guida del CHEST e un gruppo di esperti raccomandano anche di concentrarsi sull’identificazione dei sintomi di allarme (vedi Tabella 14) e di escludere altre condizioni che comunemente o più raramente provocano tosse cronica.4

Le linee guida del CHEST raccomandano che gli individui con una causa nota della loro tosse cronica abbiano una terapia ottimizzata per ogni diagnosi.2,3 I pazienti devono essere valutati regolarmente per l’aderenza, con frequenti follow-up per monitorare gli ostacoli, l’efficacia del trattamento, la gravità della tosse e la QOL. Dovrebbe essere fornita anche l’educazione per evitare l’esposizione ai noti fattori scatenanti ambientali e professionali. Un rinvio ad una clinica della tosse dovrebbe essere considerato nei pazienti con RCC.2,3

Un confronto tra le raccomandazioni delle linee guida del CHEST e dell’ERS per il trattamento non farmacologico e farmacologico della tosse cronica è delineato nella Tabella 2.2,3 Entrambe le linee guida raccomandano una prova di logopedia e gabapentin nei pazienti con UCC e raccomandano di non usare gli inibitori della pompa protonica (PPI) in assenza di malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). Le linee guida differiscono nelle loro raccomandazioni di corticosteroidi inalatori (ICS) e morfina.2,3 Le opzioni attuali per la gestione di RCC e UCC saranno discusse più in dettaglio nelle sezioni successive. La gestione della tosse cronica è spesso complessa e richiede un piano di trattamento individualizzato. Pertanto, le opzioni di trattamento discusse di seguito includono una sintesi dei dati di efficacia e tollerabilità per guidare il processo decisionale clinico.

Trattamento non farmacologico della tosse cronica

Le attuali linee guida del CHEST raccomandano una sperimentazione della terapia multimodale di logopedia nei pazienti con UCC.2 Questa raccomandazione si è basata sulla gravità della tosse positiva, sui dati degli studi randomizzati di controllo.5,6 I risultati di una revisione sistematica di Chamberlain et al hanno riscontrato che da 2 a 4 sessioni di logopedia che includevano educazione, tecniche di soppressione della tosse, esercizi di respirazione, igiene laringea e consulenza hanno portato a una diminuzione della frequenza della tosse, un miglioramento della gravità della tosse e benefici positivi sulla QOL legata alla tosse.6

La patologia del linguaggio inizia tipicamente con la misurazione dei sintomi, la valutazione della fisiologia laringea e la determinazione se l’individuo è un buon candidato per il trattamento logopedico per la tosse cronica (SPTCC).7 L’esatto meccanismo del miglioramento della tosse cronica dopo SPTCC non è completamente chiarito. Gli individui che presentano una tosse non produttiva; sensazioni laringee anormali, come il solletico, il prurito, l’irrigidimento, la secchezza o il globus; tosse scatenata da stimoli non tussivi, tra cui profumi, aria fredda o parlare; e basse dosi di stimoli tussivi, come fumi chimici o fumo, sembrano migliorare maggiormente con la SPTCC. I risultati desiderati per la SPTCC includono un ridotto stimolo a tossire, migliori capacità di coping, diminuzione dell’ansia e della depressione e riduzione della costrizione laringea.7

Trattamento delle cause più comuni della tosse cronica

Sindrome della tosse nelle vie aeree superiori (UACS)

Precedentemente chiamata sindrome del gocciolamento postnasale, la UACS è la causa più comune di tosse cronica negli adulti e dovrebbe essere affrontata per prima quando si gestisce questa condizione.8,9 I pazienti possono richiedere ulteriori esami, come i test allergici (rinite allergica) e la tomografia computerizzata dei seni (sinusite), come indicato su una base individuale del paziente.8,9

L’eziologia della UACS detterà la selezione del trattamento per i pazienti affetti. La gestione dell’esposizione agli irritanti ambientali, come i profumi o l’inquinamento, e qualsiasi altro agente offensivo, tra cui pollini, polvere o acari, è un approccio terapeutico non farmacologico standard di prima linea.8,9 La sinusite può essere gestita tramite lavaggi salini, corticosteroidi nasali, antistaminici e antibiotici secondo necessità.8,9 Se la causa della tosse cronica è sconosciuta, allora l’inizio di un decongestionante (per esempio, pseudoefedrina, fenilefrina) più un antistaminico di prima generazione (per esempio, clorfeniramina) può essere iniziato inizialmente.10 Possono essere prese in considerazione anche altre terapie, come corticosteroidi intranasali (per esempio, fluticasone), lavaggi salini, anticolinergici nasali (per esempio, ipratropio) e antistaminici (per esempio, cetirizina, fexofenadina, loratadina). In genere, il miglioramento clinico è previsto entro giorni o settimane, con un massimo di 2 mesi per la risoluzione dell’UACS.9,10

Tosse indotta dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE è una causa comune tra gli individui in terapia con ACE inibitori.10 Alla sospensione, la tosse indotta dagli ACE inibitori si risolve in genere entro 1 settimana a 3 mesi. I bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) sono comunemente prescritti in sostituzione dei pazienti che hanno tosse indotta da ACE inibitore. A seconda delle circostanze cliniche, i fornitori possono scegliere di ricominciare la terapia con ACE inibitori, e la ricomparsa della tosse può non verificarsi in alcuni pazienti.10,11

Asma

L’asma è un’altra causa comune di tosse cronica, e il trattamento dovrebbe iniziare con l’educazione del paziente a smettere di fumare e ad evitare i potenziali fattori scatenanti.9,10 Il trattamento dell’asma dovrebbe poi seguire le linee guida del ciclo di cura dell’asma della Global Initiative for Asthma (GINA).12,13 Il ciclo di cura dell’asma basato sul controllo GINA inizia con la valutazione del controllo dei sintomi e dei fattori di rischio del paziente, della tecnica inalatoria e dell’aderenza e delle preferenze del paziente. Il trattamento dovrebbe essere regolato, prendendo in considerazione i fattori di rischio modificabili, gli attuali farmaci per l’asma e qualsiasi strategia non farmacologica impiegata. Poi, la risposta del paziente al piano di trattamento viene rivista, affrontando aspetti come sintomi, esacerbazioni, effetti avversi (AE), soddisfazione del paziente e funzione polmonare, e il processo continua con la valutazione.10,12

Il trattamento farmacologico di solito consiste in un broncodilatatore (per esempio, albuterolo) e un ICS (per esempio, budesonide). Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni (per esempio, montelukast, zafirlukast) sono a volte aggiunti. La tosse grave o refrattaria di solito richiede un corticosteroide orale (ad esempio, prednisone, metilprednisolone) per 5-10 giorni.10

Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO)

La BPCO causa spesso una tosse cronica, ma, a differenza dell’asma, i pazienti in genere non hanno una BPCO non diagnosticata. Poiché i sintomi dell’asma e della BPCO possono sovrapporsi, è importante usare la spirometria per aiutare la diagnosi, in modo da poter somministrare un trattamento adeguato.

Il trattamento della BPCO dovrebbe seguire l’approccio graduale raccomandato dalle linee guida della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).14 Gli agenti farmacologici di solito includono un broncodilatatore inalato, un anticolinergico inalato e un ICS. Un breve corso (5-7 giorni) di un corticosteroide orale (più o meno antibiotici) può essere usato per la gestione acuta delle esacerbazioni.14

Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

La GERD è stata associata alla tosse cronica nella ricerca, ma il trattamento è considerato controverso poiché la fisiopatologia della tosse legata alla GERD è molto complessa.10,15 Il CHEST 2016 e la linea guida del gruppo di esperti raccomandano che gli individui sospettati di avere una sindrome da reflusso-tosse inizino prima con la modifica della dieta per perdere peso nei pazienti che sono in sovrappeso o obesi, elevando la testa del letto ed evitando i pasti entro 3 ore dall’ora del letto.15

Tra gli individui con reflusso acido e rigurgito riportati, gli agenti antiacidi, come gli antagonisti dei recettori dell’istamina-2 (H2 RA), i PPI, l’alginato e il carbonato di calcio, sono raccomandati per alleviare i sintomi.15 La terapia con PPI non è raccomandata dal CHEST tra coloro che hanno tosse cronica senza reflusso acido o rigurgito, poiché il trattamento è considerato poco efficace. I sintomi gastroesofagei in genere rispondono entro 4-8 settimane ma possono richiedere fino a 3 mesi. La tosse cronica che persiste oltre i 3 mesi di prova della terapia antiacida dovrebbe essere ulteriormente valutata; ulteriori test diagnostici, come la manometria esofagea e/o la pH-metria, dovrebbero essere condotti come indicato.15

La bronchite non asmatica eosinofila (NAEB)

La NAEB è un’altra causa comune di tosse cronica che è caratterizzata dalla non reattività ai broncodilatatori.10 La prevenzione degli allergeni inalati dovuti all’esposizione professionale dovrebbe essere considerata per prima quando c’è una causa nota. Gli ICS sono solitamente efficaci per la NAEB, e i corticosteroidi orali possono essere considerati dopo il fallimento degli ICS ad alte dosi.10,16

Agenti farmacologici tradizionali per la tosse cronica

Prodotti senza prescrizione medica

La maggior parte dei prodotti venduti senza prescrizione medica per alleviare la tosse (es. destrometorfano, guaifenesina, difenidramina e, in alcuni stati, codeina a basso dosaggio) non sono considerati più efficaci del placebo quando studiati in studi clinici randomizzati per la soppressione della tosse.17,18 Questi agenti sono facilmente disponibili, poco costosi e tipicamente sicuri se usati in modo appropriato secondo l’etichetta del prodotto senza prescrizione. Pertanto, sono comunemente usati per affrontare la tosse acuta e cronica tra i pazienti che si auto-trattano. Tuttavia, nessuno di questi agenti è indicato per la tosse cronica, quindi i pazienti dovrebbero essere indirizzati al loro fornitore per ulteriori accertamenti.

Opiacei

La codeina e la morfina sono gli antitussivi oppiacei più usati.19 La codeina è stata usata per più di 200 anni per trattare la tosse, compresa quella indotta dalla tubercolosi. Ha un rapido inizio d’azione, e i pazienti che rispondono sono facilmente identificati da quelli che non rispondono entro 1 o 2 settimane dall’inizio. Circa il 50% dei pazienti con tosse cronica avrà una soppressione della tosse non ottimale. Inoltre, ulteriori limitazioni, come la variabilità individuale con il metabolismo della codeina (CYP2D6) e potenziali problemi di sicurezza, sono considerazioni importanti. I pazienti che sono poveri metabolizzatori (poca o nessuna attività del CYP2D6) avranno una risposta ridotta alla codeina. Gli effetti collaterali, come costipazione e nausea, sono comuni con il trattamento con codeina.19 L’efficacia della codeina non è ben supportata da studi clinici. I risultati di uno studio di Smith e colleghi che ha esaminato l’uso di 60 mg di codeina fosfato al giorno non l’hanno trovata più efficace del placebo nel ridurre la frequenza o la gravità oggettiva o soggettiva della tosse in individui con BPCO e tosse.20 Sono necessari ulteriori studi per accertare pienamente l’utilità della codeina nei pazienti con tosse cronica.

La morfina è un oppiaceo alternativo alla codeina che è tipicamente riservato alle tossi più gravi e intrattabili e non è raccomandato nelle attuali linee guida CHEST.2,19 A differenza della codeina, la morfina non presenta la variabilità del metabolismo del CYP2D6 ed è circa 10 volte più potente.19 A causa dei rischi per la sicurezza che includono depressione respiratoria, sonnolenza, dipendenza e sovradosaggio accidentale, i pazienti devono essere monitorati attentamente. L’efficacia e la tollerabilità della morfina (5-10 mg) a rilascio prolungato sono state valutate in uno studio randomizzato, controllato con placebo e crossover di 4 settimane (N = 27) in pazienti con tosse cronica.21 I pazienti trattati con morfina hanno riportato una differenza significativa nel punteggio del Leicester Cough Questionnaire (LCQ) rispetto al placebo (differenza media, 2; P <.02) e nel punteggio giornaliero di gravità della tosse (range, 0; differenza media, -3,4 ± 1,8; P <.01). Sebbene il trattamento sia stato generalmente ben tollerato e la maggior parte degli effetti sia stata osservata entro la prima settimana, 18 dei 27 pazienti arruolati hanno continuato lo studio di estensione e due terzi hanno scelto di raddoppiare la dose a causa dell’inadeguato controllo della tosse durante lo studio principale.19,21

Agenti neuromodulatori

Gabapentin inibisce le subunità α2δ dei canali del calcio voltaggio-gated ed è approvato per il trattamento delle crisi e del dolore neuropatico negli Stati Uniti.22 Ora è anche considerato una possibile opzione terapeutica nei pazienti con tosse cronica sulla base di una migliore comprensione della fisiopatologia della tosse cronica.23,24 L’efficacia del gabapentin è stata valutata in uno studio controllato randomizzato di 10 settimane (N = 62) in pazienti con RCC, e i risultati hanno indicato che il gabapentin (1800 mg/giorno) ha migliorato significativamente i punteggi LCQ rispetto al placebo (P = .004). Ha anche diminuito i punteggi di gravità della tosse (P = .029) e la frequenza oggettiva della tosse (P = .028) entro la settimana 8. Una volta che il trattamento è stato interrotto, gli effetti antitussivi non sono stati sostenuti.23 Le attuali linee guida CHEST raccomandano una sperimentazione del gabapentin a condizione che i pazienti siano istruiti sui potenziali effetti collaterali e sul profilo rischio-beneficio, con una nuova valutazione del rischio-beneficio a 6 mesi prima di continuare la terapia.2

Pregabalin è un derivato strutturale dell’acido γ-aminobutirrico e lega le subunità α2δ dei canali del calcio voltaggio-gated.25 Come il gabapentin, anche pregabalin è stato valutato per l’efficacia nel RCC. Uno studio di 14 settimane ha valutato pregabalin come trattamento aggiuntivo alla terapia logopedica e ha dimostrato un miglioramento significativo nei punteggi LCQ (P = .024) e una diminuzione della gravità della tosse (P = .002) rispetto alla sola terapia logopedica.26

Sia il gabapentin che il pregabalin sono associati a effetti collaterali, come sonnolenza, confusione, affaticamento e visione offuscata, che hanno portato alla sospensione.23,26 È stato anche proposto che sia il gabapentin che il pregabalin possano alterare la percezione della tosse piuttosto che controllarla.23,26 Pertanto, ulteriori studi randomizzati controllati sono necessari per accertare pienamente l’utilità di questi agenti nel trattamento della tosse cronica.

L’antidepressivo triciclico amitriptilina è approvato dalla FDA per la depressione ed è anche frequentemente usato per il trattamento dell’ansia, del dolore neuropatico, e potenzialmente per la tosse cronica.27,28 Al momento di questo scritto, non ci sono studi clinici randomizzati controllati con placebo per valutare l’efficacia di amitriptilina nel trattamento della tosse cronica. Un piccolo studio randomizzato (N = 28) ha valutato l’efficacia dell’amitriptilina 10 mg in pazienti con tosse da neuropatia vagale post-virale.29 L’amitriptilina si è dimostrata significativamente più efficace rispetto alla combinazione di codeina/guaifenesina nella risposta completa alla tosse e nella QOL specifica per la tosse a 10 giorni.29 Un grosso limite di questo studio è che non sono stati misurati né la frequenza oggettiva della tosse né alcun risultato di sicurezza. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire completamente il ruolo dell’amitriptilina nel trattamento della tosse cronica.

Nuovi agenti emergenti per la tosse cronica

La mancanza di efficacia degli agenti antitussivi tradizionali combinata con una migliore comprensione della neurobiologia del riflesso della tosse ha portato a una maggiore attenzione sullo sviluppo di nuovi agenti per affrontare questa lacuna di trattamento.30,31 I nuovi agenti per la tosse cronica mirano a recettori o canali specifici nei neuroni sensoriali periferici con l’obiettivo di ridurre gli effetti collaterali del sistema nervoso centrale e il controllo dell’ipersensibilità, conservando la risposta protettiva alla tosse.32

Antagonisti del recettore potenziale transitorio Vanilloid-1 (TRPV1)

Il canale TRPV1 è stato il primo obiettivo terapeutico valutato per la tosse cronica.32 I canali TRPV1 sono presenti sia nei neuroni periferici che nelle cellule non neuronali.19 Sono attivati da temperature calde (>43 °C), pH acido, o mediatori infiammatori e riconoscono la capsaicina.33 Due studi clinici successivi in pazienti con tosse cronica non hanno dimostrato che gli antagonisti TRPV1 fossero clinicamente vantaggiosi nel trattamento della tosse cronica.34,35 SB-705498, un antagonista competitivo altamente selettivo e potente per i recettori TRPV1, ha dimostrato di influenzare significativamente il riflesso della tosse da capsaicina, ma non ha avuto quasi alcun effetto sulla frequenza oggettiva della tosse, sui punteggi di gravità della tosse o sui punteggi CQLQ.35 XEN-D0501, che è significativamente più potente di SB-705498 in vivo, ha mostrato risultati simili e non è riuscito a ridurre significativamente la frequenza della tosse in pazienti con tosse cronica rispetto al placebo (P = .41).34

Antagonista del recettore potenziale transitorio Ankyrin-1 (TRPA1)

TRPA1 è un membro sensibile all’ambiente della famiglia dei canali del recettore potenziale transitorio.19 Questa famiglia di canali è attivata dalla temperatura fredda (<17 °C), dal fumo di sigaretta, dalla cinnamaldeide, dall’acroleina e da altre varie sostanze irritanti per la tosse.36 L’aria fredda è un fattore scatenante comune osservato clinicamente tra i pazienti con tosse cronica, il che porta all’ottimismo per questo potenziale bersaglio terapeutico.37-39 Uno studio clinico in fase iniziale che ha studiato il potente antagonista TRPA1 GRC 17536 non ha dimostrato un beneficio clinico rispetto al placebo in pazienti con RCC.40 Al momento in cui scriviamo, non ci sono altri studi clinici sugli antagonisti TRPA1 in corso negli Stati Uniti.

Antagonisti P2X3

I recettori P2X3 svolgono un ruolo importante nell’attivazione dei neuroni sensoriali che fanno parte del riflesso della tosse (fibre Aδ e fibre C).41 In combinazione con una maggiore comprensione della sensibilizzazione afferente nella disfunzione delle vie aeree tra i pazienti con tosse cronica, gli antagonisti del recettore P2X3 sono stati studiati come una potenziale opzione terapeutica.1

Gefapixant

Gefapixant (MK-7264/AF-219) è un nuovo antagonista selettivo non narcotico del recettore P2X3, primo della classe, attualmente in fase di sperimentazione clinica per valutarne la sicurezza e l’efficacia nel trattamento della tosse cronica.41 Gli studi clinici di fase 1 e 2 hanno valutato più di 300 pazienti e hanno dimostrato risultati positivi per la riduzione della frequenza media della tosse diurna, delle 24 ore e della tosse da svegli.42-44 Gli studi di fase 1 hanno utilizzato una dose significativamente più alta di gefapixant (600 mg), con conseguenti importanti disturbi del gusto dovuti all’inibizione dei canali P2X2/3.43 Gli studi successivi hanno trovato una dose ottimale da 30 mg a 50 mg due volte al giorno.43 Gefapixant è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi di fase 2, senza grandi problemi di sicurezza. La disgeusia dose-dipendente era l’AE più comune e dovrebbe diminuire con la sospensione del gefapixant.41

A seguito dei risultati positivi degli studi di fase 1 e 2, l’indagine sull’utilità del gefapixant è proseguita negli studi clinici di fase 3. Sono stati condotti due studi paralleli, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo (identificatori di ClinicalTrial.gov: NCT03449134 , NCT03449147 ) per valutare l’efficacia e la sicurezza di gefapixant (15 mg o 45 mg due volte al giorno) in pazienti con tosse cronica.41,45-47 I risultati primari di efficacia includevano la frequenza della tosse nelle 24 ore (alla settimana 24), la percentuale di almeno 1 AE durante il trattamento e il follow-up (fino a 54 settimane), e la percentuale di partecipanti che hanno interrotto il trattamento a causa di un AE (fino a 52 settimane). I risultati di COUGH-1 e COUGH-2 sono stati presentati virtualmente al Congresso internazionale della European Respiratory Society nell’agosto 2020. I risultati riportati hanno rilevato una riduzione statisticamente significativa della frequenza della tosse nelle 24 ore rispetto al placebo a 12 settimane (COUGH-1) (18,45%, P = .041) e a 24 settimane (COUGH-2) (14,64%, P = .031) nei pazienti trattati con gefapixant 45 mg due volte al giorno.47 I bracci di trattamento con gefapixant 15 mg due volte al giorno non hanno raggiunto il punto finale primario di efficacia in nessuno dei due studi. Gli AE riportati sono stati coerenti con gli studi precedenti (disgeusia che si è verificata con una maggiore incidenza con gefapixant 45 mg due volte al giorno), e le interruzioni dei farmaci in studio a causa degli AE sono state più frequenti nei bracci di trattamento con gefapixant 45 mg rispetto ai bracci di gefapixant 15 mg e placebo.

BAY1817080, BLU-5937 e S-600918

Tre ulteriori antagonisti P2X3, BAY1817080, BLU-5937 e S-600918, sono agenti più recenti in fase di studio che sono altamente selettivi e possono causare meno disgeusia rispetto a gefapixant. Ciascuno è discusso ulteriormente nei paragrafi seguenti (identificatori ClinicialTrials.gov NCT03310645, NCT03979638, e NCT04110054, rispettivamente).48-50

I risultati dello studio di fase 1/2a in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a due vie incrociate (NCT03310645) di BAY1817080 sono stati presentati alla conferenza internazionale dell’American Thoracic Society praticamente nell’agosto 2020.51 I risultati riportati hanno rilevato che BAY1817080 ha causato effetti collaterali nel 41% – 49% dei pazienti, la maggior parte dei quali erano lievi. Gli AE di alterazione del gusto erano dipendenti dalla dose e si sono verificati nel 5% – 21% dei pazienti. La frequenza della tosse nelle 24 ore è diminuita con dosi più alte di BAY1817080 rispetto al placebo (50 mg, P = .054; 200 mg, P = .004; 750 mg, P = .002). Anche la frequenza della tosse è diminuita dal basale del 17% (P = .025) e la gravità della tosse riferita dal paziente è stata significativamente migliorata rispetto al placebo.51

Lo studio BLUE-5937 (RELIEF) era uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, a dosi crescenti.49 Gli individui hanno ricevuto due periodi di trattamento di 16 giorni con 4 dosi crescenti o placebo corrispondente a intervalli di 4 giorni. I due periodi di trattamento di 16 giorni erano separati da un periodo di washout di 10-14 giorni, con un periodo di follow-up di 14 giorni. La sperimentazione è stata interrotta in anticipo nel giugno 2020 a causa dell’impatto della nuova pandemia di coronavirus 2019 (COVID-19) sulle attività di sperimentazione clinica. I pazienti arruolati nello studio erano 68 e 52 hanno completato il dosaggio.49 I risultati principali dello studio RELIEF dovrebbero essere pubblicati nel 2020.52

Lo studio che valuta S-600918 è uno studio di fase 2b che sta reclutando attivamente pazienti per determinare la dose ottimale di S-600918 in pazienti con RCC attraverso un cambiamento nella linea di base della frequenza della tosse nelle 24 ore rispetto al placebo. I ricercatori prevedono di arruolare 372 partecipanti che riceveranno 50 mg, 150 mg o 300 mg di S-600918 o placebo per 28 giorni. La data prevista per il completamento dello studio è il 25 maggio 2021.50

Antagonisti del recettore della neurochinina-1 (NK-1)

NK-1 e la sostanza P (SP) sono sospettati di svolgere un ruolo importante nell’induzione e nel mantenimento dell’ipersensibilità riflessa alla tosse.53,54 Ciò è evidenziato dall’aumento delle concentrazioni di SP nei fluidi biologici e da una maggiore risposta alla tosse con SP inalata in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica e tosse acuta.55-60

La prova dell’utilità degli antagonisti del recettore NK-1 è arrivata da uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover (N = 20) che valutava aprepitant in pazienti con tosse associata al cancro ai polmoni. Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi nella frequenza della tosse, nella gravità della tosse e nella QOL.61

Di recente, è stato condotto uno studio pilota di fase 2, in aperto, (VOLCANO-1) per valutare l’efficacia e la sicurezza di orvepitant, un antagonista selettivo del recettore NK-1 ad azione centrale, in 13 pazienti con RCC.61-63 Orvepitant ha dimostrato una diminuzione statisticamente significativa nella frequenza oggettiva della tosse diurna alla settimana 4 (P <.001). La diminuzione della frequenza della tosse si è verificata presto con un miglioramento misurabile entro la settimana 1 (P = .001) ed è stata sostenuta dopo la sospensione di orvepitant alla settimana 8 (P = .020). Orvepitant ha anche migliorato significativamente i punteggi di gravità e la QOL, con un profilo di sicurezza favorevole.63

VOLCANO-2 era uno studio di fase 2b, controllato con placebo (N = 275) condotto per 12 settimane in pazienti con RCC e una frequenza di tosse da svegli al basale di almeno 10 tossi/ora (identificatore ClinicalTrials.gov NCT02993822).64,65 L’end point primario della frequenza della tosse non era significativo; tuttavia, è stato osservato un trend di efficacia migliore tra i pazienti che assumevano 30 mg di orvepitant e una frequenza di tosse più alta (≈66,7 tosse/ora) rispetto al placebo (P = .066). Gli effetti collaterali più comuni includevano mal di testa, vertigini, affaticamento e sonnolenza.65,66

Altri agenti considerati per il trattamento della tosse cronica

Diversi altri agenti, come esomeprazolo, eritromicina e ipratropio bromuro, sono stati valutati dalle linee guida CHEST per i pazienti con tosse cronica.2 Tuttavia, a causa di vari fattori tra cui le piccole dimensioni del campione, la mancanza di replica dei risultati e la mancanza di efficacia, tra gli altri, essi non sono attualmente raccomandati per il trattamento della tosse cronica.2 Molte altre terapie sono in varie fasi di indagine per la loro utilità nel trattamento della tosse cronica, compresi gli antagonisti TRPV4, i bloccanti del canale del sodio voltaggio-gated, gli agonisti del recettore dell’acido γ-aminobutirrico (GABA) B, gli agonisti del recettore nicotinico dell’acetilcolina α7-subunità, e il cromoglicato di sodio inalato.19

Conclusioni

In sintesi, RCC e UCC sono condizioni invalidanti che storicamente non hanno avuto opzioni di trattamento efficaci. Ogni paziente che si presenta con RCC o UCC deve essere esaminato a fondo (compresa una dettagliata anamnesi medica e farmacologica), valutato per qualsiasi sintomo di allarme, e valutato con una diagnosi differenziale per cause comuni e non comuni di tosse cronica prima di sviluppare un approccio terapeutico. Se viene scoperta un’eziologia specifica, quella condizione dovrebbe essere trattata in modo ottimale prima di trattare la tosse cronica. Le linee guida attuali raccomandano trattamenti non farmacologici e farmacologici basati sulle circostanze individuali del paziente e dovrebbero seguire un processo di linee guida/protocollo. I trattamenti tradizionali, come la terapia della parola, gli oppiacei e i neuromodulatori, hanno avuto un successo limitato nel migliorare la frequenza della tosse, la gravità e la QOL dei pazienti colpiti. Di conseguenza, la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di nuovi obiettivi terapeutici basati su una maggiore comprensione della neurobiologia associata al riflesso della tosse. Questi nuovi agenti hanno dimostrato benefici positivi per la riduzione della frequenza della tosse, della gravità e della QOL, pur essendo generalmente ben tollerati negli studi clinici. Pertanto, è probabile che alcuni di questi agenti possano diventare disponibili per il trattamento dei pazienti e possano contribuire a migliorare la loro QOL.

Affiliazione dell’autore: Phung C. On, PharmD, BCPS, è assistente professore di pratica farmaceutica, Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences; e uno specialista di farmacia clinica-transiti di cura, Boston Health Care for the Homeless Program, entrambi a Boston, MA.

Fonte di finanziamento: Questa attività è supportata da una sovvenzione educativa di Merck Sharp & Dohme Corp.

Rivelazione dell’autore: Il dottor On non ha relazioni finanziarie rilevanti con interessi commerciali da rivelare.

Informazioni sugli autori: Contributi sostanziali all’ideazione e alla progettazione; supervisione; e stesura del manoscritto.

Indirizzare la corrispondenza a: [email protected]

Scrittura medica e supporto editoriale: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA

1. Smith JA, Woodcock A. Tosse cronica. N Engl J Med. 2016;375(16):1544-1551. doi: 10.1056/NEJMcp1414215

2. Gibson P, Wang G, McGarvey L, Vertigan AE, Altman KW, Birring SS; CHEST Expert Cough Panel. Trattamento della tosse cronica inspiegabile: Linea guida CHEST e relazione del gruppo di esperti. Chest. 2016;149(1):27-44. doi: 10.1378/chest.15-1496

3. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J. 2020;55(1):1901136. doi: 10.1183/13993003.01136-2019

4. Irwin RS, French CL, Chang AB, Altman KW; CHEST Expert Cough Panel. Classificazione della tosse come sintomo negli adulti e algoritmi di gestione: Linea guida CHEST e rapporto del gruppo di esperti. Chest. 2018;153(1):196-209. doi: 10.1016/j.chest.2017.10.016

5. Vertigan AE, Theodoros DG, Gibson PG, Winkworth AL. Efficacia della gestione della patologia del linguaggio per la tosse cronica: uno studio randomizzato controllato con placebo sull’efficacia del trattamento. Thorax. 2006;61(12):1065-1069. doi: 10.1136/thx.2006.064337

6. Chamberlain S, Birring SS, Garrod R. Nonpharmacological interventions for refractory chronic cough patients: systematic review. Polmone. 2014;192(1):75-85. doi: 10.1007/s00408 013-9508-y

7. Vertigan AE, Haines J, Slovarp L. Un aggiornamento sulla gestione della patologia del linguaggio della tosse cronica refrattaria. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1756-1761. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.030

8. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. Un approccio algoritmico alla tosse cronica. Ann Intern Med. 1993;119(10):977-983. doi: 10.7326/0003-4819-119-10-199311150-00003

9. Kaplan AG. Tosse cronica negli adulti: fare la diagnosi e fare la differenza. Pulm Ther. 2019;5(1):11-21. doi: 10.1007/s41030-019-0089-7

10. Michaudet C, Malaty J. Tosse cronica: valutazione e gestione. Am Fam Physician. 2017;96(9):575-580.

11. Dicpinigaitis PV. Tosse indotta dall’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina: Linee guida di pratica clinica basate sull’evidenza ACCP. Chest. 2006;129(suppl 1):169s-173s. doi: 10.1378/chest.129.1_suppl.169S

12. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. Una sintesi della nuova strategia GINA: una tabella di marcia per il controllo dell’asma. Eur Respir J. 2015;46(3):622-639. doi: 10.1183/13993003.008532015

13. Iniziativa globale per l’asma. Strategia globale per la gestione e la prevenzione dell’asma, 2020. Accessed September 8, 2020. ginasthma.org

14. Iniziativa Globale per le Malattie Polmonari Croniche Ostruttive. Rapporti GOLD 2020. Pubblicato 2020. Accessed June 22, 2020. goldcopd.org/gold-reports/

15. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al; CHEST Expert Cough Panel. Tosse cronica dovuta al reflusso gastroesofageo negli adulti: Linea guida CHEST e rapporto del gruppo di esperti. Chest. 2016;150(6):1341-1360. doi: 10.1016/j.chest.2016.08.1458

16. Brightling CE. Tosse dovuta ad asma e bronchite eosinofila non asmatica. Polmone. 2010;188(suppl 1):S13-S17. doi: 10.1007/s00408-009-9163-5

17. Dicpinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Farmaci antitussivi – passato, presente e futuro. Pharmacol Rev. 2014;66(2):468-512. doi: 10.1124/pr.111.005116

18. Dicpinigaitis PV. Prospettiva clinica – tosse: un bisogno insoddisfatto. Curr Opin Pharmacol. 2015;22:24-28. doi: 10.1016/j.coph.2015.03.001

19. Song WJ, Chung KF. Opzioni farmacoterapeutiche per la tosse cronica refrattaria. Expert Opin Pharmacother. 2020;21(11):1345-1358. doi: 10.1080/14656566.2020.1751816

20. Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effetto della codeina sulla misurazione oggettiva della tosse nella malattia polmonare ostruttiva cronica. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(4):831-835. doi: 10.1016/j.jaci.2005.09.055

21. Morice AH, Menon MS, Mulrennan SA, et al. Opiate therapy in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):312-315. doi: 10.1164/rccm.200607-892OC

22. Neurontin. Informazioni sulla prescrizione. Pfizer, Inc; 2020. Accessed September 9, 2020. labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format=PDF&id=630

23. Ryan NM, Birring SS, Gibson PG. Gabapentin per la tosse cronica refrattaria: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet. 2012;380(9853):1583-1589. doi: 10.1016/s0140-6736(12)60776-4

24. Chung KF, McGarvey L, Mazzone SB. Tosse cronica come un disturbo neuropatico. Lancet Respir Med. 2013;1(5):414-422. doi: 10.1016/s2213-2600(13)70043-2

25. Halum SL, Sycamore DL, McRae BR. Una nuova opzione di trattamento per la neuropatia sensoriale laringea. Laryngoscope. 2009;119(9):1844-1847. doi: 10.1002/lary.20553

26. Vertigan AE, Kapela SL, Ryan NM, Birring SS, McElduff P, Gibson PG. Pregabalin e terapia combinata di logopedia per la tosse cronica refrattaria: uno studio controllato randomizzato. Chest. 2016;149(3):639-648. doi: 10.1378/chest.15-1271

27. Thour A, Marwaha R. Amitriptilina. In: StatPearls. StatPearls Publishing. Aggiornato il 10 luglio 2020. Accessed September 9, 2020. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537225/

28. Bowen AJ, Nowacki AS, Contrera K, et al. Effetti a breve e lungo termine dei neuromodulatori per la tosse cronica inspiegabile. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;159(3):508-515. doi: 10.1177/0194599818768517

29. Jeyakumar A, Brickman TM, Haben M. Efficacia dell’amitriptilina rispetto ai soppressori della tosse nel trattamento della tosse cronica derivante dalla neuropatia vagale postvirale. Laryngoscope. 2006;116(12):2108-2112. doi: 10.1097/01.mlg.0000244377.60334.e3

30. Mazzone SB, Chung KF, McGarvey L. L’eterogeneità della tosse cronica: un caso per gli endotipi di ipersensibilità alla tosse. Lancet Respir Med. 2018;6(8):636-646. doi: 10.1016/s2213-2600(18)30150-4

31. Canning BJ, Chang AB, Bolser DC, Smith JA, Mazzone SB, McGarvey L. Anatomia e neurofisiologia della tosse: Linea guida CHEST e relazione del gruppo di esperti. Chest. 2014;146(6):1633-1648. doi: 10.1378/chest.14-1481

32. Song WJ, Morice AH. Sindrome da ipersensibilità alla tosse: qualche altro passo avanti. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(5):394-402. doi: 10.4168/aair.2017.9.5.394

33. Lee LY, Ni D, Hayes D Jr, Lin RL. TRPV1 come sensore di tosse e le sue proprietà sensibili alla temperatura. Pulm Pharmacol Ther. 2011;24(3):280-285. doi: 10.1016/j.pupt.2010.12.003

34. Belvisi MG, Birrell MA, Wortley MA, et al. XEN-D0501, un nuovo antagonista del potenziale recettore transitorio vanilloide 1, non riduce la tosse in pazienti con tosse refrattaria. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(10):1255-1263. doi: 10.1164/rccm.201704-0769OC

35. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):56-62. doi: 10.1016/j.jaci.2014.01.038

36. Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. Gli agonisti TRPA1 evocano la tosse nella cavia e nei volontari umani. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(11):1042-1047. doi: 10.1164/rccm.200905-0665OC

37. Hilton E, Marsden P, Thurston A, Kennedy S, Decalmer S, Smith JA. Caratteristiche cliniche dello stimolo a tossire in pazienti con tosse cronica. Respir Med. 2015;109(6):701-707. doi: 10.1016/j.rmed.2015.03.011

38. Vertigan AE, Gibson PG. Tosse cronica refrattaria come una neuropatia sensoriale: prove da una reinterpretazione dei trigger di tosse. J Voice. 2011;25(5):596-601. doi: 10.1016/j.jvoice.2010.07.009

39. Won HK, Kang SY, Kang Y, et al. Sensazioni laringee legate alla tosse e trigger negli adulti con tosse cronica: profilo dei sintomi e impatto. Allergy Asthma Immunol Res. 2019;11(5):622-631. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.622

40. Morice AH. Recettori TRPA1 nella tosse cronica. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:42-44.
doi: 10.1016/j.pupt.2017.05.004

41. Muccino D, Green S. Update on the clinical development of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist for the treatment of refractory chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2019;56:75-78. doi: 10.1016/j.pupt.2019.03.006

42. Abdulqawi R, Dockry R, Holt K, et al. Antagonista del recettore P2X3 (AF-219) nella tosse cronica refrattaria: uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Lancet. 2015;385(9974):1198-1205. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61255-1

43. Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant in due studi randomizzati di dose-escalation nella tosse cronica. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. doi: 10.1183/13993003.01615-2019

44. Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al; Protocollo 012 Investigatori. Gefapixant, un antagonista del recettore P2X3, per il trattamento della tosse cronica refrattaria o inspiegabile: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, di fase 2b. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785. doi: 10.1016/s2213-2600(19)30471-0

45. Studio di fase 3 di Gefapixant (MK-7264) in partecipanti adulti con tosse cronica (MK-7264-027). Identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT03449134. Aggiornato il 25 agosto 2020. Accessed September 9, 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449134

46. Uno studio su Gefapixant (MK-7264) in partecipanti adulti con tosse cronica (MK-7264-030). Identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT03449147. Aggiornato il 26 agosto 2020. Accessed September 9, 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03449147

47. Il gefapixant di Merck (45 mg due volte al giorno) ha diminuito significativamente la frequenza della tosse rispetto al placebo alla settimana 12 e 24 in pazienti con tosse cronica refrattaria o inspiegabile. Business Wire; 8 settembre 2020. Accessed September 17, 2020. merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-twice-daily-significantly-decreased-cough-frequency-compared-to-placebo-at-week-12-and-24-in-patients-with-refractory-or-unexplained-chronic-cough/

48. Dosi ripetute di BAY 1817080 in maschi sani &Prova di concetto in pazienti con tosse cronica. Identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT03310645. Aggiornato il 18 luglio 2019. Accessed September 9, 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03310645

49. A Dose Escalation Study of BLU-5937 in Unexplained or Refractory Chronic Cough (RELIEF). Identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT03979638. Aggiornato il 2 settembre 2020. Accessed September 9, 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03979638

50. Valutazione di S-600918 in adulti con tosse cronica refrattaria. Identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT04110054. Aggiornato il 7 agosto 2020. Accessed September 9, 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04110054

51. Morice AH, Smith J, McGarvey L, et al. Sicurezza ed efficacia di BAY 1817080, un antagonista del recettore P2X3, in pazienti con tosse cronica refrattaria (RCC). Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(A7648). Accessed September 9, 2020. atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648

52. BELLUS Health annuncia il completamento del dosaggio nello studio di fase 2 RELIEF con BLU-5937 per il trattamento della tosse cronica refrattaria. Comunicato stampa. Business Wire; 6 aprile 2020. Accessed June 22, 2020. businesswire.com/news/home/20200406005773/it

53. Ujiie Y, Sekizawa K, Aikawa T, Sasaki H. Prove per la sostanza P come sostanza endogena che causa la tosse nelle cavie. Am Rev Respir Dis. 1993;148(6 Pt 1):1628-1632. doi: 10.1164/ajrccm/148.6_Pt_1.1628

54. Morice AH, Lowry R, Brown MJ, Higenbottam T. Angiotensin-converting enzyme and the cough reflex. Lancet. 1987;2(8568):1116-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(87)91547-9

55. Katsumata U, Sekizawa K, Inoue H, Sasaki H, Takishima T. Azioni inibitorie del procaterolo, uno stimolante beta-2, sulla tosse indotta dalla sostanza P in soggetti normali durante l’infezione del tratto respiratorio superiore. Tohoku J Exp Med. 1989;158(1):105-106. doi: 10.1620/tjem.158.105

56. Hope-Gill BD, Hilldrup S, Davies C, Newton RP, Harrison NK. Uno studio del riflesso della tosse nella fibrosi polmonare idiopatica. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):995-1002. doi: 10.1164/rccm.200304-597OC

57. Lim KG, Rank MA, Kita H, Patel A, Moore E. Livelli di neuropeptidi nelle secrezioni nasali di pazienti con e senza tosse cronica. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(4):360-363. doi: 10.1016/j.anai.2011.07.010

58. Bae YJ, Moon KA, Kim TB, et al. Il ruolo dello stress nitrosativo nella patogenesi della tosse cronica inspiegabile con ipersensibilità alla tosse. Am J Rhinol Allergy. 2012;26(1):e10-e14. doi: 10.2500/ajra.2012.26.3730

59. Patterson RN, Johnston BT, Ardill JE, Heaney LG, McGarvey LP. Aumento dei livelli di tachichinina
in espettorato indotto da pazienti asmatici e con tosse con reflusso acido. Thorax. 2007;62(6):491-495. doi: 10.1136/thx.2006.063982

60. Otsuka K, Niimi A, Matsumoto H, et al. Livelli plasmatici di sostanza P in pazienti con tosse persistente. Respirazione. 2011;82(5):431-438. doi: 10.1159/000330419

61. Harle A, Blackhail F, Molassiotis A, et al. Antagonismo del recettore della neurochinina-1 per il trattamento della tosse nel cancro del polmone. Eur Respir J. 2016;48:PA3547.

62. Di Fabio R, Alvaro G, Braggio S, et al. Identificazione, caratterizzazione biologica e analisi farmacologica di un nuovo candidato clinico antagonista del recettore NK1 potente e selettivo. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6264-6273. doi: 10.1016/j.bmc.2013.09.001

63. Smith J, Allman D, Badri H, et al. L’antagonista del recettore della neurochinina-1 orvepitant è una nuova terapia antitussiva per la tosse cronica refrattaria: risultati di uno studio pilota di fase 2 (VOLCANO-1). Chest. 2020;157(1):111-118. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.001

64. A Dose-ranging Study of Orvepitant in Patients With Chronic Refractory Cough. Identificatore di ClinicalTrials.gov: NCT02993822. Aggiornato il 13 marzo 2020. Accessed September 9, 2020. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993822

65. Smith J, Ballantyne E, Kerr M, et al. L’antagonista del recettore della neurochinina-1 orvepitant migliora i sintomi della tosse cronica: risultati di uno studio di fase 2b. Pubblicato 2019. Accessed June 22, 2020. nerretherapeutics.com/wp-content/uploads/2019/09/ers-2019-poster.pdf

66. NeRRe Therapeutics annuncia risultati positivi dallo studio di fase 2b con orvepitant nella tosse cronica. Comunicato stampa. NeRRe Therapeutics; 7 giugno 2019. Accessed June 22, 2020. nerretherapeutics.com/nerre-therapeutics-announces-positive-findings-from-phase-2b-study-with-orvepitant-in-chronic-cough