Entrée OMIM – # 606812 – DEFICIENCE EN FUMARASE ; FMRD

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car la déficience en fumarase (FMRD) est causée par une mutation homozygote ou hétérozygote composée dans le gène de la fumarate hydratase (FH ; 136850) sur le chromosome 1q43.

Une mutation hétérozygote dans le gène FH peut provoquer une leiomyomatose héréditaire et un cancer des cellules rénales (HLRCC ; 150800).

La déficience en fumarase est un trouble métabolique autosomique récessif sévère caractérisé par une hypotonie à début précoce, un retard psychomoteur profond et des anomalies cérébrales, telles qu’une agénésie du corps calleux, des anomalies gyrales et une ventriculomégalie. De nombreux patients présentent une détresse néonatale, une acidose métabolique et/ou une encéphalopathie (résumé par Kerrigan et al., 2000 et Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) ont rapporté le cas d’un nourrisson de sexe masculin atteint d’encéphalopathie mitochondriale qui s’est présenté à l’âge de 1 mois avec un retard de croissance, un retard de développement, une hypotonie, une atrophie cérébrale, une acidémie lactique et pyruvique et une acidurie fumarique. Le patient est décédé à l’âge de 8 mois. Les mitochondries isolées du muscle squelettique présentaient des défauts sélectifs dans l’oxydation du glutamate et du succinate, alors que les mitochondries isolées du foie les oxydaient normalement. L’activité fumarase était pratiquement absente des mitochondries des deux sources. Les homogénats de foie et de muscle ont également montré une activité fumarase très réduite, indiquant que la forme cytosolique de l’enzyme était également déficiente. On a pensé que les différences d’organes dans l’accumulation intramitochondriale de fumarase expliquaient les défauts d’oxydation sélectifs observés dans les muscles squelettiques et non dans les mitochondries du foie.

Whelan et al. (1983) ont rapporté une acidurie fumarique isolée chez 2 frères et sœurs adultes présentant un retard mental et des troubles du langage. Les auteurs ont attribué l’excrétion urinaire accrue à un défaut de la clairance rénale ; l’activité de la fumarase n’a pas été évaluée. Petrova-Benedict et al. (1987) ont rapporté un cas de déficience en fumarase chez un enfant souffrant de retard mental qui s’est présenté à l’âge de 6 mois avec une hypotonie, une microcéphalie et un retard de développement. La fumarase était déficiente à la fois dans les compartiments mitochondrial et cytosolique, mais l’enzyme cytosolique semblait plus gravement affectée. Snodgrass (1987) a commenté l’apparition d’une légère hyperammoniémie dans la déficience en fumarase. Gellera et al. (1990) ont décrit les caractéristiques cliniques de la déficience en fumarase. Un garçon de 7 mois est décédé dans un état de démence après une évolution clinique caractérisée par des crises généralisées, une détérioration psychomotrice et une acidurie fumarique. Une déficience marquée des fumarases mitochondriales et cytosoliques a été constatée dans les muscles squelettiques, le cerveau, le cervelet, le cœur, les reins, le foie et les fibroblastes en culture. Le matériel de réaction croisée anti-fumarase était présent en quantités négligeables dans ces tissus.

Kerrigan et al. (2000) ont rapporté les caractéristiques cliniques de 8 membres affectés d’une grande famille consanguine présentant un déficit en fumarase et vivant dans une communauté isolée du sud-ouest des États-Unis. L’âge des patients allait de 20 mois à 12 ans. Tous les patients présentaient un retard de développement profond et n’avaient pas de développement du langage. Seul un enfant avait réussi à marcher de façon autonome ; tous les autres étaient incapables de s’asseoir. Tous les patients présentaient une macrocéphalie relative et une hypertrophie ventriculaire. Les autres caractéristiques communes étaient l’hypotonie, les crises et l’état de mal épileptique. Les caractéristiques dysmorphiques comprenaient un bossage frontal, un hypertélorisme, une arête nasale déprimée, des narines antéversées et un palais haut perché. Cinq des huit enfants avaient une polyglobulie à la naissance. La neuro-imagerie a montré des anomalies frappantes du cerveau, notamment une polymicrogyrie, une angulation des cornes frontales, une diminution de la substance blanche périventriculaire et un petit tronc cérébral. Quatre patients présentaient une hypoplasie ou une pâleur du nerf optique.

Mroch et al. (2012) ont rapporté 2 frères, nés de parents non apparentés, présentant un déficit en FH confirmé génétiquement et ayant entraîné un décès dans la petite enfance. Le premier garçon est né prématurément d’une grossesse compliquée par un polyhydramnios, et a présenté une hypotonie et une insuffisance respiratoire après la naissance. Une échographie réalisée à 20 semaines de gestation avait montré une agénésie du corps calleux, une ventriculomégalie, une pyelectasie rénale bilatérale et une anomalie ventriculoseptale. L’imagerie post-mortem a montré une lissencéphalie. Il a développé une acidose métabolique sévère, une entérocolite nécrosante, une insuffisance hépatique associée à une coagulopathie et une hyperbilirubinémie, et une encéphalopathie, entraînant sa mort à l’âge de 22 jours. Les études biochimiques ont montré une augmentation des métabolites urinaires de la tyrosine, des intermédiaires du cycle citrique, de la citrulline, des acides fumarique, malique et succinique, et la biopsie de la peau a révélé un déficit en fumarase. L’examen post-mortem a montré un abdomen distendu, et le foie présentait une stase biliaire intrahépatique. La microscopie électronique du foie a révélé de multiples mitochondries gonflées avec des cristaux plats, en forme de plaque, disposés de façon désordonnée. L’analyse génétique a identifié une hétérozygotie composée pour une mutation ponctuelle dans le gène FH et une délétion du gène FH (136850.0010 et 136850.0011). Un diagnostic prénatal confirmant la déficience a été effectué lors de la grossesse suivante par un test génétique des amniocytes. L’échographie à 20 semaines a montré une ventriculomégalie, un plexus choroïde pendant et une agénésie possible du corps calleux. Les parents ont décidé de poursuivre la grossesse, mais le nourrisson est décédé le 26e jour. L’examen post-mortem a de nouveau montré une atteinte hépatique, avec fibrose, dépôt de fer et stase biliaire. La microscopie électronique a montré des mitochondries anormales similaires à celles observées chez son frère atteint. Chaque parent non affecté était hétérozygote pour 1 des mutations, et ni l’un ni l’autre n’a montré de cancer ou de résultats cutanés anormaux suggérant un HLRCC.

Prasad et al. (2017) ont rapporté 2 sœurs présentant une forme atténuée de FMRD, notamment une absence d’encéphalopathie et des taux d’acide fumarique urinaire quasi normaux. À l’âge de 2,5 ans, la sœur aînée a été évaluée pour un retard de croissance et des retards de développement. Elle avait des antécédents de constipation et avait besoin d’une sonde de gastrostomie pour des problèmes d’alimentation. Elle présentait des dysmorphismes faciaux, notamment une microcéphalie, des plis épicanthaux, un strabisme bilatéral, des oreilles décollées, une large arête nasale et une lèvre supérieure ouverte. L’examen neurologique a révélé une légère ataxie et une hypotonie. Avant l’âge de 10 ans, elle a développé des crises focales avec une généralisation secondaire. À l’âge de 10 ans, elle avait un développement approprié mais des comportements inhabituels, notamment le fait de mettre des objets dans sa bouche et de s’automutiler. La sœur cadette a été signalée comme ayant un retard de développement, des problèmes d’alimentation et des dysmorphismes similaires à ceux de sa sœur.

Dans le cas rapporté par Petrova-Benedict et al. (1987), les parents de l’enfant atteint étaient cousins germains. Dans le cas rapporté par Gellera et al. (1990), l’hérédité autosomique récessive a été soutenue par la découverte d’activités fumarase de 30 à 50% de la normale à la fois dans les mitochondries et le cytosol de fibroblastes cultivés des parents.

Coughlin et al. (1993) ont identifié une mutation homozygote dans le gène FH (136850.0001) chez un patient présentant un déficit en fumarase. Bourgeron et al. (1993, 1994) ont identifié une mutation homozygote dans le gène de la fumarase (136850.0002) chez 2 patients atteints d’une encéphalopathie progressive associée à un déficit en fumarase.

Chez 2 frères atteints d’un déficit infantile-létal en fumarase, Mroch et al. (2012) ont identifié des mutations hétérozygotes composées dans le gène FH (136850.0010-136850.0011).

Dans 2 sœurs présentant une forme atténuée de FMRD, Prasad et al. (2017) ont identifié des mutations hétérozygotes composées dans le gène FH : une duplication (K477dup ; 136850.0012) et une mutation du site d’épissage (136850.0013). Les frères et sœurs ne présentaient pas d’encéphalopathie et des taux d’acide fumarique urinaire presque normaux. Les mutations se sont ségréguées avec le trouble dans la famille.

Il existe une incidence inhabituellement élevée de déficience en fumarase dans le sud-ouest des États-Unis parmi les membres de l’Église fondamentaliste de Jésus-Christ des saints des derniers jours (FLDS), une communauté religieuse qui pratique la consanguinité et la polygamie. Le défaut génétique a été attribué à l’un des patriarches fondateurs de la communauté, feu Joseph Smith Jessop, et à la première de ses épouses plurielles, qui ont eu 14 enfants ensemble (Dougherty, 2005).