Pysyvän kuumeisen neutropenian kliininen indeksi (CISNE)

Tohtorit Carmona-Bayonas ja Jiménez Fonseca antoivat haastattelun.

Miksi kehititte CISNE:n? Oliko jokin erityinen kliininen kokemus tai potilaan kohtaaminen, joka innoitti teitä luomaan tämän työkalun kliinikoille?

CISNE tarkoittaa espanjaksi ”joutsenta”, ja itse asiassa Nassim Nicholas Talebin mustan joutsenen teorian metafora soveltuu tähän kliiniseen skenaarioon, sillä komplikaatioilla potilailla, joilla on näennäisesti vakaa kuumeinen neutropenia, on suuri vaikutus. Näitä komplikaatioita on vaikea ennustaa rutiininomaisen kliinisen tarkastuksen avulla, koska oireita ja/tai merkkejä ei useinkaan esiinny. Kun niitä on jo ilmennyt, joku saattaa jälkikäteen ajatella, että ne olisi voitu välttää asianmukaisella luokituksella. Kyseessä on siis innostava filosofinen argumentti.

Ajatus CISNE-pisteytyksestä syntyi suuren volyymin sairaalan päivystysosastolla. Hypoteesimme, että kaikissa kuumeista neutropeniaa sairastavissa tapauksissa ei ollut samanlaista ennusteellista epävarmuutta. Kuolevat potilaat tai potilaat, joilla oli erittäin vakavia infektioita, eivät oikeastaan tarvinneet stratifikaatiovälinettä, joka antaisi lisätietoa kliinisestä kuvasta, joka oli jo tarpeeksi ilmeinen ohjaamaan vastaanottoa.

Immunosuppression seurauksena ihmiskeho on kuitenkin tilapäisesti kykenemätön tuottamaan tulehdusreaktioita. Tämän seurauksena neutropeenisten infektioiden alkuvaiheessa joillakin potilailla saattaa esiintyä harhaanjohtavaa terveydentilaa. CISNE-pisteytyksen tavoitteena on antaa suurempi varmuus siitä, onko näennäinen vakaus todellinen vai ei, mikä voi estää riskipotilaiden ennenaikaiset kotiutukset sairaalasta ja auttaa lääkäriä päätöksenteossa, mitä muut mallit eivät suorita.

Mitä helmiä, sudenkuoppia ja/tai vinkkejä sinulla on CISNE-pisteytyksen käyttäjille? Tiedättekö tapauksia, joissa sitä on sovellettu, tulkittu tai käytetty väärin?

CISNE:n väärinkäytön pitäisi johtaa päätöksentekovirheisiin, ja olemme havainneet joitakin tällaisia esimerkkejä. Ensinnäkään potilaita ei pitäisi arvioida vain numeerisen pistemäärän avulla – on olennaista ottaa täysin huomioon immuunipuutteisten potilaiden kuumeisia oireyhtymiä koskevat yleiset periaatteet. Kokonaiskuvaa on tarkasteltava, ei vain numeroa. Se vaikuttaa itsestään selvältä, mutta kun kirjallisuutta tarkastellaan, on voimakas taipumus uskoa, että päätökset tehdään pelkästään numeroiden perusteella. Tässä mielessä CISNE on turvallinen, koska se perustuu matalan riskin kriteereihin, jotka on ennalta vahvistettu kirjallisuudessa (esim. ASCO:n kliininen opas kuumeisesta neutropeniasta, Flowers 2013). Toisin kuin muut pistemäärät, CISNE vahvistaa näiden arvioiden turvallisuutta antamalla lisätietoa, mutta ei ole ristiriidassa niiden kanssa, koska se on kehitetty erityisesti potilaille, joita pidetään näennäisesti vakaina muiden menetelmien, kuten elintoimintojen ja fyysisen tutkimuksen, perusteella.

Toinen havaitsemamme ongelma on se, että joillakin tutkijoilla on kiusaus soveltaa CISNE:tä myös epävakaiden potilaiden ryhmään, mutta mallia ei ole suunniteltu heitä varten. Itse asiassa ei ole mitään järkeä käyttää CISNE:tä sellaisten immunosuppressiopotilaiden ennusteen arviointiin, joiden tiedämme jo ennen mallin soveltamista olevan suuressa riskissä. Sillä ei ole mitään tekemistä CISNE:n filosofian kanssa, eikä malli tietenkään anna oikeita tuloksia huonosti muotoillun kysymyksen jälkeen.

Loppujen lopuksi CISNE:n tavoitteena on lykätä potentiaalisen riskin omaavien potilaiden ennenaikaista kotiuttamista siihen asti, kunnes näennäinen vakaus on varmistettu todeksi. Sen sijaan jotkut kirjoittajat pyrkivät käyttämään sitä suoraan valitsemaan matalan riskin kohteita tukihoidon vähentämiseen, mikä ei ole laskurin tarkoitus.

Mitä suosituksia teillä on lääkäreille, kun he ovat soveltaneet CISNE:tä? Tekisitkö pistelukuun muutoksia tai päivityksiä, jotka perustuvat uusiin tietoihin tai käytäntöjen muutoksiin?

Aluksi on muistettava, että kuumeiseen neutropeniaan liittyy kaksi erillistä ongelmaa. Sinun on saatava käsitys odottamattomien vakavien komplikaatioiden riskistä, mutta toisaalta sinun on otettava huomioon myös resistenttien tai epätavallisten patogeenikantojen todennäköisyys. Nämä ovat kaksi täysin erilaista tekijää, mutta ne on sisällytettävä päätöksentekoprosessiin samanaikaisesti, sillä on olemassa vaara, että matalan riskin yksilö muuttuu korkean riskin potilaaksi, jos jompaakumpaa niistä ei luokitella.

Toiseksi suosittelen, että lähtökohtana olisi oltava yleiset periaatteet, jotka koskevat immuunipuutteisen potilaan kuumeisen oireyhtymän arviointia päivystyspoliklinikalla. Minulle paras opas on ASCO:n kliinisen käytännön ohje (Flowers 2013), jossa on tiivis taulukko, jossa on kaikki kliiniset kriteerit, joiden perusteella voidaan systemaattisesti harkita, onko potilaan riski suuri vai pieni.

Kolmanneksi, CISNE:tä voidaan käyttää kliinisenä apuvälineenä, mutta ei ainoana päätöksentekovälineenä. On myös huomattava, että CISNE-laskuria ei ole suunniteltu valitsemaan potilaita avohoitoon, vaan pikemminkin lykkäämään epäilyttävien potilaiden varhaista kotiuttamista, kunnes näennäinen vakaus on varmistettu todeksi.

Miten sinä käytät CISNE-laskuria omassa kliinisessä käytännössänne? Voitteko antaa esimerkin skenaariosta, jossa käytätte sitä?

Rutiinikäytännössäni käytän CISNE-pistemäärää silloin, kun olen muiden kriteerien perusteella tullut siihen tulokseen, että potilas voi olla ehdokas jonkinlaisen tukihoidon vähentämisen kohteeksi. Tällöin käytän CISNE:n korkean riskin kriteeriä seulontatyökaluna lykätäkseni tätä varhaista kotiuttamispäätöstä, kunnes olen tarkistanut veriviljelyjen negatiivisuuden ja varmistanut sairaalahavainnoinnin avulla kohtuullisen ajan, että näennäinen vakaus ei ole näennäistä. Päinvastoin, en koskaan käyttäisi sitä yksinomaisena kriteerinä päätöksenteossa tai potilailla, jotka eivät lisäsyistä olisi ehdokkaita tuen vähentämiseen.

Mitä ajattelet CISNE:n käyttämisestä MASCC:n riski-indeksin sijasta kuumeisen neutropenian osalta?

Oman henkilökohtaisen ajatukseni mukaan ihmiset arvioivat MASCC:n mallia ja jättävät sen kirjattuna potilaskertomukseen, mutta päätöksiä ei melkeinpä ikinä tehtäisi sen ennusteiden perusteella. MASCC-pisteytys on validoitu useaan otteeseen, ja useimmat kansainväliset tieteelliset seurat suosittelevat sitä. Se on kuitenkin käytännöllisesti katsoen hyödytön antamaan lisätietoa näistä potilaista, koska sitä ei ole suunniteltu hyödylliseksi. Sen tunnustettuihin rajoituksiin kuuluu se, että raskain ennustaja on hypotensio, joka osuu täsmälleen yhteen yleisimmän päätetapahtuman (myös hypotensio) kanssa, mikä tekee ennustustuloksesta hyödyttömän (muuttuja ennustaa oudosti itseään). Jos hypotensiiviset koehenkilöt poistetaan, herkkyys laskee noin 30 prosenttiin.

Aivan kuin tämä ei riittäisi, kaksi muuta ennustetta (kiinteä kasvain ja ambulatorinen episodi) eivät ole käyttökelpoisia lääketieteellisille onkologeille, jotka arvioivat koehenkilöitä päivystyksessä, koska muuttujat ovat aina läsnä. MASCC-näyte ei ollut todella edustava kiinteiden kasvainten potilaiden osalta, koska se sisälsi hyvin suuren osan potilaista, joilla oli luuydinsiirto tai akuutti leukemia induktiohoidossa. Se ei myöskään palvele avohoitoehdokkaiden valintaa, koska monilla heistä oli alusta alkaen hyvin vakavat kliiniset tilat, joten he eivät olisi koskaan olleet ehdokkaita sille hoitostrategialle, jota malli lopulta väittää.

Muuttuja ”tautitaakka” on subjektiivinen; 59- ja 60-vuotiaan potilaan välillä ei mielestämme ole todellista eroa jne. Näillä lähtökohdilla ei ole edes järkevää pohtia tämän mallin ennustearvoja. Sen sijaan CISNE pyrkii tarjoamaan hyödyllistä tietoa, jota ei oikeastaan voida tällä hetkellä saada millään muulla tavalla, ja se sisältää muuttujia, jotka voivat olla järkeviä, kuten stressihyperglykemia, joka on Claude Bernardin ajoista lähtien tunnettu huonojen kliinisten tulosten biomarkkeri.

FINITE-tutkimuksessa mainitut komplikaatioiden riskiprosentit poikkeavat hiukan CISNE:n virallisen laskurin vastaavista. Mistä nämä tiedot ovat peräisin?

Virallisen CISNE-laskurin rakentamisessa noudatettua menetelmää selitetään British Journal of Cancer -lehdessä julkaistussa artikkelissa, joka julkaistiin Journal of Clinical Oncology -lehdessä julkaisemisen jälkeen ja jossa on alkuperäisen FINITE-tutkimuksen tietoja.

Pienet erot johtuvat periaatteessa siitä, että nomogrammin rakentamiseksi mallien kertoimet päivitettiin ja koulutettiin uudelleen koko FINITE-sarja (n = 1 133) huomioon ottaen. Tämän jälkeen tohtori Ignacio Matos validoi tulokset Complejo Asistencial Universitario de Salamancan ulkoisessa rekisterissä. Tämä malli antaa jatkuvan riskitodennäköisyyden. Ennusteet ovat kuitenkin periaatteessa samat. Vakavien komplikaatioiden todennäköisyys yli 12-13 % virallisessa laskurissa vastaa yksinkertaistettua korkean riskin kriteeriä MDCalcissa, ja päätöksenteon pitäisi olla vastaavaa.

Onko muita tutkimuksia tekeillä, joista olet erityisen innoissasi?

ESMO 2017 -tapahtumassa saimme kuulla, että brittiläinen ryhmä pyrkii arvioimaan pragmaattisiin kelpoisuuskriteereihin pohjautuvaa algoritmia, joka luottaa CISNE-pisteytykseen vain kliinisenä apuvälineenä päätöksenteossa. Olemme samaa mieltä tästä kriteeristä ja uskomme, että kuten minkä tahansa muun apuvälineen kohdalla, varmuusaste riippuu siitä, että muut riippumattomat ryhmät asteittain tuovat kokemuksensa tähän liittyen. Joka tapauksessa kaikki kokemukset ovat mielenkiintoisia, jos niistä voidaan oppia, ja ne ovat tervetulleita.