Gamma-Glutamyl-Transferase und Metabolisches Syndrom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Sterblichkeitsrisiko

Gamma;-Glutamyl-Transferase (GGT) gilt als Biomarker für hepatobiliäre Erkrankungen und Alkoholkonsum/-missbrauch.1 GGT wird jedoch auch in extrahepatischen Geweben wie der Niere, den Nebenhoden, den Fibroblasten, den Lymphozyten und der Lunge gebildet.2-4 Die sich häufenden experimentellen Belege deuten darauf hin, dass GGT eine wichtige Rolle beim extrazellulären Abbau von Glutathion, dem wichtigsten Thiol-Antioxidans des Menschen, spielt. GGT erhöht die Verfügbarkeit von Cystein, um die intrazelluläre Resynthese von Glutathion (GSH) zu fördern und so oxidativem Stress entgegenzuwirken.2,5,6 GGT adsorbiert an zirkulierendes Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL) und kann dessen Oxidation katalysieren.7 Es wird im atheromatösen Kern koronarer Plaques exprimiert, wo es mit oxidiertem LDL und Schaumzellen kolokalisiert.8 GGT kann auch proinflammatorisch wirken, da es die Umwandlung des glutathionhaltigen Entzündungsmediators Leukotrien C4 in Leukotrien D4 vermittelt.9

Parallele Belege aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass eine höhere Serum-GGT mit der Entwicklung von Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD), einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Dyslipidämie10-13 und dem metabolischen Syndrom, verbunden ist.10 GGT-Werte korrelieren positiv mit neuen kardiovaskulären Risikofaktoren wie C-reaktivem Protein (CRP), Fibrinogen und F2-Isoprostanen14 und umgekehrt mit Antioxidantienwerten.15 Frühere Studien brachten erhöhte GGT-Werte mit der Sterblichkeit aufgrund von ischämischen Herz- und zerebrovaskulären Erkrankungen in Verbindung,16-18 haben sich jedoch nicht damit befasst, ob die Serum-GGT-Werte eine größere Belastung durch CVD-Risikofaktoren12,13,19 widerspiegeln oder ob GGT über diese Risikofaktoren hinaus einen zusätzlichen prognostischen Nutzen hat.20,21 Obwohl frühere Studien einzigartige Stärken hatten, wurden sie nicht für etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren oder CRP16,22-24 angepasst und hatten eine begrenzte Auswahl an Endpunkten.24

Wir untersuchten die klinischen Querschnittskorrelate der Serum-GGT und bewerteten im Längsschnitt, ob höhere Werte zukünftige CVD-Ereignisse und Mortalität in der Framingham Heart Study vorhersagten. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein erhöhter GGT-Serumspiegel mit einem erhöhten Risiko für ein neu auftretendes metabolisches Syndrom, für das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und für die Gesamtmortalität nach Berücksichtigung etablierter und neuer kardiovaskulärer Risikofaktoren verbunden ist. Wir postulierten, dass GGT das CVD-Risiko auch nach Berücksichtigung von vaskulären Risikofaktoren als zeitabhängige Variablen während der Nachbeobachtung vorhersagen würde.

Methoden

Studienteilnehmer

Die Framingham Offspring Study begann 1971 mit der Rekrutierung von 5124 Nachkommen der ursprünglichen Kohorten-Teilnehmer (und deren Ehegatten).25 Am zweiten Untersuchungszyklus (1978-1982) nahmen 3853 Nachkommen-Teilnehmer (1864 Männer, 1989 Frauen) teil. Von diesen wurden 402 aus folgenden Gründen ausgeschlossen: fehlende GGT-Daten (n=234, 6 %), vorbestehende CVD (n=151, 4 %) und fehlende Kovariatendaten (n=17, 0,4 %). Als vorbestehende CVD wurde das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung (Myokardinfarkt, Koronarinsuffizienz, Angina pectoris), einer peripheren Gefäßerkrankung (Claudicatio intermittens), einer zerebrovaskulären Erkrankung (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) oder einer Herzinsuffizienz definiert.26 Bei jeder vierjährigen Untersuchung im Rahmen der Heart Study unterzogen sich die Teilnehmer standardisierten Blutdruckmessungen, einer anthropometrischen Untersuchung, einer Anamneseerhebung, einer körperlichen Untersuchung und einer Laboruntersuchung der kardiovaskulären Risikofaktoren. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, und das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board des Boston Medical Center genehmigt.

Messungen und Definitionen

Der systolische und diastolische Blutdruck war der Durchschnitt von zwei ärztlich durchgeführten Messungen, die durchgeführt wurden, nachdem die Teilnehmer mindestens 5 Minuten im Sitzen geruht hatten, wobei ein Quecksilber-Blutdruckmessgerät verwendet wurde. Bluthochdruck war definiert als ein systolischer Blutdruck ≥140 mm Hg oder ein diastolischer Blutdruck ≥90 mm Hg oder die Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten. Derzeitiges Rauchen wurde anhand von Selbstauskünften definiert als regelmäßiges Rauchen von Zigaretten innerhalb des letzten Jahres. Der Alkoholkonsum wurde auf der Grundlage des von den Teilnehmern selbst angegebenen durchschnittlichen wöchentlichen Alkoholkonsums definiert. Die Serumtriglyceride, das Gesamt- und HDL-Cholesterin sowie der Blutzucker wurden nach einer nüchternen Nacht gemessen. Diabetes wurde durch einen Nüchternblutzucker von ≥126 mg/dL oder die Einnahme von oralen Hypoglykämika oder Insulin definiert.

Die Teilnehmer wurden nach einer nächtlichen Nüchternzeit (zwischen 10 und 12 Stunden), in der Regel zwischen 7.30 Uhr und 9 Uhr, einer Aderentnahme unterzogen. Das Blut wurde sofort zentrifugiert, und die Plasma- und Serumproben wurden bis zur Untersuchung bei -20°C gelagert. Die einheitliche Messung der GGT-Aktivität im Serum erfolgte spektrophotometrisch durch den Nachweis der Freisetzung von p-Nitroanilin bei 405 nm, das aus der Reaktion von γ-Glutamyl-p-Nitroanilid + Glycylglycin resultiert (Quest Diagnostics ).27 Das hochempfindliche C-reaktive Protein (CRP) wurde mit einem Dade Behring BN100 Nephelometer aus Proben gemessen, die ebenfalls beim zweiten Untersuchungszyklus der Nachkommen gewonnen wurden. Der durchschnittliche Intra-Assay-Variationskoeffizient für CRP betrug 3,8 %.

Querschnittskorrelate von GGT

Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Serum-GGT-Grundwert und CVD-Risikofaktoren und klinischen Kovariaten wie Alter, Geschlecht, systolischer und diastolischer Blutdruck, Bluthochdruck, LDL- und HDL-Cholesterin, Serumtriglyceride, Nüchternblutzucker, Diabetes, Body-Mass-Index (BMI), Raucherstatus und Alkoholkonsum. Wir verglichen die Serum-GGT-Werte je nach Vorhandensein eines metabolischen Syndroms zu Beginn der Studie anhand der modifizierten Kriterien des National Cholesterol Education Program (NCEP), die mindestens drei der folgenden Punkte erforderten: (1) erhöhte Triglyceride, ≥150 mg/dL; (2) HDL-Cholesterin <40 mg/dL oder <50 mg/dL; (3) Blutdruck ≥130 mm Hg systolisch, ≥85 mm Hg diastolisch oder unter antihypertensiver Therapie; (4) Nüchtern-Blutglukose ≥100 mg/dL; und (5) BMI ≥30 kg/m2.28 Wir haben den BMI durch einen erhöhten Taillenumfang ersetzt, da bei der Eingangsuntersuchung keine Messungen des Taillenumfangs vorgenommen wurden.

Prospektive Nachbeobachtung auf Zwischenfälle

Die Teilnehmer wurden prospektiv auf die Entwicklung des metabolischen Syndroms, auf Zwischenfälle von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (tödliche oder nicht tödliche koronare Herzkrankheit, periphere Gefäßerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen oder Herzinsuffizienz) und auf Todesfälle über eine maximale Nachbeobachtungszeit von 20 Jahren beobachtet. Alle CVD-Ereignisse und Todesfälle wurden von einem Gremium aus drei Prüfern systematisch überprüft, nachdem alle verfügbaren Praxis- und Krankenhausunterlagen, Labortestergebnisse, Sterbeurkunden und Autopsieberichte ausgewertet worden waren.

Statistische Analyse

Querschnittliche Korrelate der GGT

Die Verteilung der GGT-Werte war rechtsschief, daher wurde eine natürliche Log-Transformation vorgenommen. Um eine Aufwärtsverschiebung der log-GGT bei Männern im Vergleich zu Frauen zu berücksichtigen, haben wir die Verteilung innerhalb jedes Geschlechts standardisiert (Mittelwert=0, SD=1). Die Verteilungen der Serumtriglyzeride und des Alkoholkonsums waren schief und wurden ebenfalls log-transformiert. Die Querschnittskorrelate der GGT wurden mit Hilfe einer geschlechtsspezifischen multiplen linearen Regressionsanalyse ermittelt. Jedes potenzielle Korrelat wurde separat in alters- und geschlechtsbereinigten Modellen untersucht. Variablen, die in diesen Modellen bei α=0,05 statistisch signifikant waren, wurden in einer multivariablen Analyse mit schrittweiser Vorwärtsselektion ausgewertet; Kovariaten, die bei α=0,15 signifikant waren, wurden beibehalten.

Längsschnittanalyse von GGT und klinischen Ereignissen

Wir verwendeten die Cox-Proportional-Hazard-Regression, um die Assoziation von GGT in der Grundlinie zu untersuchen: (1) Metabolisches Syndrom, (2) CVD und (3) Gesamtmortalität über 20 Jahre. Wir konstruierten Cox-Modelle für gepoolte Geschlechter, da formale Tests der Interaktion (Geschlecht×log-GGT) für kein Ergebnis statistisch signifikant waren. Zunächst bestimmten wir das Risiko, das mit einem Anstieg der standardisierten log-transformierten GGT um eine Standardabweichung verbunden war. Die Grenzwerte für die geschlechtsspezifischen Quartile wurden auf der Grundlage der GGT-Verteilung aller Teilnehmer bei Studienbeginn (vor den Ausschlüssen) festgelegt. Wir verglichen das Risiko von Ereignissen in den Quartilen 2 bis 4 relativ zum niedrigsten Quartil und testeten auch auf einen linearen Trend über die Quartile hinweg.

Für das neu auftretende metabolische Syndrom untersuchte die primäre Analyse Ereignisse über die gesamte Studiendauer (20 Jahre), nachdem Teilnehmer mit metabolischem Syndrom zu Studienbeginn ausgeschlossen worden waren. Wir untersuchten auch das Risiko eines metabolischen Syndroms in Abhängigkeit von der GGT während der kurzfristigen Nachbeobachtung (8 Jahre). Ein neu aufgetretenes metabolisches Syndrom wurde durch das Vorhandensein der modifizierten NCEP-Diagnosekriterien bei jeder nachfolgenden vierjährlichen Untersuchung definiert.29 Da die Feststellung des metabolischen Syndroms die Teilnahme an den Untersuchungen der Herzstudie voraussetzte (während CVD oder Tod unabhängig von den Besuchen der Herzstudie festgestellt werden), beendeten wir die Nachbeobachtung am letzten Untersuchungstermin, wenn >2 aufeinanderfolgende Untersuchungszyklen nicht besucht wurden. Die Cox-Modelle wurden zunächst um Faktoren bereinigt, die nichts mit der Definition des metabolischen Syndroms zu tun hatten: Alter, Geschlecht, Alkoholkonsum und log-CRP. In einer sekundären Analyse wurde untersucht, ob GGT nach zusätzlicher Adjustierung für BMI, Nüchternblutzucker, systolischen und diastolischen Blutdruck, Serumtriglyceride und Rauchen ein neu auftretendes metabolisches Syndrom vorhersagte.

Für Analysen, die GGT mit dem Risiko für das Auftreten von CVD und Tod in Verbindung brachten, wurden alters- und geschlechtsbereinigte kumulative Inzidenzkurven erstellt, um das Risiko über die GGT-Quartile hinweg darzustellen. Die Cox-Modelle zur Schätzung des Risikos für das Auftreten von CVD und Mortalität wurden um Alter, Geschlecht, BMI, Diabetes, systolischen Blutdruck, blutdrucksenkende Mittel, das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin, aktuelles Rauchen und Alkoholkonsum bei Studienbeginn bereinigt. Darüber hinaus bereinigten wir die Serumkreatininkonzentration und den Bildungsgrad (postsekundär oder nicht) als Indikator für den sozioökonomischen Status in den CVD-Modellen. Darüber hinaus bereinigten wir die Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST, ALT), da Berichte einen Zusammenhang zwischen diesen Enzymen und CVD und dem metabolischen Syndrom hergestellt haben.30,31 Zusätzlich bereinigten wir für: (1) CRP zu Beginn der Studie; (2) CRP zu Beginn der Studie und alle anderen Kovariaten, die als zeitabhängige Variablen modelliert wurden (aktualisiert bei jeder nachfolgenden vierjährlichen Framingham-Untersuchung). Wir untersuchten die Diskriminierung von Modellen, die klinische Kovariaten und log-GGT mit und ohne log-CRP enthielten, um den inkrementellen Wert des letzteren nach Berücksichtigung von GGT unter Verwendung der c-Statistik zu bestimmen. In den Cox-Modellen bestätigten wir, dass die Annahme der Proportionalität des Risikos erfüllt war.32 Die statistischen Analysen wurden mit SAS Version 8.2 (Cary, NC) durchgeführt und ein zweiseitiger Wahrscheinlichkeitswert ≤0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Querschnittskorrelate von GGT

Teilnehmer in höheren GGT-Quartilen waren älter, hatten einen höheren BMI und wiesen mit größerer Wahrscheinlichkeit Bluthochdruck sowie erhöhte Lipide, Nüchternblutzucker und CRP auf (Tabelle 1; P<0,001 für Quartil-Trend). Im höchsten Quartil hatten 81,4 % der Männer und 86,9 % der Frauen GGT-Werte innerhalb des normalen Referenzbereichs (z. B. Männer ≤50 U/L, Frauen ≤40 U/L). Im Querschnitt war das Vorhandensein eines metabolischen Syndroms mit höheren GGT-Werten bei Männern (24,9±15,3 versus 18,9±14,7 U/L; P<0,001) und Frauen (19,8±15,0 versus 11,4±9,2 U/L; P<0,001) verbunden. In schrittweisen multiplen Regressionsmodellen (siehe ergänzende Materialien, online verfügbar unter http://atvb.ahajournals.org) war die log-GGT positiv assoziiert mit dem Alter (P=0,009), dem männlichen Geschlecht, dem Rauchen, dem BMI, dem LDL-Cholesterin, den Serumtriglyzeriden, dem Alkoholkonsum, dem diastolischen Blutdruck, der Hypertoniebehandlung (P≤0,001 für alle) und dem Nüchternblutzucker (P=0,004). Die oben genannten Faktoren erklärten 33 % der interindividuellen Variabilität der GGT; Geschlecht, Serumtriglyceride und Alkoholkonsum waren die Hauptkorrelate, die einen großen Teil der Variation erklärten. Es bestand eine schwache positive Korrelation von log-GGT mit log-CRP (Pearson’s r=0,27, P<0,001), die bei Männern (r=0,26) und Frauen (r=0,27) gleich groß war.

Serum-GGT und Inzidenz des Metabolischen Syndroms

Im Follow-up entwickelten 419 Teilnehmer (16 %, 192 Frauen) nach 8 Jahren ein Metabolisches Syndrom, und 968 Personen (37 %, 479 Frauen) entwickelten über einen Zeitraum von 20 Jahren ein Metabolisches Syndrom. In multivariablen Cox-Modellen, die um Alter, Geschlecht, Alkoholkonsum und CRP bereinigt wurden, war ein höherer GGT-Wert mit einem größeren Risiko für die Entwicklung des metabolischen Syndroms verbunden, wobei das Risiko im obersten Quartil um 134 % (8 Jahre) bis 76 % (20 Jahre) höher war als im untersten Quartil (Tabelle 2). In Modellen, die log-GGT auswerteten, war ein 1-SD-Anstieg des log-CRP mit einem 1,38-fachen (95%CI; 1,25 bis 1,53, P<0,001) bzw. 1,26-fachen (95%CI; 1,18 bis 1,35, P<0,001) Risiko für das metabolische Syndrom nach 8 bzw. 20 Jahren verbunden. Die Assoziation von GGT mit dem neu auftretenden metabolischen Syndrom blieb auch in Modellen, die für Serum-AST und ALT angepasst wurden, stabil (Daten nicht gezeigt).

Bei Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, BMI, Nüchternglukose, systolischem Blutdruck, diastolischem Blutdruck, log-Triglyceriden, Alkoholkonsum, Raucherstatus und log-CRP blieb der Zusammenhang zwischen GGT und metabolischem Syndrom signifikant. Die Hazard Ratios (HR) pro Anstieg im GGT-Quartil betrugen 1,14 (95%CI; 1,04 bis 1,26, P<0,01) und 1,09 (95%CI; 1,02 bis 1,16, P<0,01) in Cox-Modellen mit 8- bzw. 20-jährigem Follow-up.

Serum-GGT und CVD- und Mortalitätsrisiko

Bei 3451 Teilnehmern standen insgesamt 65 900 Personenjahre zur Beobachtung von CVD und Tod zur Verfügung. Während der Nachbeobachtungszeit (durchschnittlich 19,1±3,0 Jahre) traten bei 535 Teilnehmern (15,5 %; 173 Frauen) Fälle von CVD auf, und 362 Personen (10,5 %; 131 Frauen) starben. Die alters- und geschlechtsbereinigte kumulative Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tod (Abbildungen 1 und 2) zeigte einen zunehmenden Risikogradienten über die GGT-Quartile hinweg (log-rank P<0,001 für beide Ergebnisse).

In multivariablen Modellen, die für etablierte Risikofaktoren und CRP adjustiert wurden, war die log-GGT positiv mit der CVD-Inzidenz verbunden, und es wurde ein abgestufter Anstieg des CVD-Risikos über die GGT-Quartile beobachtet (Tabelle 3). Die Assoziation von GGT mit CVD blieb auch in Modellen erhalten, die CVD-Risikofaktoren als zeitlich veränderliche Kovariaten enthielten (Tabelle 3). Ein 1-SD-Anstieg des log-CRP war mit einem 1,20-fachen (95%CI; 1,08 bis 1,33, P<0,001) Risiko für das Auftreten einer CVD verbunden. Nach zusätzlicher Berücksichtigung der Serumkreatininkonzentration und des Bildungsniveaus war ein Anstieg des GGT-Wertes um 1 SD immer noch mit einem 15%igen Anstieg des CVD-Risikos verbunden (HR 1,15, 95%CI; 1,05 bis 1,27, P=0,004). Diejenigen im höchsten Quartil der GGT hatten ein 1,66-faches Risiko (95%CI; 1,22 bis 2,26, P=0,001), und ein signifikanter Trend war über die Quartile hinweg vorhanden (P<0,001).

In multivariablen Analysen der Mortalität stieg das Risiko über die GGT-Quartile hinweg an und blieb auch nach Anpassung für log-CRP und Risikofaktoren, die als zeitvariable Kovariaten modelliert wurden, robust (Tabelle 4). Bei Berücksichtigung von log-CRP und allen anderen Risikofaktoren als zeitvariable Kovariaten war ein Anstieg der log-GGT um 1 SD mit einem um 26 % erhöhten Sterberisiko verbunden. Ein Anstieg des log-CRP um 1 SD war in den letztgenannten Modellen mit einem 1,31-fachen (95%CI; 1,16 bis 1,47, P<0,001) Risiko verbunden. Die Assoziationen von GGT mit dem Auftreten von CVD und Tod blieben auch nach Anpassung für Serum-AST und -ALT bestehen (Daten nicht gezeigt).

Bei Berücksichtigung klinischer Kovariaten (z. B. Alter, Geschlecht, BMI, Diabetes, systolischer Blutdruck, Verhältnis Gesamt-/HDL-Cholesterin, aktuelles Rauchen, Alkoholkonsum) und log-GGT betrug die c-Statistik für das CVD-Risiko 0,785 (95%CI; 0,766 bis 0,804). Bei Hinzunahme von log-CRP erhöhte sich die c-Statistik geringfügig auf 0,786 (95%CI; 0,767 bis 0,805). In ähnlicher Weise wies das Modell für die Mortalität, das klinische Kovariaten und log-GGT enthielt, eine c-Statistik von 0,799 (95%CI; 0,778 bis 0,821) auf, und die Hinzufügung von log-CRP erhöhte sie minimal auf 0,802 (95%CI; 0,780 bis 0,823). Es gab keine signifikante Wechselwirkung zwischen GGT und CRP für die Vorhersage von CVD oder Mortalität.

Diskussion

Grundlegende Erkenntnisse

Die wichtigsten Ergebnisse unserer Untersuchungen sind dreifach. Erstens standen die Serum-GGT-Werte im Querschnitt in Zusammenhang mit CVD-Risikofaktoren, insbesondere mit höherem Alter, männlichem Geschlecht, Dyslipidämie, BMI, Blutzucker, Blutdruck und Rauchen. Zweitens wurde eine höhere GGT-Serumkonzentration prospektiv mit einer erhöhten Inzidenz des metabolischen Syndroms in Verbindung gebracht, und zwar über die konventionellen Risikofaktoren einschließlich CRP hinaus. Drittens war die Serum-GGT positiv mit dem Auftreten von CVD und Tod verbunden, nachdem CRP und Leberenzyme berücksichtigt worden waren. Da GGT prospektiv mit dem metabolischen Syndrom assoziiert war, bereinigten wir etablierte CVD-Risikofaktoren als zeitlich veränderliche Kovariaten, und die Assoziation von GGT mit CVD und Sterblichkeit blieb bestehen, was darauf hindeutet, dass das GGT-Risiko durch andere Mechanismen als die Förderung/Entwicklung bekannter Risikofaktoren entsteht. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass die Serum-GGT die Entwicklung des CVD-Risikofaktor-Clusters, das das metabolische Syndrom, CVD-Ereignisse und die Mortalität ausmacht, vorhersagt.

Vergleich mit früheren Untersuchungen

Frühere Studien legten nahe, dass höhere GGT-Werte die Gesamtmortalität bei Patienten mit Myokardinfarkt oder koronarer Herzkrankheit,20,21 und bei Personen mittleren Alters ohne vorbestehende koronare Erkrankung vorhersagen.16,24 Frühere Studien waren durch die Verwendung von Totenscheindiagnosen der koronaren Herzkrankheit begrenzt, und keine untersuchte, ob GGT das vaskuläre Risiko durch Förderung etablierter Risikofaktoren vorhersagte.16 Unsere Beobachtungen, die GGT mit tödlichen und nicht tödlichen CVD-Ereignissen in einer gemeindebasierten Stichprobe in Verbindung bringen, ergänzen frühere Studien, in denen berichtet wurde, dass eine höhere GGT mit kardiovaskulärem Tod assoziiert ist.33 Wir erweitern frühere Arbeiten, indem wir zeigen, dass GGT mit CVD-Ereignissen assoziiert ist, selbst nach Berücksichtigung des CRP in der Grundlinie und von Risikofaktoren, die als zeitlich veränderliche Kovariaten modelliert wurden.

Obwohl GGT in unserer Stichprobe und in früheren Studien schwach mit CRP korreliert war,34 hob CRP den Vorhersagewert von GGT für klinische Ereignisse nicht auf. Erstens schwächte die Anpassung für CRP den Zusammenhang zwischen GGT und CVD oder Mortalität nicht ab. Zweitens gab es nur minimale zusätzliche Auswirkungen auf die Modelldiskriminierung, wenn CRP zu einem Modell hinzugefügt wurde, das aus klinischen Kovariaten und GGT bestand. Schließlich gab es keine statistische Wechselwirkung zwischen GGT und CRP. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass GGT, ein routinemäßig verfügbarer Stoffwechselmarker und Indikator für oxidativen Stress, ein signifikanter Prädiktor für CVD- und Mortalitätsereignisse ist, unabhängig vom CRP. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass GGT ein wichtiger Bestandteil künftiger Biomarker- und Multimarker-Ansätze zur Bewertung des kardiovaskulären Risikos sein wird.

Potenzielle Mechanismen der GGT-Wirkung

Die Mechanismen, die den Beitrag von GGT zu CVD und Mortalität erklären, sind noch nicht vollständig geklärt. GGT wird mit Lebersteatose35 und Insulinresistenz22,23 in Verbindung gebracht und ist ein Prädiktor für Bluthochdruck36 und Diabetes.13,37 Obwohl wir beobachtet haben, dass die Beziehung zwischen GGT und kardiovaskulären Ereignissen und Tod auch nach Berücksichtigung des Nüchternblutzuckers und der Komponenten des metabolischen Syndroms stabil blieb, ist es denkbar, dass diese Anpassung die hepatische Insulinresistenz und/oder Steatose nur unvollständig berücksichtigt.38 Die Aktivität der ektoenzymatischen GGT kann auch den Redoxstatus von Proteinthiolen an der Zelloberfläche modulieren, was zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und membrandurchlässigem Wasserstoffperoxid führt.39 Wie bereits erwähnt, trägt GGT zu oxidativen Stresswegen in verschiedenen Organsystemen bei, lokalisiert sich in atheromatösen Plaques, die oxidiertes LDL enthalten, und ist proinflammatorisch, was dieses Protein weiter in die Atherogenese einbezieht.34,40,41

Stärken und Grenzen

Die Stärken unserer Untersuchung sind das prospektive Design, die konsistente Definition und Validierung von CVD-Ereignissen, die vollständige longitudinale Erfassung von Todesfällen, die Berücksichtigung von Risikofaktoren als zeitlich veränderliche Kovariaten und die Anpassung für CRP. Die biologische Plausibilität, dass GGT das vaskuläre Risiko vermittelt, wird durch die Stärke der Assoziationen, die zeitlichen Beziehungen zwischen dem GGT-Grundwert und dem zukünftigen vaskulären Risiko sowie die Konsistenz der Ergebnisse über mehrere Analysen hinweg belegt. Einige Einschränkungen unseres Ansatzes verdienen einen Kommentar. Der Nachweis, dass GGT ein „Risikofaktor“ für CVD ist, würde zusätzliche mechanistische Studien erfordern, die den systemischen oxidativen Stress weiter untersuchen und die hepatische Steatose und Insulinresistenz bewerten. Wir haben keine wiederholten GGT- oder CRP-Messungen durchgeführt, sondern Ausgangswerte verwendet, was eine potenzielle Einschränkung darstellt, da es im Laufe der Zeit zu Veränderungen kommen kann.23 Außerdem haben wir diese Studie nicht auf andere neue Biomarker für das vaskuläre Risiko ausgeweitet. Nichtsdestotrotz sind GGT-Assays weit verbreitete Analyten, die routinemäßig in klinischen Labors gemessen werden können. Schließlich war die überwältigende Mehrheit unserer Stichprobe weiß, was die Verallgemeinerbarkeit auf andere Ethnien einschränkt.

Schlussfolgerungen

In unserer gemeindebasierten Stichprobe sagten höhere GGT-Werte CVD, Mortalität und die Entwicklung des metabolischen Syndroms voraus. Die Assoziation von GGT mit ungünstigen kardiovaskulären Ergebnissen und Tod war nach Adjustierung für traditionelle kardiale Risikofaktoren und CRP robust. Unsere Studie deutet darauf hin, dass weitere Untersuchungen der GGT Einblicke in die Pathogenese von CVD liefern und den klinischen Nutzen dieses Markers besser definieren werden.

Finanzierungsquellen

Diese Arbeit wurde von einem Canadian Institutes of Health Research clinician-scientist award (an D.S.L.), National Institute of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute, Vertrag N01-HC-25195, und Forschungszuschüsse R01HL073272 (an P.W.W.), K23HL074077 (an T.J.W.), R01HL076784 (an E.J.B.), N01HV28178 (für R.S.V.), R01HL71039 (für R.S.V.), R01HL67288 (für R.S.V.) und 2K24HL04334 (für R.S.V.).

Fußnoten