Articles / november 13, 2021

Frontiers in Immunology

Introduction

Az immunizációval történő elsődleges megelőzés és a COVID-19 specifikus kezelésének hiányában mégis rendelkezésre állhatnak ésszerű kezelési stratégiák. A vírusreplikációt közvetlenül befolyásoló terápiák mellett , immunterápiákat javasoltak a vírus által kiváltott gyulladás hatásainak csökkentésére (2). Ezek közé tartozik a kortikoszteroid-kezelés, amely immunszuppresszív hatása miatt nem ajánlott, mivel a nem kezelt alanyokhoz képest rosszabb kimenetelhez vezethet. A specifikusabb megközelítések az IL-6, a TNFα, a Janus kináz (JAK1/JAK2) gátlók és az 1-es típusú inteferonok ellen irányulnak. Végül a komplementrendszert is célpontnak tekintik (3-5). Ezek a paraméterek prognosztikai jelentőségűek lehetnek, mivel úgy tűnik, hogy az IL6/interferon IFɤ aránya előre jelzi a betegség súlyosságát (6).

Az a felismerés továbbá, hogy a vírus a membránhoz kötött angiotenzin konvertáló enzim 2-t (ACE2) használja belépési pontként, potenciális stratégiákat nyit meg e rendszer aktivitásának módosítására. Felvetődött, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása, amelyek az ACE2 szabályozott expressziójához vezetnek, káros lehet (7). E vegyületek lehetséges jótékony hatásáról szóló alternatív vélemény is megfogalmazódott (8), amely az enzim fiziológiásan gyulladáscsökkentő és védő hatásán alapul. Ezt az ellentmondást nemrégiben világosan felvázolták (9, 10). A kihívás az ACE2 mint belépési pont csökkentése anélkül, hogy a gyulladásos reakciót súlyosbítanánk, miután a fertőzés bekövetkezett.

ACE2 csökkentése a Covid-19 belépésének csökkentésére?

A mechanisztikus eredmények alapján az ACE2 expressziójának csökkentése csökkentené a vírus szervezetbe való belépési pontjainak számát az elsődleges fertőzés során és potenciálisan a szervezeten belüli terjedését. Mindkettőnek potenciálisan enyhébb klinikai lefolyást kellene eredményeznie. Úgy tűnik, hogy a SARS-fertőzésre fogékony sejtek elsősorban a II. típusú pneumociták, az ileális abszorpciós enterociták és az orr goblet szekréciós sejtjei (11). Ezért érdemes lehet olyan mechanizmust azonosítani, amely csökkenti a membrán ACE2 expresszióját ezeknél a sejteknél (szem előtt tartva a lehetséges negatív következményeket). Egy ilyen megközelítés plauzibilitásának növelése érdekében hasznos lenne követni a hagyományos kínai gyógyászati (TCM) megközelítések sikeres alkalmazásáról szóló jelentéseket. A TCM egyik leggyakrabban használt vegyülete a glycyrrhiza glabra, azaz az édesgyökér növény kivonatát tartalmazza (12), és kölcsönhatásba lép az angiotenzin-aldoszteron rendszerrel: Az egyik aktív összetevője a glicirrizin (GL), amely az emberek bélrendszerében metabolizálódik a szisztémásan aktív metabolit glicirrizinsavvá (GA). A GL és a GA beadásának számos releváns hatása van: A GA elsősorban a 11-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (11bHSD) nevű enzimet gátolja, mind az 1-es, mind a 2-es típust (13). Itt a 2. típus (11bHSD2) jelenik meg. Gátlása lehetővé teszi, hogy a kortizol hozzáférjen a mineralokortikoid-receptorokhoz (MR) az aldoszteron-specifikus perifériás szövetekben, többek között a vesében, a tüdőben, az orrban és az endotélsejtekben, amelyekben ez egyébként nem lenne lehetséges. Ez azáltal érhető el, hogy a kortizol intracellulárisan gyorsan lebontja a kortizolt, hogy az aldoszteron hozzáférhessen a receptorhoz. Más szóval, ennek az enzimnek a gátlása az MR aldoszteronhoz hasonló aktiválódásához vezet a kortizolon keresztül, és hasonlíthat a magas aldoszteronszint hatásaihoz ezekben a szervekben. Ebben az összefüggésben érdekes, hogy a magas aldoszteronszintek az ACE2 downregulációjához vezetnek a vesében (14), egy olyan szövetben, amely a 11bHSD2-t a tüdő- és orrhámsejtekhez, azaz a COVID-19 fő belépési pontjaihoz hasonlóan expresszálja, míg az MR-antagonizmus számos szövetben ellentétes hatást fejt ki (15). Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy bizonyos körülmények között az aldoszteroncsökkentő vegyületek, mint az enalapril, az ACE2 expressziójának növekedéséhez vezethetnek (16, 17).

A GA vagy a GL közvetlen antivirális hatása

Érdekes módon a GL vagy aktív metabolitja, a GA antivirális hatást fejtenek ki a rokon SARS-koronavírusra (18, 19) sejtkultúrában: A betegek plazmamintáival fertőzött Verum sejtek szignifikánsan csökkent vírusfelszívódást és szaporodási sebességet mutattak, ha a GL-t együttesen adták (18); hasonló hatást írtak le Chen és munkatársai egy Vero-E6 sejtvonalban, azonban egy fRhK4 sejtvonalban nem észleltek hatást (19). Fontos, hogy a GA-t, a szájon át történő beadás után szisztémásan aktív vegyületet nem vizsgálták, ami miatt ezek az eredmények potenciálisan relevánsak a helyi (inhalációs) vagy intravénás beadásra vonatkozóan. Egy humán légúti sejtekkel végzett vizsgálatban a GA, de a GL nem mutatott hatást a humán légúti szinciális vírus fertőzési arányára (20). Ezek az MR-en kívüli közvetlen vírusellenes hatások egy további, de ismeretlen mechanizmusra utalnak. Ebben az összefüggésben fontos lehet megjegyezni, hogy az ACE2 mellett a TMPRSS2 szerinproteáz is szükséges a sejt fertőzéséhez (21). Ennek az enzimnek a proteázgátlóval történő gátlását javasolták terápiás beavatkozásként a szerzők. A TMPRSS2 szerepet játszik mind a korona-, mind az influenzavírus-fertőzésben (22). Érdekes módon ennek az enzimnek az expresszióját a GA szabályozza (23), ami magyarázatot adhat a GL szélesebb körű antivirális hatásaira (24). Az androgének szabályozzák (23), ami részben magyarázhatja a COVID-19 fertőzések klinikai kifejeződésének nemi különbségeit.

Az ACE2 gyulladásgátlása és a glicirrizin gyulladáscsökkentő hatása

A csökkent ACE2-expresszió downstream következményei a fentiekben vázoltak szerint némileg ellentmondásosak (25). Az ACE2 aktivitása általában védő hatású, beleértve a tüdőszövetet is (26). Ezt úgy éri el, hogy elnyomja az endotoxin (LPS) receptor, azaz a toll-like receptor 4 (TLR4) aktiválódásának következményeit, és ennek következtében a tüdőben fellépő kapcsolódó gyulladást (endotoxinvihar) (27): Az ACE2-túltengés ebben a vizsgálatban gátolta az LPS által kiváltott gyulladást. Ezért az ACE2 csökkent expressziója aggasztónak tekinthető. Ebben az összefüggésben a glicirrizinnek egy másik tulajdonsága is fontossá válik, mégpedig az immunmoduláló hatása. Ezek közül a legjobban ismert a TLR4-függő mechanizmusok antagonista hatása. A GA TLR4 antagonista hatása csökkenti a gyulladást számos szövetben, így a tüdőben is (28). Ezenkívül a GL a TLR4 expressziójának csökkenéséhez vezetett a szívben és a tüdőben a gyulladás LPS modelljében. Ezt a citokinfelszabadulás, azaz a TNFα, az IL6 és az IL1ß felszabadulásának jelentős csökkenése kísérte (29). Ezzel összhangban a GL védő hatású a TLR4 aktivátor LPS által kiváltott akut légzési distressz szindrómában egerekben (28). A tüdőn belüli gyulladáscsökkentő potenciált Streptococcus aureus fertőzés egérmodelljében is kimutatták, ahol a GL intraperitoneális beadása széles körben elnyomta a gyulladásos markereket (30). Ezek az eredmények összhangban vannak a GL vagy GA gyulladásos útvonalakat gátló aktivitásával, a TLR4-en keresztül (31-34). A GL tüdő- és szívgyulladás elleni mechanizmusa részben közvetett módon, a myeloid származású szuppresszor sejtek (MDSC) és a CD11b+Gr1 myeloid sejtek arányának megváltoztatásával történhet (29). Összességében a GL TLR4-aktivitást gátló hatása a kevésbé aktív ACE2 után gyulladáscsökkentő aktivitást indukálhat (35). Emellett a GA a klasszikus, de nem az alternatív komplement útvonal szuppressziójához vezet (36). Végül az interferon-szekrécióra gyakorolt hatást írtak le: a glycyrrhiza-kivonat az interferon 1ß fokozott szekrécióját eredményezi a felső és alsó légúti sejtekben (20), hasonlóan a GL és a GA hatásához egerekben, amint azt szérummintákban meghatározzák (37); továbbá a GL csökkenti a halálos dózisú influenzavírussal fertőzött egerek halálozását interferon ɤ és T-sejt-függő módon (38). Ezek a gyulladáscsökkentő mechanizmusok a központi idegrendszerben is fontosak lehetnek (39, 40), és ezért védelmet nyújthatnak a COVID-19 fertőzés neurológiai és pszichiátriai következményei ellen.

A gyakorlati szempontból az is lényeges lehet, hogy a COVID-19-hez hasonló coronavírus SARS Co-V gyakran vezetett artériás hipotenzióhoz (25), ami nem ritka gyulladásos folyamatokban. Ez a potenciálisan kritikus tünet is leküzdhető a glicirrizinnel, amely a vérnyomás emelkedéséhez vezet (13). A vázlatos áttekintést lásd az 1. ábrán.

1. ÁBRA

1. ábra. A glicirrizin hatásának sematikus modellje: A COVID-19 bejutása a sejtekbe az ACE2 közvetítésével történik, a TMPRSS2 társfaktorral. Az ACE2 expresszióját a mineralokortikoid-receptorok (MR) szabályozzák: Az MR aktiválása az ACE2 expressziójának csökkenéséhez vezet; a GA gátolja a 11βHSD2-t, ami lehetővé teszi, hogy a kortizol aktiválja az MR-t, amit az ACE2 lefelé szabályozása követ (1. nyíl). A TMPRSS2 érzékenyíti az ACE2-t a vírus sejtbe történő frissítésére. A GA a TMPRSS2 csökkent expressziójához vezet, és ezért további mechanizmust biztosíthat a vírus sejtbe jutásának korlátozására (2. nyíl). Az ACE2 gyulladáscsökkentő mechanizmussal rendelkezik az angiotenzin 1-7 és az angiotenzin 1-9 generálásával. A MAS vagy az angiotenzin 2 receptorok aktiválásán keresztül a gyulladásos útvonalak elnyomódnak. Ide tartozik a membrán TLR4 receptor csökkent expressziója és/vagy aktivációja is (balra), azaz a csökkent ACE2-expresszió problémásnak tekinthető (35). A GA azonban az ACE2 aktiválódásától függetlenül közvetlenül gátolja a TLR4-et (3. nyíl). (ϕ és megszakított vonalak jelképezik a gátlást; piros folyamatos vonalak jelképezik az aktivációt).

Diszkusszió

Sok kérdés maradt nyitva. Mi a szerepe az oldható vs. membránhoz kötött ACE2-nek? Lehet-e szerepe az oldható ACE2-nek a membránfoglaltság védelmében? Ezt nemrégiben javasolták sejtkultúrás kísérletek eredményei alapján (41). Ez azonban némileg ellentmondhat annak a megfigyelésnek, hogy a szívelégtelenségben szenvedő, magas kockázatúnak tekintendő személyeknél magas az oldható ACE2 szintje (42). Mi a különbség a különböző szervekben 11bHSD2-expresszióval vagy anélkül? Mi a szerepe a plazmaaldoszteron egyidejű ellenszabályozó csökkentésének a 11bétaHSD2-gátló adásával? Ezekre a kérdésekre megfelelő klinikai vizsgálatokban lehet választ adni. Az ACE2 enzim végtermékének, azaz az angiotenzin 1-7-nek, valamint a vérnyomásra gyakorolt lehetséges klinikai következményeknek a meghatározása segíthet néhány ilyen kérdés tisztázásában.

Fontos, hogy a glycyrrhizin összességében jól tolerálható. Az FDA GRAS (általánosan biztonságosnak tekintett) nyilatkozatával rendelkezik (13). Különösen a krónikusan alkalmazott 100 mg/nap adagig terjedő dózis biztonságos, és nem vezet olyan változásokhoz, amelyeket a nagyobb dózisok krónikus alkalmazásakor megfigyeltek. A nagy dózisok várható nemkívánatos hatásait, beleértve a magas vérnyomást és a hipokalémiát, azonban figyelemmel kell kísérni. A SARS-szal összefüggésben szájon át történő beadásra legfeljebb 300 mg-os, intravénás beadásra pedig körülbelül 240 mg-os adagot javasoltak (19). Chen és munkatársai azonban azt állítják, hogy ez a dózis az intravénás adagoláshoz túl alacsony lehet, figyelembe véve a vírusszaporodásra gyakorolt hatás EC50-es értékét. Meg kell állapítani, hogy ez a közvetlen hatás csak egy a három releváns mechanizmus közül, amelyekkel a COVID-19-hez kapcsolódó betegségfolyamatot meg lehet célozni. A WHO klinikai vizsgálatok regisztrációs weboldalán két nyílt klinikai vizsgálatot regisztráltak, egy randomizált nyílt vizsgálatot (ChiCTR2000029768) és egy esetsorozatot (ChiCTR2000030490). A vizsgálatban 300 mg glicirrizint alkalmaznak szájon át/nap, a másik vizsgálat dózisát nem közölték. Az alkalmazási mód megválasztásánál fontos figyelembe venni, hogy a GA által kiváltott hatás szempontjából a GL orális beadása döntő fontosságú, mivel a GL szisztémásan nem metabolizálódik GA-vá. A GL lokalizált hatásához azonban intravénás vagy inhalációs adagolásra lehet szükség, amelyet orális adagolással kell kombinálni. A potenciális primer prevenció alkalmazásához a további vizsgálatokhoz megfontolandó a 150 mg/nap szájon át történő pragmatikus dózisválasztás, mivel ez a dózis befolyásolja az MR aktivitását.

Következtetés

A glicirrizin széles körben elérhető és összességében biztonságos vegyület. Képes lehet csökkenteni az ACE2 expresszióját a tüdőben és ennek ellenére csökkenti a tüdőgyulladást. Érdemes lenne megfontolni ennek a vegyületnek a vizsgálatát egyfajta elsődleges megelőzés céljából, amely nem feltétlenül csökkenti a fertőzés kockázatát, de potenciálisan a betegség súlyosságát, és a már meglévő tünetek csökkentésében. Ez segíthetne csökkenteni a kritikusan beteg betegek számát, ami jelenleg túlterheli az egészségügyi rendszert.

Author Contributions

HM fogalmazta meg a kéziratot és a végleges változatot.

Conflict of Interest

HM szabadalommal rendelkezik a glicirrizinnek a terápiára refrakter depresszióban való alkalmazására.

A szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezte, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

Köszönet

HM köszönetet mond Laura Zumpanónak a kézirat átnézéséért és hasznos megjegyzéseiért.

1. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. A 2019. évi koronavírusos megbetegedés (COVID-19) farmakológiai kezelése: áttekintés. JAMA. (2020). doi: 10.1001/jama.2020.6019. .