OMIM bejegyzés – # 606812 – FUMARÁZHIDRÁZHIBA; FMRD

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a fumarázhiányt (FMRD) az 1q43 kromoszómán található fumarát-hidratáz gén (FH; 136850) homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációja okozza.

Az FH gén heterozigóta mutációja örökletes leiomyomatózist és vesesejtes rákot (HLRCC; 150800) okozhat.

A fumarázhiány egy súlyos autoszomális recesszív anyagcserezavar, amelyet korán jelentkező hipotónia, mély pszichomotoros retardáció és agyi rendellenességek, mint a corpus callosum agenezise, gyralis defektusok és ventriculomegália jellemez. Sok betegnél újszülöttkori distressz, metabolikus acidózis és/vagy enkefalopátia jelentkezik (összefoglaló: Kerrigan és mtsai., 2000 és Mroch és mtsai., 2012).

Zinn és munkatársai (1986) egy mitokondriális enkefalopátiában szenvedő férfi csecsemő esetéről számoltak be, aki 1 hónapos korában gyengélkedési zavarral, fejlődési késéssel, hipotóniával, agyi atrófiával, tej- és piruvasavhiával és fumarsavuriával jelentkezett. A beteg 8 hónapos korában meghalt. A vázizomzatból izolált mitokondriumok szelektív hibát mutattak a glutamát és a szukcinát oxidációjában, míg izolált májmitokondriumok ezeket normálisan oxidálták. A fumaráz aktivitás gyakorlatilag hiányzott mindkét forrásból származó mitokondriumból. A máj és az izom homogenátumai szintén nagyon csökkent fumaráz aktivitást mutattak, ami arra utal, hogy az enzim citoszolikus formája is hiányos volt. A fumaráz intramitokondriális felhalmozódásának szervi különbségei vélhetően magyarázzák a vázizomzatban megfigyelt szelektív oxidációs hibákat, a máj mitokondriumaiban nem.

Whelan és munkatársai (1983) izolált fumársavuriáról számoltak be 2 felnőtt testvérnél, akiknél mentális retardáció és beszédzavar fordult elő. A szerzők a fokozott vizeletkiválasztást a renális clearance hibájának tulajdonították; a fumaráz aktivitást nem vizsgálták. Petrova-Benedict és munkatársai (1987) fumarázhiányos esetről számoltak be egy értelmi fogyatékos gyermeknél, aki 6 hónapos korában hipotóniával, mikrokefáliával és késleltetett fejlődéssel jelentkezett. A fumaráz mind a mitokondriális, mind a citoszolikus kompartmentben hiányos volt, de úgy tűnt, hogy a citoszolikus enzim súlyosabban érintett. Snodgrass (1987) megjegyezte az enyhe hiperammonémia előfordulását fumarázhiányban. Gellera és munkatársai (1990) leírták a fumarázhiány klinikai jellemzőit. Egy 7 hónapos kisfiú demens állapotban halt meg, miután a klinikai lefolyást generalizált rohamok, pszichomotoros romlás és fumársavhiány jellemezte. Mind a mitokondriális, mind a citoszolikus fumarázok kifejezett hiányát találták a vázizomzatban, az agyban, a kisagyban, a szívben, a vesében, a májban és a tenyésztett fibroblasztokban. Az anti-fumaráz keresztreagáló anyag elhanyagolható mennyiségben volt jelen ezekben a szövetekben.

Kerrigan és munkatársai (2000) az Egyesült Államok délnyugati részén, egy elszigetelt közösségben élő, fumarázhiányos nagy vérszerinti család 8 érintett tagjának klinikai jellemzőiről számoltak be. A betegek életkora 20 hónap és 12 év között volt. Valamennyi beteg mélyen visszamaradott volt a fejlődésben, és nem rendelkezett nyelvi fejlődéssel. Csak 1 gyermek tudott önállóan járni; a többiek nem tudtak ülni. Minden betegnél relatív makrokefália és kamrai megnagyobbodás volt. További közös jellemzői voltak a hypotonia, a rohamok és a status epilepticus. A dizmorfikus jellegzetességek közé tartozott a homlokdomborulat, a hipertelorizmus, a nyomott orrnyereg, az antevertált orrnyílás és a nagy ívű szájpadlás. A 8-ból ötnél policitémia volt születéskor. Az idegrendszeri képalkotás az agy feltűnő rendellenességeit mutatta, beleértve a polymicrogyriát, a homlokszarvak szögletességét, a csökkent periventricularis fehérállományt és a kis agytörzset. Négy betegnél a látóideg hipopláziája vagy sápadtsága volt.

Mroch és munkatársai (2012) 2 testvérről számoltak be, akik nem rokon szülőktől születtek, és genetikailag igazolt FH-hiányban szenvedtek, ami csecsemőkorban bekövetkezett halálhoz vezetett. Az első fiú koraszülöttként született polihidramnionnal szövődményes terhességből, és születése után hipotóniát és légzési elégtelenséget mutatott. A 20 hetes terhességi ultrahangvizsgálat a corpus callosum agenezisét, ventriculomegáliát, kétoldali vese pyelectasist és ventriculoseptalis defektust mutatott ki. A boncolás utáni képalkotás liszenkefáliát mutatott. Súlyos metabolikus acidózis, nekrotizáló enterocolitis, koagulopátiával és hyperbilirubinémiával járó májelégtelenség és encephalopathia alakult ki nála, ami 22 napos korában halálhoz vezetett. A biokémiai vizsgálatok a vizeletben megnövekedett tirozin metabolitokat, citromsavciklus intermediereket, citrullint, fumár-, alma- és borostyánkősavat mutattak ki, a bőrbiopszia pedig fumarázhiányt mutatott ki. A kórbonctani vizsgálat felfúvódott hasat mutatott, a májban pedig intrahepatikus epestasis mutatkozott. A máj elektronmikroszkópos vizsgálata többszörösen megduzzadt mitokondriumokat mutatott ki lapos, lemezszerű, rendszertelenül elhelyezkedő cristákkal. A genetikai elemzés az FH gén egy pontmutációjára és az FH gén deléciójára (136850.0010 és 136850.0011) vonatkozó összetett heterozigótizitást állapított meg. A hiányt megerősítő prenatális diagnózist a következő terhességben amniociták genetikai vizsgálatával végezték el. A 20. héten végzett ultrahangvizsgálat ventriculomegáliát, lógó choroid plexust és a corpus callosum lehetséges agenezisét mutatta ki. A szülők a terhesség folytatása mellett döntöttek, de a csecsemő a 26. napon meghalt. A boncolás utáni vizsgálat ismét májérintettséget mutatott, fibrózissal, vaslerakódással és epestasisszal. Az elektronmikroszkópos vizsgálat abnormális mitokondriumokat mutatott ki, hasonlóan az érintett testvérénél megfigyeltekhez. Mindkét nem érintett szülő heterozigóta volt a mutációk egyikére, és egyikük sem mutatott rákot vagy HLRCC-re utaló kóros bőrleleteket.

Prasad és munkatársai (2017) 2 nővérről számoltak be, akiknél az FMRD attenuált formája, beleértve az enkefalopátia hiányát és a közel normális vizelet fumársavszintet. Az idősebb testvérnél 2,5 éves korában a gyarapodás elmaradása és fejlődési elmaradás miatt értékelték. A kórtörténetében székrekedés szerepelt, és táplálkozási problémák miatt gasztrosztómiás szondára volt szüksége. Arcának diszmorfizmusa volt, többek között mikrokefália, epicanthal-redők, kétoldali kancsalság, alacsonyan ülő fülek, széles orrnyereg és tátongó felső ajak. A neurológiai vizsgálat enyhe ataxiát és hipotóniát mutatott. 10 éves kora előtt fókuszos rohamok alakultak ki nála, másodlagos generalizációval. 10 éves korában megfelelő fejlődésről, de szokatlan viselkedésről számoltak be, beleértve a tárgyak szájba vételét és az önkárosítást. A fiatalabb testvérről azt jelentették, hogy a testvéréhez hasonló fejlődési késedelemmel, táplálkozási problémákkal és diszmorfiával küzdött.

A Petrova-Benedict és munkatársai (1987) által közölt esetben az érintett gyermek szülei első unokatestvérek voltak. A Gellera és munkatársai (1990) által közölt esetben az autoszomális recesszív öröklődést az támasztotta alá, hogy a szülők tenyésztett fibroblasztjaiból származó mitokondriumokban és citoszolban egyaránt a normális fumaráz aktivitás 30-50%-át találták.

Coughlin és munkatársai (1993) egy homozigóta mutációt azonosítottak az FH génben (136850.0001) egy fumarázhiányos betegnél. Bourgeron és munkatársai (1993, 1994) a fumaráz génben (136850.0002) homozigóta mutációt azonosítottak 2 betegnél, akiknek progresszív encephalopathiája fumarázhiányhoz társult.

Mroch és munkatársai (2012) 2 infantilis-letális fumarázhiányban szenvedő testvér esetében az FH génben (136850.0010-136850.0011) összetett heterozigóta mutációt azonosítottak.

Az FMRD attenuált formájában szenvedő 2 nővér esetében Prasad és munkatársai (2017) összetett heterozigóta mutációkat azonosítottak az FH génben: egy duplikációt (K477dup; 136850.0012) és egy splice site mutációt (136850.0013). A testvéreknek nem volt encephalopathiájuk és közel normális vizeletfumársavszintjük. A mutációk a családban szegregáltak a rendellenességgel.

A fumarázhiány szokatlanul nagy gyakorisággal fordul elő az Egyesült Államok délnyugati részén az Utolsó Napok Szentjeinek Jézus Krisztus Fundamentalista Egyháza (FLDS) tagjai között, amely vallási közösség beltenyésztést és poligámiát folytat. A genetikai rendellenességet a közösség egyik alapító pátriárkájára, a néhai Joseph Smith Jessopra és első többes számú feleségére vezették vissza, akiknek 14 közös gyermekük született (Dougherty, 2005).