Articles /

Glanzmann trombaszténia: genetikai alap és klinikai összefüggések

Abstract

A Glanzmann trombaszténia (GT) a vérlemezkeaggregáció autoszomális recesszív rendellenessége, amelyet az αIIb és β3 integrinek mennyiségi vagy minőségi hibája okoz. Ezeket az integrineket az ITGA2B és ITGB3 gének kódolják, és a vérlemezkék IIb/IIIa glikoproteinjét (GP)IIb/IIIa-t alkotják, amely a fibrinogén fő vérlemezke-receptoraként működik. Bár a klinikai fenotípus változatos, a legtöbb beteg fiatal korban súlyos nyálkahártya-vérzéssel jelentkezik. A kóros trombocitaaggregáció klasszikus mintázata, a trombocita glikoprotein expressziója és a molekuláris vizsgálatok megerősítik a diagnózist. A vérzés kezelése hemosztatikus szerek kombinációján alapul, beleértve a rekombináns aktivált VII. faktort vérlemezkeátömlesztéssel vagy anélkül és antifibrinolitikus szerekkel. A refrakter vérzés és a vérlemezke-alloimmunizáció gyakori szövődmények. Ezenkívül a terhes betegek egyedi kezelési kihívásokat jelentenek. Ez az áttekintés a GT-ben szenvedő betegek kezelésének klinikai és molekuláris szempontjait emeli ki, különös hangsúlyt fektetve a multidiszciplináris ellátás jelentőségére.

Bevezetés

A svájci gyermekorvos, Eduard Glanzmann írta le elsőként 1918-ban a purpura egy olyan típusát, amely normális vérlemezkeszámmal és -mérettel, hiányzó/csökevényes vérrögvisszahúzódással és elhúzódó vérzési idővel rendelkező betegeknél jelentkezett.1 1962-ben Caen és Cousin leírta a vérlemezke-aggregáció hiányát többféle agonistával,2 majd néhány évvel később összefüggésbe hozták a vérlemezke-aggregáció eredményét a vérlemezke-fibrinogén csökkenésével és a vérrög visszahúzódásának enyhe csökkenésével a Glanzmann-trombaszténiában (GT) szenvedő egyéneknél.3 A GT-ben a három fő vérlemezkefelszíni glikoprotein egyikének hiányáról Nurden és Caen számolt be 1974-ben;4 ezt később több más tudós a IIb/IIIa glikoprotein (GP) komplexként azonosította. A fejlettebb glikoprotein képalkotó technikákkal végzett további vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak két betegségcsoport meghatározására: az I. típus, ahol a GP IIb/IIIa expressziója hiányzik (<5%-a a normálisnak) és a II. típus, ahol a GP IIb/IIIa expressziója csökkent (5-20%-a a normálisnak).5 Egy harmadik típus (III. típus) esetében az integrin szintje normális, de a fehérje nem funkcionális.

A glanzmann trombaszténia ritka betegségnek számít, az Egyesült Államokban úgy határozzák meg, hogy kevesebb mint 200.000 egyént érint.6 A pontos előfordulási gyakoriságot nehéz kiszámítani, de becslések szerint egy az 1 000 000-ből. Az autoszomális recesszív öröklődés miatt a férfiak és a nők egyformán érintettek. A betegség világszerte elterjedt; az esetek nagy részét azonban olyan kiválasztott populációkban írták le, mint a francia romák,7 a dél-indiai hinduk, az iraki zsidók és a jordániai nomád törzsek,8 amelyekben gyakori a vérségi rokonság. Az I-es típus a leggyakoribb altípus, amely a betegek mintegy 78%-át teszi ki, míg a II-es és a III-as típusú GT (a receptor funkcionális változata) az esetek mintegy 14%-át, illetve 8%-át teszi ki.9

A GPIIb/IIIa (integrin αIIbβ3) egy heterodimer receptor, amely nagy mennyiségben van jelen a vérlemezkék plazmamembránjában. Ennek az integrinnek az aktiválása és az oldható ligandumok megkötése elengedhetetlen a vérlemezkék aggregációjához. Nyugalmi állapotban az integrinnek alacsony az affinitása a ligandumokhoz. A vérlemezkék aktivációja során, amelyet az oldható agonisták vagy a szubendothelialis mátrix hatására a “belülről kifelé” irányuló sejtes jelátvitel olyan konformációs változást hoz létre a GPIIb/IIIa-ban, amely lehetővé teszi a nagy affinitású kötődést a fibrinogénhez, amely “hídként” szolgál más aktivált vérlemezkékhez, és végül kialakítja a vérlemezke-dugót. Ebben a jelátviteli útvonalban a protein kináz C (PKC), a diaglicerin által szabályozott guanin-nukleotid cserélő faktor I (CalDAG-GEFI vagy RASGRP2) és a foszfoinozid-3-kináz (PI3K) vesz részt. Az ezt követő “kívülről befelé” irányuló jelátvitel további szemcseszekréciót, citoszkeletális kölcsönhatásokat (amelyek lehetővé teszik a vérlemezkék szétterjedését), stabilizálódást és a vérrög visszahúzódását váltja ki a fibrinrög megszilárdítása érdekében. A kindlinek (beleértve a kindlin-3-at is) és a talinok az integrinaktiváció kulcsfontosságú szabályozói.1110

Alanzmann-trombaszténiát általában az αIIb vagy β3 csökkent vagy hiányzó expressziója, a fehérje hajtogatásának rendellenességei, valamelyik integrin alegység hibás poszttranszlációs feldolgozása vagy transzportja, ami csökkent felszíni expressziót okoz, vagy a fehérje működését befolyásoló rendellenességek okozzák. Más hibák az integrin funkcióját a ligandkötő zseb (az αIIb és β3 közötti határfelület) megváltoztatásával változtatják meg, ami módosítja a citoplazmatikus domént és befolyásolja a regulátorok kötődését, vagy az integrint aktivált formában zárja be.

A Glanzmann-trombaszténia molekuláris alapjai

Az ITGA2B és ITGB3 gének a 17q21.31, illetve a 17q21.32 kromoszómán találhatók, és egymástól függetlenül expresszálódnak. A GT-t a két gén bármelyikének mindkét alléljában előforduló patogén variánsok okozzák; a két génben előforduló, de csak az egyik allélt érintő egyidejűleg előforduló patogén variánsok nem ismertek GT-t okozó tényezők. Az autoszomális recesszív öröklődés miatt gyakori az összetett heterozigozitás, kivéve a kiválasztott etnikai csoportokat, ahol a homozigozitás a vérrokonság miatt valószínűbb. A patogén variánsok nagyobb százaléka fordul elő az ITGA2B-ben, valószínűleg azért, mert ez a gén nagyobb méretű, 30 exonból áll, amelyek 1039 aminosavat kódolnak, szemben az ITGB3-mal, amely 15 exonból áll, 788 aminosavval.7 A két génhez kapcsolódó klinikai fenotípusok nem különböztethetők meg egymástól.12

A patogén nonsense, missense és splice site variánsok gyakoriak, és bár ritkán, de nagy deléciókat és duplikációkat is leírtak.13 A patogén missense variánsok károsítják az alegységek bioszintézisét a megakariocitákban, vagy gátolják a pro-αIIbβ3 komplexek transzportját az endoplazmatikus retikulumból (ER) a Golgi apparátusba vagy az érett komplexek exportját a sejtfelszínre. A variánsok nagy része az αIIb β-propeller régióját és a β3 epithelialis növekedési faktor doménjeit érinti.14

Egy másik típusú, e gének specifikus régióit érintő variánst nemrégiben írtak le, amely a proprombocitaképződés zavarása révén enyhe autoszomális domináns makrotrombocitopéniát15 okoz.16 Ezek a “gain of function” variánsok a GPIIb/IIIa (αIIbβ3) spontán aktiválódását okozzák a citoplazmatikus domének vagy az extracelluláris domének membránproximális maradékainak érintésével. Ezek többsége az ITGB3-ban található, és a MIDAS (fémion-függő adhéziós hely), az ADMI-DAS (a MIDAS melletti) vagy a SyMBS (szinergista fémion-kötőhely) régiót érinti. Egy kis részük az ITGA2B-ben található, és a konzervált intracelluláris GFFKR szekvenciát érinti.17

Klinikai manifesztációk és diagnózis

Vérzés fenotípus

Az integrinek αIIb és β3 részt vesznek az elsődleges hemosztázisban, a vérzéses manifesztációk jellemzően purpura, epistaxis (60-80%), ínyvérzés (20-60%) és menorrhagia (60-90%). A gyomor-bélrendszeri vérzés meléna vagy hematochezia formájában 10-20%-ban fordul elő, és 1-2%-ban alakul ki intrakraniális vérzés.9 A mucocutan vérzés lehet spontán vagy minimális traumát követően. Az epistaxis a súlyos vérzés leggyakoribb oka, különösen a gyermekpopulációban, és a súlyos orrvérzés kockázata az életkor előrehaladtával csökken, mivel a szeptális artériás plexus kevésbé törékeny, és a gyermekek kinövik az orrpiszkálás szokását. A menorrhagia igen gyakori az érintett nőknél, és a menarche idején nagyobb a súlyos vérzés kockázata az anovulációs ciklusok alatt a proliferatív endometriumra gyakorolt elhúzódó ösztrogénhatás miatt. A terhesség alatti vérzéses szövődmények ritkák; a szüléskor és a szülés után azonban magas a szülészeti vérzés kockázata. Néhány esetben hematuriát és spontán hemarthrosist írtak le, de ezek általában nem képezik a vérzés fenotípusának részét.

A vérzés értékelésének standardizálása és az örökletes vérzési rendellenességre gyanús betegek diagnózisának megkönnyítése céljából több vérzési pontszámot is kidolgoztak. Ezek hasznos eszközök, amelyek segítik a vérzés fenotípusának közlését klinikai és kutatási környezetben; azonban ezeket nem validálták széles körben az örökletes vérlemezkefunkciós rendellenességben szenvedő betegek esetében. Ezért erre a populációra nem állapítottak meg specifikus határértékeket a pozitív vérzési pontszám meghatározására.18 Ez különösen fontos a GT esetében, mert míg a vérzés típusai egyének között konzisztensek, a vérzés mértéke nagyon változó. Tekintettel e rendellenesség súlyosságára, történelmileg a legtöbb beteget gyermekkorban (5 éves kor előtt) diagnosztizálták, de vannak olyan betegek, akik felnőttkorukat súlyos vérzés nélkül érik el.9 Általában a vérzés súlyossága (a menorrhagia és a terhességgel összefüggő vérzés kivételével) az életkor előrehaladtával csökken.

Laborfenotípus

A perifériás vérkenet fénymikroszkópos értékelése során normális vérlemezkeszámnak és méretnek kell lennie normál granularitással. Ha a vérzés súlyos és/vagy krónikus, a betegeknél a másodlagos vashiány miatt alacsony hemoglobinszint, mikrocitózis és megnövekedett vörösvérsejt-eloszlási szélesség alakulhat ki. A teljes vérkép (CBC) egyéb rendellenességei alternatív diagnózisra utalnak.

A rendellenes vérzésű beteg kivizsgálása során elrendelt rutinvizsgálatok, mint például a protrombinidő (PT), az aktivált tromboplasztinidő (aPTT) és a fibrinogén, általában normálisak, kivéve, ha a beteget jelentős akut vérzés kapcsán vizsgálják, és fogyasztási koagulopátia bizonyítékai vannak.

A thrombocytafunkciós analizátor (PFA)-100 a nagy nyírás alatti thrombocytafunkció mérését biztosítja. Kényelmes, mivel kis térfogatú teljes vérmintákat használ, és széles körben elérhető a klinikusok számára. A nagyon hosszú zárási idő (>300 másodperc) összeegyeztethető a GT-vel, de nem specifikus, mivel más rendellenességek, mint például a súlyos von Willebrand-betegség, a Bernard Soulier-szindróma és az afibrinogenémia, ugyanezt az eredményt produkálhatják. A normális PFA-100-nak azonban nagyon magas a negatív prediktív értéke a GT-re vonatkozóan, és gyakorlatilag kizárja ezt a diagnózist.19

A korlátozott elérhetősége, valamint a nagyobb térfogatú minták és az azonnali feldolgozás szükségessége ellenére a vérlemezkék fénytranszmissziós aggregometriája (LTA) továbbra is az arany standard a GT klinikai diagnózisában. Alapja a vérlemezke-agglutinátumok vagy aggregátumok által a vérlemezkékben gazdag plazmában különböző agonistáknak való kitettség után létrehozott csökkent zavarosság. A csökkent/hiányos aggregáció (<10%) minden fiziológiás agonistával, valamint a ristocetinre adott normális (GPIb-IX-V által közvetített) agglutinációs válasz a GT-ben szenvedő betegeknél megfigyelhető klasszikus mintázat.20 A vérlemezkeaggregációs eredmények nagyfokú változékonysága és a preanalitikus változók e vizsgálatra gyakorolt jelentős hatása miatt ajánlott a leletek megerősítése egy második mintával.

Ez világszerte több központban is elérhető. Bár teljes vérmintákban és kisebb térfogat felhasználásával is elvégezhető, nincs elegendő bizonyíték az LTA-val összehasonlítva egyenértékű érzékenység és reprodukálhatóság alátámasztására.21 Van némi klinikai haszna ennek a tesztnek olyan esetekben, amikor az LTA-hoz való hozzáférés nehézkes; azonban a betegeket lehetőleg olyan központba kell utalni értékelésre, amely legalább egyszer rendelkezik LTA-kapacitással a diagnózis megerősítése érdekében.

Ez a GP-vel szemben specifikus fluoreszcens-konjugált antitestek segítségével értékeli a trombocita felszíni glikoprotein mennyiségi hiányosságait.22 Ez a vizsgálat elvégezhető az elemzéshez szállított kis mintamennyiségben; azonban nem azonosítja a III. típusú (funkcionális) defektusokat, amelyeket a GPIIb/IIIa minőségi, de nem mennyiségi defektusai okoznak (1. ábra).

1. ábra: Tipikus laboratóriumi fenotípus Glanzmann trombaszténiában (GT).

Differenciáldiagnózis

A III. típusú leukocita adhéziós hiány (LAD-III) a kindlin 3 gén FERMT323 patogén variánsai által okozott autoszomális recesszív rendellenesség, amely a vérlemezkék, fehérvérsejtek és endothelsejtek “inside-out” integrinaktivációjának kudarcát is mutatja,11 vérzést, fertőzéseket és sebgyógyulási zavarokat okozva. A vérlemezkéket érintő funkcionális integrinhiba miatt ezeknél a betegeknél ugyanaz a vérlemezke-aggregációs mintázat figyelhető meg, mint a GT-ben szenvedőknél, és hasonló a III. típusú (variáns) GT-hez, de áramlási citometria szerint normális vérlemezke-glikoprotein-expresszióval rendelkeznek. A LAD-III-as betegeknél a gyakori bakteriális fertőzésekhez és károsodott sebgyógyuláshoz vezető társuló neutrofil diszfunkció segíthet a klinikusoknak megkülönböztetni ezeket a betegeket a GT-ben szenvedőktől.

A RASGRP2 kódolja a kalcium és diacilglicerin által szabályozott I. guanincsere-faktor (CalDAG-GEFI) fehérjét, amely szintén részt vesz az integrinek “inside out” jelátvitelében. E gén patogén variánsai autoszomális recesszív, nem szindrómás trombocita diszfunkcióhoz vezetnek, amelyet mérsékelt vagy súlyos vérzés és csökkent trombocita aggregáció jellemez ADP és adrenalin, valamint egyes esetekben arachidonsav, kollagén és trombin hatására24.

A Bernard Soulier-szindróma (BSS) szintén egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a GP1BA, GP1BB és GP9 patogén variánsai okoznak. A klinikai megjelenés a vérzés fenotípusát tekintve nagyon hasonló a GT-hez; azonban a BSS viszonylag könnyen elkülöníthető a makrothrombocitopénia, a vérlemezke LTA normális aggregációval minden agonistával, kivéve a ristocetint, és a fehérjék értékelése (e.pl. áramlási citometria), amely csökkent/hiányos CD42a (GPIX) és CD42b (GPIb-alfa) értékeket mutat.

A szerzett GT-t jellemzően GPIIb/IIIa (vagy közeli epitópok) ellen specifikus antitestek okozzák, amelyek blokkolják a receptor kölcsönhatását a fibrinogénnel és a von Willebrand-faktorral. Későn jelentkező, súlyos nyálkahártya-vérzéssel jár normális vérlemezkeszám mellett25 , és általában autoimmun, lymphoproliferatív vagy plazmasejtes rendellenességek következménye. Gyógyszerek, különösen a GPIIb/IIIa-t blokkoló antitrombotikumok, mint például az abciximab, az eptifibatid és a tirofibán, szintén szerepet játszanak26. Az élethosszig tartó vérzés hiánya és a kísérő szisztémás zavar jelenléte arra kell, hogy késztesse a klinikust, hogy erre a diagnózisra gyanakodjon.

Molekuláris megerősítés

A genetikai elemzés klinikailag hasznos a diagnózis megerősítéséhez, a kockázati hordozók azonosításához, az adott pár/család reprodukciós kockázati tanácsadásához, valamint a végleges prenatális vagy preimplantációs genetikai diagnózishoz. A genetikai tanácsadás alapvető szerepet játszik a genetikai vizsgálat folyamatában, a genetikai vizsgálat egyedi szempontjaira, előnyeire és korlátaira vonatkozó tájékozott beleegyezés megszerzésében, valamint a klinikai alkalmazás vagy a molekuláris leletek, a váratlan eredmények, a bizonytalan jelentőségű variánsok és az orvosi kockázatok vagy biológiai kapcsolatok családi vonatkozásainak kezelésében. A genetikai tanácsadók támogathatják a klinikusokat azzal, hogy a klinikai környezetben a vizsgálat előtt és után genetikai tanácsadást nyújtanak a betegeknek és a családoknak, és segíthetnek a klinikusoknak a tesztek kiválasztásában és megrendelésében, valamint a biztosítási jóváhagyás megszerzésének folyamatában. Ez különösen fontos azokban az egészségügyi rendszerekben, ahol több befizető és több vizsgálati lehetőség van. Mivel a kereskedelmi laboratóriumok különböző szolgáltatásokat kínálnak, a klinikusnak ismernie kell a vizsgálati módszertant és a kapcsolódó korlátozásokat.

A GT rendkívül specifikus fenotípusa miatt a vérlemezke-aggregációs vizsgálatok és az áramlási citometria elvégzése után csak az ITGA2B és az ITGB3 genetikai vizsgálata indokolt, szemben a több más gént is tartalmazó panel-megközelítéssel (2. ábra). A szekvenciaelemzés a patogén variánsok túlnyomó többségét kimutatja; ha a szekvenciaelemzés nem azonosítja mindkét patogén variánst egy GT-ben szenvedő betegnél, specifikus deléciós/duplikációs elemzést kell mérlegelni.

2. ábra: Diagnosztikai folyamatábra a Glanzmann-trombaszténia (GT) gyanújában szenvedő beteg laboratóriumi értékeléséhez.

A célzott variánselemzés, amely várhatóan időt és pénzt takarít meg, olyan populációkban végezhető el, ahol ismert patogén variáns(ok) és magas a vérrokonsági arány; azonban ezzel a megközelítéssel egy második GT-variáns ugyanabban a génben felderítetlen maradhat.27 A célzott variánselemzés akkor fogadható el a legjobban, ha az egyes allélok patogén variánsát egy érintett egyénben azonosították.

Variánsok kurátora és szabványosítási kezdeményezések

Az elmúlt években számos kezdeményezés született a molekuláris leletek elemzésének és jelentésének irányítására, különösen a variánsok osztályozása tekintetében, amikor a patogenitást tulajdonítják. Az Egyesült Államokban az American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) és az Association for Molecular Pathology (AMP) 2015-ben iránymutatásokat tett közzé a variánsok értelmezésére vonatkozóan, amelyek keretet biztosítanak a klinikai molekuláris laboratóriumok számára.14 Bár ezek az iránymutatások rendkívül hasznosak voltak a laboratóriumi gyakorlatban, nem betegségspecifikusak, és az egyes betegségállapotokra alkalmazva jelentős kihívások maradnak. E korlátozás kezelésére, valamint a klinikai genomikai adatok minőségének, konzisztenciájának és a hozzájuk való hozzáférésnek a javítása érdekében a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) által finanszírozott ClinGen forrás olyan kezdeményezéseket vezet, mint a variánskurációs szakértői testületek (Variant Curation Expert Panels, VCEP) létrehozása. Minden egyes VCEP intézményközi, egymást kiegészítő szakterületekről, a hematológia és a genetika területéről, a tudományos életből és az iparból érkező szakértőkből álló csapatból áll, akik együttműködve dolgoznak azzal a céllal, hogy az ACMG-kritériumokat bizonyos génekre vagy rendellenességekre adaptálják28.

A 2018-ban létrehozott és az Amerikai Hematológiai Társaság által támogatott vérlemezke-rendellenességek variánskurációs szakértői csoport (VCEP) 28 nemzetközi, a hematológia és a genetika területén jártas tudósból és klinikusból áll, és az ACMG szabályainak adaptálásán dolgozik az ITGA2B és az ITGB3 variánsainak értelmezéséhez. Az együttműködés céljai közé tartozik, hogy magas színvonalú, nyilvánosan elérhető variánskurációs adatokat állítson elő, és olyan keretrendszert hozzon létre a GT variánskurációhoz, amely lehetővé teszi mások számára, hogy szisztematikusan és átfogóan közelítsék meg a klinikai és kutatási környezetben előforduló genetikai adatokat.

A VCEP a prevalenciára vonatkozó becslések és populációs adatok alapján olyan allélfrekvencia-kritériumokat határozott meg, amelyek végül önálló, erős vagy támogató bizonyítékként szolgálnak a variánsok jóindulatúnak minősítéséhez, ami nehéz feladat olyan ritka rendellenességek esetében, amelyekre nem állnak rendelkezésre pontos előfordulási adatok. A klinikai szakértelem kulcsfontosságú volt a fenotípus meghatározásában a klinikai megjelenés (vérzéses fenotípus) és a klinikai laboratóriumi szempontból (vérlemezke-aggregációs és glikoprotein-expressziós vizsgálatok), amelyek együttesen egyedülállóak a GT esetében. A betegség molekuláris biológiájának ismerete lehetővé tette az erre a betegségállapotra nem alkalmazható kódok kiküszöbölését, és a szegregációs elemzés pontjait a betegség öröklődésének, alacsony gyakoriságának és sajátos klinikai fenotípusának figyelembevételével módosították. Különös figyelmet fordítottak azon vizsgálatok típusának meghatározására, amelyek különböző in vivo és in vitro rendszerekben és modellekben minőségi funkcionális bizonyítékot szolgáltatnak. A betegségre meghatározott szabályokat a variánsok egy részhalmazán teszteltük, amelyek 3 csillagos minősítéssel kerülnek feltöltésre a ClinVarba. A jóváhagyott ClinGen VCEP által értékelt változatok az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyási címkéjét is megkapják. A GT-re vonatkozó szabályspecifikációk részletes leírása hamarosan elérhető lesz a nyilvánosság számára.

KEZELÉS

A GT-ben szenvedő betegek számára előnyös, ha olyan központban kezelik őket, amely az örökletes vérzési rendellenességek terén szakértelemmel rendelkezik, és olyan személyzethez férnek hozzá, akik a nap bármely szakában képesek ajánlásokat és kezelést adni, továbbá előnyös, ha közvetlenül kapnak orvosi figyelmeztetéseket, valamint sürgősségi orvosi kapcsolattartási és kezelési információkat, amelyeket sürgős ellátás igénybevételekor olyan klinikusoktól kell bemutatniuk, akik nem ismerik az esetük történetét. A vérzésveszélyt fokozó, vény nélkül kapható gyógyszerek, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők és az aszpirin készítmények elkerülésére vonatkozó felvilágosítást kell nyújtani. A vényköteles gyógyszereket, amelyek befolyásolhatják a vérzéscsillapítást, gondosan ellenőrizni kell.29

Hemosztatikus kezelés

A GT-ben szenvedő betegek vérzéseinek kezelése magában foglalja az akut vagy krónikus vérzés kezelését és a vérzéses szövődmények megelőzését a beavatkozások körül. A kezelés megválasztása a vérzés súlyosságától (1. táblázat), a rendelkezésre álló készítményektől és a terápiára adott korábbi válaszoktól függ, és bizonyos szempontból hasonló a más súlyos vérzési rendellenességben szenvedő betegek kezeléséhez. Megjegyzendő, hogy a desmopressin (DDAVP), amelyet a von Willebrand-kórban és a vérlemezkefunkció egyéb enyhébb rendellenességeiben gyakran alkalmaznak, korlátozott klinikai hasznossággal bír a GT kezelésében (1. táblázat).

1. táblázat.A Glanzmann-trombaszténia (GT) vérzéseinek kezelésére rendelkezésre álló intézkedések és gyógyszerek.

A rekombináns aktivált VII. faktort (rFVIIa) az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az FDA engedélyezte a GT-ben szenvedő betegek kezelésére. Ennek a gyógyszernek a jóváhagyása megváltoztatta a GT kezelését, és jobb hemosztatikus eredményeket tett lehetővé minden betegnél, különösen azoknál, akik nem reagálnak a vérlemezke-transzfúzióra. Az optimális adagolás és az adagok intervalluma központonként és klinikai helyzettől függően változik. Akut vérzés esetén a tipikus adagok 90 mcg/kg intravénásan (IV) 2-6 óránként a vérzéscsillapítás eléréséig (legalább 3 adag). A perioperatív adagolás 90 mcg/kg közvetlenül a műtét előtt és kétóránként a beavatkozás alatt, valamint 2-6 óránként a műtét után a műtét utáni vérzés megelőzése érdekében.30 A gyógyszer hatékonysága az akut vérzés kezelésében magas31 , ha a vérzés korai szakaszában kezdik és más vérzéscsillapító kezeléssel kombinálva alkalmazzák. Hasznos a perioperatív kezelésben is.32 Bár előfordultak tromboembóliás esetek rFVIIa terápia során GT betegeknél, a gyógyszer továbbra is biztonságos gyógyszer ebben a populációban, a mellékhatások aránya alacsony.

Transzfúzió

A GT-ben szenvedő betegeknél nagy az izoantitestek kialakulásának kockázata, a betegek akár 30%-ánál is kialakulhatnak anti-GPIIb/IIIa vagy anti-HLA antitestek a vérlemezke transzfúzió után.33 A korai stop kodonokat okozó és a GPIIb/IIIa hiányához vezető patogén variánsokkal rendelkező betegeknél a legnagyobb a GPIIb/IIIa-ellenes alloimmunizáció kockázata a más típusú variánsokkal rendelkezőkhöz képest (81% vs. 25%).34 Ha ezek az antitestek kialakulnak, a beteg már nem reagálhat a vérlemezke-transzfúzióra. Emiatt a vérlemezke-transzfúziót csak nagy műtétek, életveszélyes vérzések és olyan jelentős vérzések esetén szabad fenntartani, amelyek nem reagálnak a fenti intézkedésre. A reproduktív korú nőknél ideális esetben kerülni kell a transzfúziót, mivel az antitestek áthatolhatnak a placentán és hatással lehetnek a magzatra.35

Csontvelőátültetés

Allogén őssejtátültetést sikeresen végeztek kiválasztott, súlyos, visszatérő vérzésben szenvedő betegeknél csökkentett intenzitású kondicionálással, jó klinikai eredményekkel.3736 A recipiensben a transzplantátumot érintő trombocitaellenes antitestek jelenléte továbbra is kihívást jelent ebben a betegpopulációban.38

Várandósság

A GT-ben szenvedő terhes nőknél magas a szövődmények aránya, és a legjobb, ha egy erre szakosodott központban, multidiszciplináris csapattal kezelik őket. Bár a legtöbb szövődmény a vérzéssel kapcsolatos és a szüléskor jelentkezik, a terhes GT-betegek kezelését már a szülés előtti időszakban el kell kezdeni. Fontos a terhességgel kapcsolatos kockázatokról szóló tanácsadás és a vérszerinti családokban az apa szűrése a veszélyeztetett magzatok azonosítása érdekében. A terhesség alatti HLA- vagy GPIIb/IIIa antitestek azonosítása, amelyek a betegek akár 70%-ánál jelen vannak, kulcsfontosságú a szülés megtervezéséhez. Általában a regionális érzéstelenítés ellenjavallt, és hüvelyi szülés esetén rFVIIa és antifibrinolitikumokkal történő támogatásra van szükség, császármetszés esetén pedig lehetőség van vérlemezke-transzfúzióra.39 A szülés utáni elsődleges vérzés gyakori, és a nők nagy részének vörösvérsejt-transzfúzióra lesz szüksége. A klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a rendellenesség fenotípusos változékonysága miatt a GT-ben szenvedő terhes nők mintegy fele nem tud a diagnózisról.35

A jövő irányai

A génterápia rendkívül ígéretes a GT-ben szenvedő betegek gyógyítása szempontjából, és jelentős előrelépés történt a különböző technikák, vektorok és modellorganizmusok alkalmazásával.4240 Azonban még további előrelépésekre van szükség, amelyek lehetővé teszik a biztonságos transzgénszállítást és a stabil expressziót humán modellekben.33

Folyamatban lévő kihívások

A patofiziológia megértésében elért előrelépések, a klinikai laboratóriumi technikákhoz való viszonylag könnyű hozzáférés és a kezelési lehetőségek (például az rFVIIa) legújabb fejlesztései ellenére számos kihívás marad az e ritka betegségben szenvedő betegek ellátásában. A GT diagnosztizálásához és kezeléséhez szükséges szakértelemmel és erőforrásokkal rendelkező klinikusokhoz és laboratóriumokhoz való hozzáférés nehéz, különösen a világ korlátozott erőforrásokkal rendelkező területein. A nagyszabású adatelemzés és a klinikai kutatás problémás, tekintettel a rendelkezésre álló betegek korlátozott számára és a ritka rendellenességek rendkívül korlátozott finanszírozására. A Hemofília Világszövetségen keresztül a klinikai ellátásra irányuló kezdeményezések és a multinacionális együttműködések, köztük a Glanzmann Thrombasthenia Registry a klinikai eredmények elemzésére, valamint a molekuláris adatok megosztása a nyilvánosan hozzáférhető adatbázisok létrehozásával fontos lépéseket tettek a hiányosságok áthidalására. Azonban több beruházásra van szükség ahhoz, hogy időben garantálni lehessen a DeepL minőségi ellátást, amíg a betegség valódi gyógymódját ki nem fejlesztik.

Lábjegyzetek

  • A cikk legfrissebb információi, az online kiegészítők és a szerzőséggel kapcsolatos információk & közzététele az online változatban olvashatók: www.haematologica.org/content/105/4/888
  • Elhangzott 2019. december 18-án.
  • Accepted February 7, 2020.
  1. Hematology. Academic Press: San Diego; 2000. Google Scholar
  2. Caen J, Cousin C. “In vivo” trombocita adhéziós zavar a Willebrand-kórban és a Glanzmann trombaszténiában. Vizsgálatok értelmezése. Nouv Rev Fr Fr Hematol. 1962; 2:685-694. PubMedGoogle Scholar
  3. Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC. Veleszületett vérzési rendellenességek hosszú vérzési idővel és normális vérlemezkeszámmal: I. Glanzmann trombaszténia (tizenöt beteg beszámolója). Am J Med. 1966; 41(1):4-26. https://doi.org/10.1016/0002-9343(66)90003-9Google Scholar
  4. Nurden AT, Caen JP. Kóros trombocita glikoprotein mintázat három Glanzmann trombaszténiás esetben. Br J Haematol. 1974; 28(2):253-260. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1974.tb06660.xGoogle Scholar
  5. Phillips DR, Agin PP. Trombocitamembrán-hibák Glanzmann trombaszténiában. Bizonyíték két fő glikoprotein csökkent mennyiségére. J Clin Invest. 1977; 60(3):535-545. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI108805Google Scholar
  6. NORD Resource Guide Orphan Disease Update 2019 április 8. 2019. Google Scholar
  7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X. Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models. Blood. 2011; 118(23):5996-6005. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365635Google Scholar
  8. Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. A tünetek bemutatása és mintázata 382 iráni Glanzmann-trombaszténiás betegnél. Am J Hematol. 2004; 77(2):198-199. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.20159Google Scholar
  9. George JN, Caen JP, Nurden AT. Glanzmann trombaszténia: a klinikai betegség spektruma. Blood. 1990; 75(7):1383-1395. PubMedGoogle Scholar
  10. Marder VJ. Hemosztázis és trombózis: alapelvek és klinikai gyakorlat: Wolters Kluwer Health. 2012. Google Scholar
  11. Coller BS, Shattil SJ. A GPIIb/IIIa (integrin alfaIIbbeta3) odüsszeia: egy receptor technológia által vezérelt saga csavarokkal, fordulatokkal és még kanyarral is. Blood. 2008; 112(8):3011-3025. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-06-077891Google Scholar
  12. Coller BS, Seligsohn U, Peretz H, Newman PJ. Glanzmann trombaszténia: új meglátások történeti perspektívából. Semin Hematol. 1994; 31(4):301-311. PubMedGoogle Scholar
  13. Nurden AT, Pillois X. ITGA2B és ITGB3 génmutációk a Glanzmann trombaszténiával összefüggésben. Thrombocyták. 2018; 29(1):98-101. Google Scholar
  14. Richards S, Aziz N, Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a Joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5):405-424. PubMedhttps://doi.org/10.1038/gim.2015.30Google Scholar
  15. Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K. Az alfaIIbbeta3 új gain-of-function mutációinak kimutatása: összefüggés a makrotrombocitopéniával és a glanzmann trombaszténia-szerű fenotípussal. Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(2):77-86. Google Scholar
  16. Bury L, Malara A, Gresele P, Balduini A. A konstitúciósan aktivált integrin alfaIIbbeta3 által generált outside-in jelátvitel károsítja a proplateletképződést a humán megakariocitákban. PLoS One. 2012; 7(4):e34449. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0034449Google Scholar
  17. Nurden AT, Nurden P. Congenital platelet disorders and understanding of platelet function. Br J Haematol. 2014; 165(2):165-178. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google Scholar
  18. Lowe GC, Lordkipanidze M, Watson SP, Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost. 2013; 11(9):1663-1668. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12332Google Scholar
  19. Harrison P. The role of PFA-100 testing in the investigation and management of haemostatic defects in children and adults. Br J Haematol. 2005; 130(1):3-10. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05511.xGoogle Scholar
  20. Gresele P, Az öröklött trombocita funkciózavarok diagnózisa: az ISTH SSC útmutatása. J Thromb Haemost. 2015; 13(2):314-322. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12792Google Scholar
  21. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Comparison of multiple electrode aggregometry with lumiaggregometry for the diagnosis of patients with mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2017; 15(10):2045-2052. Google Scholar
  22. Miller JL. Glikoprotein-analízis a vérlemezke-rendellenességek diagnosztikai értékeléséhez. Semin Thromb Hemost. 2009; 35(2):224-232. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0029-1220330Google Scholar
  23. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA. A LAD-1/variáns szindrómát a FERMT3 mutációi okozzák. Blood. 2009; 113(19):4740-4746. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-10-182154Google Scholar
  24. Westbury SK, Canault M, Greene D. Expanded repertoire of RASGRP2 variants responsible for platelet dysfunction and severe bleeding. Blood. 2017; 130(8):1026-1030. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-03-776773Google Scholar
  25. Tholouli E, Hay CR, O’Gorman P, Makris M. Acquired Glanzmann’s thrombasthenia without thrombocytopenia: a severe acquired autoimmune bleeding disorder. Br J Haematol. 2004; 127(2):209-213. PubMedGoogle Scholar
  26. Nurden AT. Szerzett Glanzmann trombaszténia: Az antitestektől a trombocitaellenes gyógyszerekig. Blood Rev. 2019; 36:10-22. Google Scholar
  27. Nurden AT. Glanzmann trombaszténia. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:10. PubMedhttps://doi.org/10.1186/1750-1172-1-10Google Scholar
  28. Resource CG.Google Scholar
  29. Grainger JD, Thachil J, Will AM. Hogyan kezeljük a trombocita glikoprotein defektusokat; Glanzmann trombaszténia és Bernard Soulier szindróma gyermekeknél és felnőtteknél. Br J Haematol. 2018; 182(5):621-632. Google Scholar
  30. NovoSeven RT . Plainsboro, NJ; 2019. Google Scholar
  31. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M. Prophylactic and therapeutic recombinant factor VIIa administration to patients with Glanzmann’s thrombasthenia: Results of an international survey. J Thromb Haemost. 2004; 2(7):1096-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00767.xGoogle Scholar
  32. Poon MC, d’Oiron R, Zotz RB. A nemzetközi, prospektív Glanzmann Thrombasthenia Registry: kezelés és eredmények a sebészeti beavatkozásban. Haematologica. 2015; 100(8):1038-1044. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.121384Google Scholar
  33. Poon MC, Di Minno G, d’Oiron R, Zotz R. New Insights Into the Treatment of Glanzmann Thrombasthenia. Transfus Med Rev. 2016; 30(2):92-99. Google Scholar
  34. Fiore M, Firah N, Pillois X, Nurden P, Heilig R, Nurden AT. Az alfaIIbbeta3 elleni trombocita-antitestképződés természetes lefolyása a Glanzmann trombaszténiás betegek francia kohorszában. Haemophilia. 2012; 18(3):e201-209. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02744.xGoogle Scholar
  35. Siddiq S, Clark A, Mumford A. A Glanzmann trombaszténia terhesség kezelésének és kimenetelének szisztematikus áttekintése. Haemophilia. 2011; 17(5):e858-869. PubMedGoogle Scholar
  36. Bellucci S, Damaj G, Boval B. Csontvelőátültetés súlyos Glanzmann-trombaszténiában trombocitaellenes alloimmunizációval. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(3):327-330. PubMedGoogle Scholar
  37. Ramzi M, Dehghani M, Haghighat S, Nejad HH. Őssejt-transzplantáció súlyos Glanzmann trombaszténiában egy felnőtt betegnél. Exp Clin Transplant. 2016; 14(6):688-690. Google Scholar
  38. Nurden AT, Pillois X, Wilcox DA. Glanzmann trombaszténia: a tudomány jelenlegi állása és a jövő irányai. Semin Thromb Hemost. 2013; 39(6):642-655. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0033-1353393Google Scholar
  39. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW. Az örökletes trombocita rendellenességek áttekintése a kezelésükre vonatkozó iránymutatásokkal az UKHCDO nevében. Br J Haematol. 2006; 135(5):603-633. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.xGoogle Scholar
  40. Wilcox DA, Olsen JC, Ishizawa L. Az integrin béta(3)-alegység megakariocita célzott szintézise a Glanzmann trombaszténia fenotípusos korrekcióját eredményezi. Blood. 2000; 95(12):3645-3651. PubMedGoogle Scholar
  41. Fang J, Hodivala-Dilke K, Johnson BD. A trombocita-specifikus integrin, az alfaIIbbeta3 terápiás expressziója a Glanzmann-trombaszténia egérmodelljében. Blood. 2005; 106(8):2671-2679. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4619Google Scholar
  42. Sullivan SK, Mills JA, Koukouritaki SB. Magas szintű transzgén-expresszió indukált pluripotens őssejtből származó megakariocitákban: a Glanzmann trombaszténia korrekciója. Blood. 2014; 123(5):753-757. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-10-530725Google Scholar

Leave a Reply